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Fachinformation zu Prodafem®:Pfizer PFE Switzerland GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Medroxyprogesteronacetat.
Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Talcum, Saccharum, Calcii stearas, Paraffinum liquidum, Color.: E110 Gelborange S (Tabletten 2.5 mg) resp. E132 Indigotin (Tabletten 5 mg).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 2.5 mg, 5 mg und 10 mg Medroxyprogesteronacetat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hormonsubstitutionstherapie: Als Ergänzung der Östrogentherapie in der Prä- und Postmenopause.
Menopausale vasomotorische Störungen bei Patientinnen, bei denen Östrogene kontraindiziert sind.
Dysfunktionelle Blutungen, beruhend auf einer Störung des hormonalen Gleichgewichts (z.B. in der Prämenopause), nach Ausschluss organischer Ursachen.
Diagnostische Anwendung: Zur Diagnose der primären und sekundären Amenorrhoe (Gestagen-Test. Vor Durchführung des Tests muss ein negativer immunologischer Schwangerschaftstest vorliegen).

Dosierung/Anwendung

Hormonsubstitutionstherapie
Für die Behandlung postmenopausaler Beschwerden soll stets die niedrigste wirksame Dosierung verwendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Entscheidung über die zu verwendende Gestagendosis (siehe nachfolgende Dosierungsempfehlungen) erfolgt bei jeder Patientin individuell durch den Arzt/die Ärztin.
Sequentielle Anwendung von Prodafem in Kombination mit einem Östrogen:
a) Zyklische Verabreichung von Prodafem und Östrogen:
In den letzten 10-12 Tagen einer 3-wöchigen Östrogentherapie wird zusätzlich täglich 1 Tablette Prodafem 5 mg bzw. 10 mg gegeben. Danach folgt eine einwöchige therapiefreie Phase, bevor wieder mit der Einnahme des Östrogens begonnen wird.
b) Sequentielle Verabreichung von Prodafem und kontinuierliche Verabreichung von Östrogen:
Bei kontinuierlicher Östrogentherapie wird in den ersten 10-12 Tagen des Kalendermonats zusätzlich täglich 1 Tablette Prodafem 5 mg bzw. 10 mg verabreicht.
Bei der sequentiellen Verabreichung von Prodafem sollte es zwischen dem 3. und 7. Tag nach Absetzen von Prodafem zu einer gestagenen Abbruchblutung kommen.
Kontinuierliche Anwendung von Prodafem in Kombination mit einem Östrogen:
Zusammen mit der kontinuierlichen Östrogentherapie wird ebenfalls kontinuierlich täglich 1 Tablette Prodafem 2.5 mg bzw. 5 mg verabreicht.
Die kontrollierten klinischen Studien zu diesem Dosierungsschema wurden hauptsächlich mit konjugierten Östrogenen durchgeführt; es liegen noch wenige Daten zur Langzeitanwendung vor.
Vasomotorische Störungen bei Patientinnen, bei denen Östrogene kontraindiziert sind
Täglich 1 bis 2 Tabletten Prodafem 10 mg.
Dysfunktionelle Blutungen
Täglich 1 Tablette Prodafem 5 mg resp. 10 mg während 10 Tagen führt im Verlauf der Behandlung zum allmählichen Sistieren der dysfunktionellen Blutungen. 3-7 Tage nach Absetzen des Medikamentes kommt es zu einer gestagenen Entzugsblutung. In den nächsten 2 bis 3 Zyklen wird ab dem 16. Tag täglich 1 Tablette zu 5 mg resp. 10 mg während 10 Tagen verabreicht. Anschliessend wird die Medikation abgesetzt, um zu beobachten, ob spontane Menstruationen auftreten.
Diagnose der primären und sekundären Amenorrhoe
Täglich 1 Tablette Prodafem 5 mg resp. 10 mg während 10 Tagen. Hat vorgängig eine Proliferation des Endometriums durch adäquate Mengen endogener Östrogene stattgefunden, sollte innerhalb von 3 bis 7 Tagen eine gestagene Entzugsblutung auftreten. Dies spricht für eine intakte Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Endometrium-Achse.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche:
Prodafem ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bestimmt.
Ältere Patientinnen:
Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion:
Prodafem darf bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Prodafem ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Da Medroxyprogesteron nur zu einem geringen Anteil renal eliminiert wird, ist bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz wahrscheinlich keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen.

Kontraindikationen

·nachgewiesene oder vermutete Neoplasien der Brust oder der Geschlechtsorgane (gestagenabhängige Tumore)
·ungeklärte gynäkologische Blutungen
·Thrombophlebitis, thromboembolische Störungen oder Hirnschlag, auch in der Anamnese
·Leberfunktionsstörungen
·Porphyrie
·vermutete oder bestehende Schwangerschaft sowie als Schwangerschaftstest
·Fehlgeburt oder unvollständiger Abort
·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Medroxyprogesteronacetat oder einem anderen Inhaltstoff

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anamnese und medizinische Untersuchung
Vor der ersten Anwendung sowie regelmässig während der Anwendung sollten Nutzen und Risiko der Therapie für die Patientin gegeneinander abgewogen werden. Hierzu gehört eine umfassende Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) und eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung.
Die Frequenz und Art dieser Untersuchungen sollten gemäss den schweizerischen gynäkologischen Guidelines und unter Berücksichtigung individueller Gesichtspunkte erfolgen. Diese sollten im Allgemeinen die Untersuchung von Blutdruck, Mammae, Abdomen und Beckenorganen einschliesslich routinemässiger Zervixzytologie umfassen.
Insbesondere sind die Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen zu beachten.
In den folgenden Situationen ist Prodafem unverzüglich abzusetzen:
·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder ungewohnt starker Kopfschmerzen.
·Verschlechterung des Sehvermögens oder Diplopie. In diesem Fall muss die Patientin ophthalmologisch untersucht werden, um das Vorliegen eines Papillenödems oder vaskulärer Retina-Läsionen auszuschliessen, bevor mit der Medikation fortgefahren wird.
·Auftreten eines Exophthalmus.
·Störungen der Leber- oder Gallenfunktion (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Beim Vorliegen eines der im Folgenden beschriebenen Umstände muss der Nutzen der Anwendung von Gestagenen individuell gegen die möglichen Risiken abgewogen und mit der Frau vor deren Entscheid zur Verwendung von Prodafem besprochen werden. Die Frau muss dazu aufgefordert werden, ihren Arzt/ihre Ärztin zu unterrichten, falls einer oder mehrere der nachstehend aufgeführten Umstände erstmalig auftreten oder sich verschlimmern sollten.
Brustkrebs
Es gibt Hinweise, dass die Anwendung kombinierter Östrogene/Gestagene bei postmenopausalen Frauen das Brustkrebsrisiko erhöht. Die WHI-Studie (Studienarm mit CEE/MPA) zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der Hormontherapie zunimmt und nach Absetzen der HRT kontinuierlich innerhalb von 10 Jahren abnimmt.
Das Risiko für Anwenderinnen von Gestagen-Mono-Präparaten ist möglicherweise jenem für Anwenderinnen einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Substitutionstherapie vergleichbar, die zurzeit vorhandenen Daten lassen jedoch keine abschliessende Risiko-Beurteilung zu. Der Grund für das erhöhte Risiko bei den Hormon-Anwenderinnen könnte eine frühzeitige Diagnose, biologische Effekte der Präparate oder eine Kombination von beidem sein.
Solange ein biologischer Effekt als mögliche Ursache für die beobachtete Risikoerhöhung nicht ausgeschlossen werden kann, sollte bei Frauen mit Vorliegen von Risikofaktoren für ein Mammakarzinom (z.B. entsprechender Familienanamnese) eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine menopausale Hormontherapie mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte Hormonersatztherapie gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0.75-2.66).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine menopausale Hormontherapie anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
In wie weit diese Ergebnisse auch auf eine Gestagen-Monotherapie übertragbar sind, ist nicht bekannt.
Einfluss auf den Knochen
Klinische Studien an Frauen im gebärfähigen Alter (einschliesslich weiblicher Jugendlicher), bei welchen alle 3 Monate 150 mg Depot-Medroxyprogesteronacetat (MPA) Injektionen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zu Kontrazeption appliziert wurden, zeigten eine Reduktion des Serum-Östrogenspiegels, kombiniert mit einer signifikanten Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD). Bei diesen gesunden, prämenopausalen Frauen nahm der Knochenverlust mit der Dauer der Behandlung zu, war aber nach Absetzen der Behandlung grösstenteils reversibel (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Studien ausserhalb der hormonalen Kontrazeption zu einem möglichen Einfluss von oralem MPA auf die BMD liegen nicht vor. Es ist damit nicht bekannt, ob auch eine längerfristige Prodafem-Monotherapie zur Behandlung vasomotorischer Störungen in der (Post)Menopause mit einem Risiko für eine Abnahme der BMD einhergehen könnte.
Bei Frauen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose (z.B. Stoffwechsel- und Malabsorptionserkrankungen, chronischer Alkohol- bzw. Nikotinabusus, ausgeprägtes Osteoporoserisiko in der Familienanamnese oder Langzeitbehandlung mit anderen Arzneimitteln, welche die Knochendichte verringern können, z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide) kann eine Behandlung mit MPA das Risiko zusätzlich erhöhen.
Es wird empfohlen, bei allen Frauen auf eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D- Versorgung zu achten. Eine Bestimmung der BMD kann bei langfristiger Anwendung von MPA angezeigt sein.
Thromboembolische Erkrankungen
Epidemiologische Studien über den Langzeiteffekt einer kombinierten Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Frauen zeigen ein erhöhtes Risiko für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt und Schlaganfall. Die Übertragbarkeit der Befunde der nachfolgend genannten Studien mit Östrogen-Gestagen-Kombinationen auf eine Monotherapie mit oralem Medroxyprogesteronacetat ist unbekannt.
·Koronare Herzkrankheit: Zwei grosse klinische Studien zeigten insgesamt keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI CEE/MPA Substudy) und Sekundärprophylaxe (HERS: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) kardiovaskulärer Ereignisse, sondern ein möglicherweise erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo im ersten Jahr der Anwendung.Der WHI-Studienarm «CEE/MPA» zeigte ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (definiert als nicht-letale Myokardinfarkte und Tod durch koronare Herzkrankheit) bei Frauen, welche mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt wurden gegenüber Placebo (37 gegenüber 30 pro 10'000 Lebensjahre).
·Schlaganfall: Der WHI-Studienarm mit CEE/MPA zeigte ein erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall bei Frauen, welche mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt wurden, gegenüber Placebo (29 gegenüber 21 pro 10'000 Lebensjahre). Ein erhöhtes Risiko wurde vom ersten Jahr der Behandlung an beobachtet und bestand über die gesamte Beobachtungsdauer.
·Venöse thromboembolische Erkrankungen: Der WHI-Studienarm mit CEE/MPA zeigte gegenüber Placebo bei Frauen, welche mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt wurden, eine Verdopplung der Zahl venöser thromboembolischer Ereignisse. Das erhöhte Risiko wurde vom ersten Jahr der Behandlung an beobachtet und dauerte über die gesamte Beobachtungsdauer.
Während der Behandlung mit Prodafem muss sorgfältig auf erste Anzeichen einer solchen Erkrankung geachtet werden. Beim Auftreten solcher Symptome muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientin muss angewiesen werden, bei Symptomen eines thromboembolischen Ereignisses (wie z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzliche Schmerzen im Brustkorb, Atemnot) den Arzt/die Ärztin umgehend aufzusuchen.
Demenz
Die WHIMS (Women's Health Initiative Memory Study, ein Studienarm der WHI-Studie) zeigte unter konjugierten Östrogenen (CEE) alleine oder in Kombination mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) für postmenopausale Frauen ab dem Alter 65 von Jahren ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer vermuteten Demenz oder einer milden kognitiven Beeinträchtigung.
Die Anwendung einer Hormontherapie zur Prävention einer Demenz bzw. von kognitiven Beeinträchtigungen wird daher nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, in wie weit diese unter einer kombinierten HRT beobachteten Befunde auch für eine Monotherapie mit Medroxyprogesteronacetat relevant sind.
Depression
Patientinnen mit Depressionen in der Anamnese müssen während einer Behandlung mit Prodafem sorgfältig beobachtet werden. Depressive Verstimmungen ähnlich dem prämenstruellen Syndrom können auftreten. Sollten unter der Behandlung mit Prodafem schwere Depressionen auftreten, so ist das Präparat abzusetzen.
Diabetes
Gestagene können die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz beeinflussen. Die vorliegenden Daten ergeben jedoch keine Hinweise, dass bei Diabetikerinnen unter Anwendung eines Gestagen-Monopräparates eine Änderung des Therapieschemas erforderlich ist. Trotzdem sollten Diabetikerinnen in den ersten Monaten der Behandlung mit Prodafem sorgfältig überwacht werden.
Flüssigkeitsretention
Die Behandlung mit Gestagenen kann, v.a. bei Verabreichung höherer Dosen, zu Flüssigkeitsretention und Gewichtszunahme führen. Patientinnen mit vorbestehenden Erkrankungen, die dadurch verschlimmert werden können (wie z.B. Asthma, Migräne, Herz- oder Nierenfunktions-störungen, Epilepsie), müssen sorgfältig überwacht werden.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
·Frauen, die gleichzeitig wegen einer Hyperlipidämie behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden.
·Beim Auftreten ungeklärter vaginaler Blutungen sollten organische Ursachen in Betracht gezogen und entsprechende diagnostische Abklärungen durchgeführt werden.
·Unter kontinuierlicher Anwendung von Prodafem in der Hormonsubstitutionstherapie kann es initial zu (unregelmässigen) Blutungen bzw. Schmierblutungen kommen. Diese Blutungen sistieren für gewöhnlich einige Monate nach Therapiebeginn.
·Über folgende Symptome bzw. Erkrankungen wurde sowohl während der Schwangerschaft als auch während der Anwendung von Sexualsteroiden berichtet, wobei ein Zusammenhang mit einer Gestagenanwendung nicht erwiesen ist: Ikterus und/oder Pruritus in Verbindung mit Cholestase, Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Sydenham'sche Chorea; Herpes gestationis; otosklerosebedingter Gehörverlust.
·Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, speziell bei Frauen, die ein Chloasma gravidarum hatten. Frauen, die dazu neigen, sollten während der Verwendung von Prodafem Sonnenlichtexposition und andere ultraviolette Strahlung meiden.
·Die Behandlung mit Prodafem kann bei prämenopausalen Patientinnen das Eintreten des Klimakteriums verschleiern.
·Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Medroxyprogesteronacetat auf die Funktion von Hypophyse, Ovarien, Uterus, Nebennieren und Leber wurde nicht systematisch untersucht.
·Der Patientin soll empfohlen werden, auf übermässigen Alkohol- und Nikotinkonsum zu verzichten.
Vorsichtsmassnahmen betreffend Hilfsstoffe von Prodafem
·Der in den Prodafem 2.5 mg Tabletten enthaltene Azofarbstoff Gelborange (E110) kann Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut und der Atmungsorgane auslösen, insbesondere bei Patientinnen mit Asthma, chronischer Urtikaria oder Überempfindlichkeit gegenüber nicht-steroidalen Antirheumatika. Bei diesen Patientinnen sollten die Tabletten zu 2.5 mg daher mit Vorsicht angewendet werden.
·Prodafem Tabletten enthalten Lactose und sollten bei Patientinnen mit hereditärer Galaktose-Intoleranz, Laktose-Intoleranz oder Glukose-/Galaktose-Malabsorption nicht verabreicht werden.
·Prodafem Tabletten enthalten Saccharose und sollten bei Patientinnen mit hereditärer Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharose-Isomaltose-Intoleranz nicht verabreicht werden.

Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat
Medroxyprogesteronacetat wird in-vitro hauptsächlich mittels Hydroxylierung durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren kann daher durch Reduktion der Plasmaspiegel von Medroxyprogesteronacetat zu Durchbruchblutungen und einer möglicherweise reduzierten Wirksamkeit führen.
CYP3A4-Induktoren: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Medroxyprogesteronacetat und Aminoglutethimid (Induktor von CYP3A4, CYP2C8/9 und CYP2C19) wurden die Medroxyprogesteronacetat-Plasmaspiegel um ca. 70% reduziert. Weitere Beispiele für CYP3A4-Induktoren sind Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Topiramat und Johanniskraut-Präparate (Hypericum perforatum).
Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) sind zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Gestagenen wie Medroxyprogesteronacetat ebenfalls reduzieren.
CYP3A4-Inhibitoren: Auch wenn keine formalen Interaktionsstudien durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren die Konzentration von Medroxyprogesteronacetat erhöht. Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) soll deshalb vermieden werden.
Darüber hinaus können auch Hemmer der nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase (z.B. Efavirenz, Nevirapin) den Metabolismus von Gestagenen induzieren. Insbesondere wurde für Efavirenz eine entsprechende Interaktion mit verschiedenen Gestagenen gefunden, mit einer Reduktion der AUC um ≥50%. Auch für Inhibitoren der HIV/HCV-Protease (z.B. Boceprevir, Nelfinavir, Telaprevir) wurden Interaktionen mit Gestagenen beschrieben. Bei gleichzeitiger Gabe dieser Wirkstoffe kann es zu einer Erniedrigung oder Erhöhung der Gestagenspiegel kommen. Für Medroxyprogesteronacetat liegen zwar keine entsprechenden Daten vor; es muss jedoch mit ähnlichen Interaktionen gerechnet werden.
Einfluss von Medroxyprogesteronacetat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Über eine leichte Reduktion der Plasma-Clearance von Warfarin, einem Substrat von CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4 nach wiederholten Dosen von 1000 mg Medroxyprogesteronacetat wurde berichtet. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung für Prodafem ist nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Die Einnahme von Prodafem ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Einnahme des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und den Arzt/die Ärztin zu konsultieren.
Die vorhandene Datenlage über die Anwendung von Prodafem während der Schwangerschaft ist ungenügend, so dass mögliche unerwünschte Wirkungen nicht abgeschätzt werden können. In Tierversuchen mit Medroxyprogesteronacetat wurde eine Virilisierung weiblicher Foeten und eine Feminisierung männlicher Foeten beobachtet (vgl. «Präklinische Daten»). Epidemiologische Studien haben jedoch weder ein erhöhtes Risiko von Geburtsschäden bei Kindern gezeigt, deren Mütter vor der Schwangerschaft eine Östrogen-Gestagen-Kombination angewendet haben, noch teratogene Effekte, wenn solche Arzneimittel versehentlich während der Schwangerschaft angewendet wurden.
Stillzeit
Gestagenhaltige Monopräparate zeigten keinen negativen Einfluss auf Menge und Qualität der Muttermilch. Vorhandene Daten mit gestagenhaltigen Monopräparaten deuten nicht auf ein Risiko für gestillte Säuglinge hin.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Bei einer Behandlung mit Medroxyprogesteronacetat können jedoch unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Schwindel auftreten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Sexualhormonen (insbesondere in der menopausalen Hormontherapie) werden auch in der Rubrik «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in klinischen Phase 3-Studien (in verschiedenen gynäkologischen Indikationen) unter der Anwendung von Medroxyprogesteronacetat beobachtet wurden. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren dabei dysfunktionelle uterine Blutungen, Kopfschmerzen und Übelkeit.
Angegeben sind ebenfalls die aus der Marktüberwachung von oralem MPA gemeldeten unerwünschten Wirkungen mit klinischer Relevanz.
Häufigkeitsangaben
«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (insbesondere auch gegenüber dem Hilfsstoff Gelborange).
Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem.
Endokrine Erkrankungen
Nicht bekannt: cushingoide Symptomatik.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Gelegentlich: Flüssigkeitsretention.
Nicht bekannt: Hyperkalzämie, Gewichtsabnahme.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Nervosität, Libidostörungen, Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (12.1%).
Häufig: Schlaflosigkeit, Schwindel.
Nicht bekannt: Schläfrigkeit.
Herz- und Gefässerkrankungen
Nicht bekannt: venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Thrombosen von Retinagefässen, Thrombosen von Mesenterialgefässen), Thrombophlebitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (10.4%).
Häufig: Bauchschmerzen, Erbrechen, Flatulenz.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Nicht bekannt: Ikterus, cholestatischer Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Urtikaria, Pruritus, Akne, Alopezie.
Gelegentlich: Hirsutismus, Chloasma.
Nicht bekannt: Rash.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: dysfunktionelle uterine Blutung (z.B. unregelmässige, verstärkte oder abgeschwächte Blutungen, einschliesslich Schmierblutungen) (19%).
Häufig: Fluor vaginalis, Brustempfindlichkeit bzw. Spannungsgefühl in der Brust, Brustschmerz.
Gelegentlich: Galaktorrhoe.
Nicht bekannt: Amenorrhoe, Erosion der Cervix uteri.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Müdigkeit, Pyrexie.
Gelegentlich: Periphere Ödeme.

Überdosierung

Bisher wurden keine Symptome einer akuten Überdosierung mit Prodafem beobachtet. Bei Patienten unter Medroxyprogesteronacetat-Dosen, wie sie zur Behandlung von Neoplasmen eingesetzt werden (über 400 mg/Tag), traten gelegentlich cushingoide Symptome auf.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03DA02
Wirkungsmechanismus
Der Wirkstoff von Prodafem ist Medroxyprogesteronacetat, ein Derivat des endogenen Gestagens Progesteron. Medroxyprogesteronacetat besitzt neben gestagenen auch androgene, antiöstrogene, antigonadotrope und adrenokortikoide Eigenschaften.
Bei Frauen mit adäquaten Östrogenspiegeln wandelt Medroxyprogesteronacetat das Endometrium von der proliferativen in die sekretorische Phase um. In der Hormonsubstitutionstherapie in der Peri- und Postmenopause wird so eine Hyperplasie des Endometriums verhindert und das unter alleiniger Östrogentherapie erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms reduziert.
Oral verabreichtes Medroxyprogesteronacetat kann in höheren Dosen die Gonadotropin-Sekretion und somit die Ovulation beeinflussen. In den hier empfohlenen Anwendungen und Dosierungen bietet es jedoch keinen kontrazeptiven Schutz.
Klinische Wirksamkeit
Medroxyprogesteronacetat hat einen günstigen Einfluss auf vasomotorische Störungen im Klimakterium, wie Hitzewallungen und Schweissausbrüche.
Klinische Sicherheit
Für intramuskulär appliziertes Depot-MPA ist bekannt, dass es die Knochenmineraldichte (BMD) reduzieren kann. Mit Prodafem wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. In wie weit die nachfolgenden Befunde auch auf Prodafem zutreffen, ist daher nicht bekannt.
Der Einfluss von Depot-MPA (150 mg i.m. alle 12 Wochen zur Kontrazeption) auf die Knochenmineraldichte (BMD) wurde in zwei klinischen Studien untersucht.
In einer prospektiven, nicht-randomisierten Studie an insgesamt n=608 erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter wurde die BMD an Lendenwirbelsäule (LWS) und Femur zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt und verglichen zwischen Anwenderinnen von Depot-MPA und Frauen ohne hormonale Kontrazeption. Nur 42 Frauen im Depot-MPA-Arm wurden dabei über die gesamte vorgesehene Dauer von 5 Jahren behandelt. Unter Depot-MPA fand sich eine durchschnittliche Reduktion der BMD um 5-6%, während in der Kontrollgruppe keine statistisch signifikanten Veränderungen der BMD beobachtet wurden. Die Reduktion der mittleren BMD an der LWS nach 1, 2, 3, 4 und 5 Jahren lag bei 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% bzw. 5.38%. Die Befunde an Oberschenkelhals und gesamter Hüfte waren ähnlich.
Nach Absetzen von Depot-MPA kam es zu einer teilweisen Erholung der BMD. Zwei Jahre nach Behandlungsende war sie an LWS und Hüfte gegenüber dem Ausgangswert vor Therapiebeginn noch um 2.1% reduziert. Eine längere Behandlungsdauer wurde mit einer langsameren Erholung der BMD in Zusammenhang gebracht.
Eine offene klinische Studie an insgesamt n=389 Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren, in welcher Anwenderinnen von Depot-MPA und Jugendlichen ohne hormonale Kontrazeption untersucht wurden, lieferte analoge Befunde. Während bei unbehandelten Jugendlichen die Knochendichte erwartungsgemäss zunahm, fand sich unter Depot-MPA im selben Zeitraum eine signifikante Abnahme der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Dabei war die Reduktion an Hüfte und Schenkelhals stärker als an der LWS. An der Hüfte lag die Reduktion der mittleren BMD nach 60, 120 und 240 Wochen bei 2.8%, 5.4% bzw. 6.4%. Die durchschnittliche Zeitdauer nach dem Absetzen von MPA, bis der jeweilige Ausgangswert wieder erreicht war, lag zwischen 1 Jahr an der LWS und 4.6 Jahren an der Hüfte. Bei Raucherinnen erfolgte die Erholung der BMD langsamer als bei Nichtraucherinnen.
In einer grossen, retrospektiven Kohortenstudie an Daten der britischen «General Practice Research Database» (GPRD) lagen für n=41‘876 Frauen unter Kontrazeption mit Depot-MPA Daten zur Inzidenz von Knochenfrakturen vor für 6-24 Monate vor der ersten Anwendung von Depot-MPA sowie für durchschnittlich 5.5 Jahre (maximal 15 Jahre) nach der ersten Depot-MPA Injektion. Das Frakturrisiko wurde verglichen für das Zeitintervall nach der ersten Depot-MPA Injektion mit jenem vor der ersten Injektion. Für die Gesamtheit aller Frakturen (d.h. osteoporotische Frakturen plus traumatische Frakturen) fand sich ein Risiko-Verhältnis von 1.01 (95%-KI: 0.92, 1.11). Diese Befunde deuten nicht auf eine Erhöhung des Risikos für osteoporotische Frakturen durch Depot-MPA hin.

Pharmakokinetik

Absorption
Medroxyprogesteronacetat (MPA) wird rasch aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Nach oraler Gabe werden die Spitzenwerte durchschnittlich innerhalb von etwa 2-6 Stunden erreicht.
Die Einnahme von MPA unmittelbar vor oder unmittelbar nach einer Mahlzeit führte nur zu einem geringen Anstieg der Exposition gegenüber der Nüchterneinnahme (Zunahme der AUC um maximal 33%).
Distribution
Medroxyprogesteronacetat wird zu etwa 90 bis 95% an Plasmaproteine gebunden. Bei Plasmakonzentrationen im Bereich von 10 bis 50 ng/ml (entspricht den Cmax, die nach der Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 10-250 mg erreicht werden) beträgt das Verteilungsvolumen 59 ± 156 l bzw. 20 ± 31 l. Medroxyprogesteronacetat weist eine hohe Affinität zu den Erythrozyten auf, was im Hinblick auf die Aufrechterhaltung hoher Plasmaspiegel nach oraler Verabreichung als wichtig gilt.
Medroxyprogesteronacetat passiert die Blut-Hirn- sowie die Plazenta-Schranke. Nach oraler Verabreichung konnte kein Medroxyprogesteronacetat in der Muttermilch nachgewiesen werden. Nach intramuskulärer Verabreichung einer Dosis von 150 mg wurden jedoch geringe Konzentrationen in der Muttermilch stillender Frauen gefunden.
Metabolismus
Medroxyprogesteronacetat wird überwiegend hepatisch über das mikrosomale Isoenzym CYP3A4 (mittels Hydroxylierung und Demethylierung) metabolisiert. Ferner erfolgt eine Konjugation mit Glucuronsäure und Sulfat.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 30 bis 60 Stunden. Der Wirkstoff wird hauptsächlich über die Galle mit den Faezes ausgeschieden. Bis zu 44% einer oralen Dosis wurden im Urin nachgewiesen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Medroxyprogesteronacetat bei Patientinnen mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen vor.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Medroxyprogesteronacetat zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.
Gestagenartige Substanzen zeigten in Reproduktionsstudien bei Tieren einen embryoletalen Effekt. In Tierversuchen zeigten hohen Dosen von Medroxyprogesteronacetat eine virilisierende Wirkung auf weibliche Foeten und eine feminisierende Wirkung auf männliche Foeten.
Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Risiken beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die folgenden Labortests können durch die Einnahme von Prodafem beeinträchtigt werden:
Gonadotropin-, Progesteron-, Östrogen-, Hydrocortison-Plasmakonzentrationen, Pregnandiol-Urinspiegel, Glukosetoleranz-, Schilddrüsenfunktion-, Metyrapon-Test, Prothrombin sowie Gerinnungsfaktoren VII, VIII, IX und X.
Bei der Einsendung von Mamma-Biopsien sowie endometrialer oder endozervikaler Gewebeproben muss der Pathologe über die Gestagenbehandlung informiert werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

30773 (Swissmedic).

Packungen

Prodafem 2.5 mg: 3× 28 Tabletten. [B]
Prodafem 5 mg: 3× 10, 3× 12 und 3× 28 Tabletten. [B]
Prodafem 10 mg: 3× 10 und 3× 12 Tabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stand der Information

Dezember 2017.
LLD V015

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