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Fachinformation zu Bactrim® forte Tabletten:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe:
Trimethoprimum (TM) und Sulfamethoxazolum (SMZ). Die Kombination der beiden Wirkstoffe TM und SMZ hat sich unter dem Namen Co-trimoxazol eingebürgert.
Hilfsstoffe:
Bactrim forte, Tabletten
Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Bactrim forte, Tabletten
Beige-weisse Tabletten mit Bruchrille, 160 mg TM und 800 mg SMZ.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aufgrund der teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen von Bactrim und der aufkommenden Resistenzen, sollte vor der Anwendung von Bactrim immer eine Nutzen-Risiko-Abwägung gemacht werden, im Vergleich mit anderen Wirkstoffen, die auch für diese Indikationen in Frage kommen.
Infektionen, welche durch Co-trimoxazol-empfindliche Keime verursacht sind, wie:
Infektionen der oberen und der unteren Luftwege und des Ohres: akute Exazerbationen von chronischer Bronchitis, Bronchiektasien, Pneumonie (einschliesslich Pneumocystis-jirovecii (ehem. carinii) -Pneumonie), Sinusitis, Otitis media.
Infektionen des Urogenitalsystems: akute und chronische Zystitis, Pyelonephritis, Urethritis, Prostatitis.
Infektionen des Magen-Darm-Traktes: Reisediarrhoe, Typhus-Dauerausscheider, Cholera (als ergänzende Massnahme zur Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr).
Bei folgenden Infektionen ist Cotrimoxazol nur dann anzuwenden, wenn andere aktuell empfohlene Antibiotika nicht gegeben werden können:
Typhus, Paratyphus A und B, Salmonellenenteritis mit septischen Krankheitsverläufen bei abwehrgeschwächten Patienten.
Hinweis:
Gastroenteritiden, die durch sogenannte Enteritis Salmonellen verursacht sind, sollen in der Regel nicht mit Cotrimoxazol behandelt werden, weil der Krankheitsverlauf nicht beeinflusst und die Dauer der Ausscheidung sogar verlängert wird (Ausnahme s.o.).
Andere Infektionen, sofern durch sensible Keime verursacht: akute Bruzellose, Nokardiosen, Myzetom (ausser wenn durch echte Pilze verursacht), südamerikanische Blastomykose (Paracoccidioides brasiliensis).
Bei Osteomyelitis als last-line Arzneimittel (d.h. z.B. bei Kontraindikation für Vancomycin), bei multiresistenten Keimen und bei nachgewiesener Empfindlichkeit gegenüber Co-trimoxazol.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.
Bactrim sollte nur angewendet werden zur Behandlung oder Prophylaxe von Infektionen, bei denen erwiesen ist oder ein starker Verdacht besteht, dass sie durch empfindliche Bakterien oder andere empfindliche Mikroorganismen verursacht sind. Wenn entsprechende Daten nicht verfügbar sind, können lokale Epidemiologie- und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Wahl der geeigneten Antibiotikatherapie beitragen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Bactrim forte Tabletten werden bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahre in Intervallen von 12 Stunden verabreicht.
Übliche Dosierung für Erwachsene und Kinder über 12 Jahre
Tabelle 1

 

Forte Tabletten

 

morgens

abends

Standarddosierung

1

1

Minimaldosierung und Dosierung für Langzeitbehandlung
(mehr als 14 Tage)

½

½

Hohe Dosierung
(für schwere Fälle)

1 ½

1 ½

Spezielle Dosierungsanweisungen
Akute unkomplizierte Harnwegsinfekte
Zur Behandlung akuter unkomplizierter Harnwegsinfekte bei Frauen empfiehlt sich die einmalige Gabe von 2-3 forte-Tabletten. Diese werden am besten abends nach dem Essen oder vor dem Schlafengehen eingenommen.
Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
Die empfohlene Dosierung beträgt bis zu 20 mg TM pro kg und 100 mg SMZ pro kg oral pro 24 Stunden, verteilt auf gleiche Dosen alle sechs Stunden während 14 Tagen.
Die folgende Tabelle 2 gibt eine allgemeine Richtlinie für die obere Limite der Dosierung bezogen auf das Körpergewicht für Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie:
Tabelle 2

Körpergewicht
[kg]

Dosis - alle 6 Stunden

Forte-Tabletten

32

1

48


64

2

80


Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie Prophylaxe
Die empfohlene Dosierung zur Prophylaxe einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie für Jugendliche und Erwachsene beträgt 1 forte-Tablette 3 mal/Woche.
Patienten mit Nokardiosen
Die empfohlene Dosierung für Erwachsene mit Nokardiose beträgt 3-4 forte-Tabletten täglich für mindestens 3 Monate. Diese Dosierungsempfehlung ist dem Alter des Patienten, dem Gewicht und der Nierenfunktion sowie der Schwere der Erkrankung anzupassen. Über eine Langzeitbehandlung von 18 Monaten wurde berichtet.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Dosisempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Tabelle 3

Kreatinin-Clearance

Empfohlenes Dosierungsschema

>30 ml/min

Standarddosierung

15-30 ml/min

Hälfte der Standarddosierung

<15 ml/min

Sollte nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»)

Dialysepatienten
Patienten unter Hämodialyse sollten zuerst eine Standard-Anfangsdosis von TM-SMZ erhalten, gefolgt von einer zusätzlichen halben Dosis nach jeder Hämodialysesitzung.
Die Serumkonzentrationen des Arzneimittels sollten überwacht werden, um die Dosierung anzupassen.
Die Patienten unter Hämodialyse sollten auf Anzeichen und Symptome einer Toxizität sorgfältig überwacht werden.
Peritonealdialyse bewirkt nur eine minimale Clearance von verabreichtem TM und SMZ. Die Anwendung von TM-SMZ bei Patienten, die eine Peritonealdialyse erhalten, wird nicht empfohlen.
Kinder <12 Jahre
Bactrim forte Tabletten sind für Kinder unter 12 Jahren nicht geeignet.
Art und Dauer der Anwendung
Bactrim wird am besten nach dem Essen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen.
Bei akuten Infektionen sollte die Behandlung mit der oralen Form mindestens 5 Tage dauern.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen, gegenüber Sulfonamiden oder Trimethoprim oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
·Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (auch in der Anamnese)
·Angeborener Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten, Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich
·Akute Porphyrie
·Neugeborene mit Hyperbilirubinämie oder Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten
·Ausgeprägte Leberparenchymschäden (z.B. akute Hepatitis)
·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min)
·Pathologische Blutbildveränderungen wie megaloblastische Anämie aufgrund eines Folsäuremangels, Thrombozytopenie, Granulozytopenie
·Die Anwendung bei Früh- oder Neugeborenen während der ersten sechs Lebenswochen, weil dies zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen kann
·Die Anwendung bei Schwangerschaft im letzten Trimenon (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
·Kombination mit Dofetilid (siehe «Interaktionen»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung ist unverzüglich abzubrechen, wenn erste Anzeichen eines Exanthems oder anderer schwerer Nebenwirkungen (wie zum Beispiel hämatologische Nebenwirkungen) auftreten.
Grippeartige Symptome, Halsentzündungen oder Fieber können Symptome einer Blutbildveränderung sein. Bei Auftreten dieser Symptome müssen sofort Blutbildkontrollen durchgeführt werden.
Bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese sollte Bactrim mit Vorsicht verabreicht werden.
Pulmonale Infiltrate, die im Zusammenhang mit eosinophiler oder allergischer Alveolitis gemeldet wurden, können sich durch Symptome wie Husten oder Kurzatmigkeit äussern. Wenn solche Symptome auftreten oder sich unerwarteter Weise verschlimmern, sollte der Patient neu beurteilt und der Abbruch der Bactrim-Therapie in Betracht gezogen werden.
Im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen wie Blutdyskrasien (Aplasie, Agranulozytose, Thrombopenie), Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom), Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und fulminanter Lebernekrose sind - wenn auch selten - Fälle mit letalem Ausgang gemeldet worden. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.
Das Risiko für das Auftreten von SJS, TEN oder DRESS ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS, eine TEN oder DRESS auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Cotrimoxazol beendet werden.
Der Verlauf von SJS, TEN und DRESS wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.
Nach Auftreten eines SJS, einer TEN oder eines DRESS in Zusammenhang mit der Anwendung von Cotrimoxazol darf der Patient nie wieder mit Cotrimoxazol behandelt
werden.
Hämatologische Ereignisse sind häufiger bei:
·älteren Menschen,
·Menschen mit bestehendem Folsäuremangel (höheres Alter, Schwangerschaft (siehe «Kontraindikationen»), Alkoholismus, chronische Leberinsuffizienz, Mangelernährung, chronische Malabsorption). Diese hämatologischen Veränderungen sind nach einer Behandlung mit Folsäure reversibel.
Bei diesen Patienten wird empfohlen, eine Behandlungsdauer von zehn Tagen mit der Kombination Trimethoprim-Sulfamethoxazol nicht zu überschreiten.
Eine periodische hämatologische Kontrolle ist in folgenden Fällen notwendig:
·längere oder wiederholte Behandlungen,
·Personen über 65 Jahre,
·Personen mit Folsäuremangel.
Die Anwendung der Kombination Trimethoprim-Sulfamethoxazol bei makrozytärer Anämie wird nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
Bei Patienten, denen Bactrim über längere Zeit verabreicht werden muss, sollte das Blutbild regelmässig überprüft werden. Bei signifikanter Verminderung eines korpuskulären Elementes gegenüber der Norm muss Bactrim abgesetzt werden.
Renale Effekte
Sulfonamide, einschliesslich Bactrim, können eine verstärkte Diurese bewirken, insbesondere bei Patienten mit kardial bedingten Ödemen.
Eine engmaschige Überwachung von Serumkalium und Nierenfunktion ist geboten bei Patienten, die hohe Dosen von Bactrim erhalten, wie sie bei Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie verwendet werden, oder bei Patienten, die Standarddosen von Bactrim erhalten und an zugrundeliegenden Störungen des Kaliumstoffwechsels oder an Niereninsuffizienz leiden oder Arzneimittel erhalten, die eine Hyperkaliämie verursachen (siehe «Interaktionen»). Während der Therapie mit Cotrimoxazol soll der Patient auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten zur Verhinderung einer Kristallurie.
Spezielle Patientengruppen
Bei älteren Personen, bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen, wie eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, sowie bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel besteht - in Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer - ein erhöhtes Risiko von gravierenden Nebenwirkungen.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung gemäss der speziellen Dosierungsanweisung anzupassen. Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d.h. mit Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min), die TM-SMZ erhalten, sollten engmaschig auf Toxizitätssymptome und -zeichen wie Übelkeit, Erbrechen und Hyperkaliämie überwacht werden.
Patienten mit schweren Blutdyskrasien sind nur in Ausnahmefällen mit Bactrim zu behandeln.
Gelegentlich ist das Präparat Leukämiepatienten, die unter dem Einfluss von Zytostatika standen, verabreicht worden; diese zeigten keine zusätzliche Schädigung des Knochenmarks oder des peripheren Blutbildes.
Bei Patienten mit G6PD-Mangel sowie bei Patienten mit gewissen Hämoglobinopathien (Hb-Zürich, Hb-Köln) kann eine Zyanose aufgrund von Sulf- oder Methämoglobinämie auftreten. Bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis eine Hämolyse induziert werden (siehe «Kontraindikationen»).
Um die Gefahr unerwünschter Wirkungen auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Behandlung mit Bactrim, besonders bei älteren Patienten, möglichst kurz dauern.
Schwere und anhaltende Durchfälle während oder nach der Therapie können ein Hinweis auf eine pseudomembranöse Kolitis sein, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen ist Bactrim abzusetzen und eine geeignete Diagnostik und Therapie einzuleiten (z.B. Vancomycin oral, 4× 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.
Bei längerer Verabreichung sollten Urin und Nierenfunktion (besonders bei nierengeschädigten Patienten) kontrolliert werden.
Da Bactrim, wie andere Antibiotika, die Wirkung oraler Kontrazeptiva herabsetzen kann, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Bactrim zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.
Bei einer länger dauernden Therapie mit Bactrim kann es zum Überwuchern von nicht-empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer Superinfektion ist sofort eine geeignete Therapie einzuleiten.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsendysfunktion.
Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz können hämatologische Veränderungen auftreten, die auf einen Folsäuremangel schliessen lassen; diese können jedoch mittels einer Folinsäurebehandlung rückgängig gemacht werden.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzlichen Risikofaktor für einen Folsäuremangel aufweisen, z.B. Phenytoin-Therapie mit anderen Folsäureantagonisten, Malnutrition.
Die gleichzeitige Verabreichung von Bactrim und Phenytoin ist nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Bactrim und Methotrexat wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Sogenannte «langsame Acetylierer» haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für idiosynkratische Reaktionen auf Sulfonamide.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Trimethoprim ist ein Inhibitor des organischen Kationentransporters 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT2) und ein schwacher Inhibitor von CYP2C8. Sulfamethoxazol ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9.
Erhöhte Blutspiegel von Digoxin können bei gleichzeitiger Therapie mit Co-trimoxazol auftreten, hauptsächlich bei älteren Patienten.
In den üblichen Dosen gegeben, verlängerte Co-trimoxazol die Halbwertszeit von Phenytoin um 39%, während es die Clearance von Phenytoin um 27% reduzierte. Die gleichzeitige Verabreichung von Bactrim und Phenytoin ist nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Verabreichung unbedingt erforderlich ist, sollten Patienten, die Phenytoin erhalten, auf Anzeichen einer Phenytoin-Toxizität beobachtet werden, und die Serumkonzentration von Phenytoin sollte überwacht werden.
Patienten, die Sulfonylharnstoffderivate (beispielsweise Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Chlorpropamid und Tolbutamid) oder Repaglinid, Rosiglitazon oder Pioglitazon erhalten, sollten regelmässig auf Hypoglykämie kontrolliert werden.
Sulfonamide, einschliesslich Sulfamethoxazol, können Methotrexat von Plasmaprotein-Bindungsstellen verdrängen und dessen renalen Transport beeinträchtigen, wodurch die Konzentration an freiem Methotrexat erhöht und seine Wirkung sowie seine hämatologischen Nebenwirkungen verstärkt werden kann. Die gleichzeitige Gabe von Bactrim und Methotrexat wird nicht empfohlen.
Co-trimoxazol kann die erforderliche Dosis oraler blutzuckersenkender Mittel beeinflussen.
Bactrim kann, wie andere Antibiotika, die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen. Patientinnen sollten deshalb darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Bactrim zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.
Beobachtete Interaktionen
Bei älteren Patienten, die als Begleitmedikation gewisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten haben, ist eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura beobachtet worden. Bei Anwendung von Diuretika sollte daher eine regelmässige Kontrolle der Thrombozyten erfolgen.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP2C9 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Coumarinen (Warfarin, Acenocoumarol, Phenprocoumon), Phenytoin und Sulfonylharnstoffderivaten (Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Chlorpropamid und Tolbutamid).
Bei Patienten, die mit Coumarinen behandelt werden, sollte die Gerinnung überwacht werden.
Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, die im Anschluss an eine Nierentransplantation mit Co-trimoxazol und Ciclosporin behandelt worden waren.
Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Trimethoprim besitzt eine geringe Affinität gegenüber der humanen Dihydrofolatreduktase, es kann jedoch die Nebenwirkungen von Methotrexat verstärken, insbesondere bei Vorhandensein von Risikofaktoren wie hohes Alter, Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion und reduzierte Knochenmarkreserve und bei Patienten, die hochdosiertes Methotrexat erhalten. Risikopatienten sind mit Folsäure oder Kalziumfolinat zu behandeln, um den Wirkungen von Methotrexat auf die Hämatopoese entgegenzutreten (Rescue).
Vereinzelte Berichte deuten darauf hin, dass Patienten, die zur Malariaprophylaxe pyrimethaminhaltige Präparate in einer Wochendosis von mehr als 25 mg Pyrimethamin einnehmen, bei gleichzeitiger Verabreichung von Co-trimoxazol eine megaloblastische Anämie entwickeln können.
Aufgrund der kaliumsparenden Wirkung von Co-trimoxazol ist bei gleichzeitiger Gabe mit anderen Substanzen, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, z.B. Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren, Angiotensinrezeptorblockern, kaliumsparende Diuretika und Prednisolon, Vorsicht geboten.
Es wird zu häufigen Kontrollen des Serumkaliums geraten, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Kaliumstörungen, Niereninsuffizienz oder solchen, die Cotrimoxazol hoch dosiert erhalten.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die vom OCT2 transportiert werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Dofetilid, Amantadin, Memantin und Lamivudin.
Co-trimoxazol darf nicht in Kombination mit Dofetilid angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Es bestehen Hinweise darauf, dass TM die Ausscheidung von Dofetilid über die Niere hemmt. Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim 160 mg in Kombination mit Sulfamethoxazol 800 mg 2× täglich und Dofetilid 500 µg 2× täglich während 4 Tagen führte zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Dofetilid um 103% und einer Zunahme der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 93%. Dofetilid kann eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen mit schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien, einschliesslich Torsades de pointes, welche direkt von der Plasmakonzentration von Dofetilid abhängen.
Bei Patienten unter Behandlung mit Amantadin oder Memantin kann das Risiko für neurologische unerwünschte Ereignisse wie Delirium oder Myoklonus erhöht sein. Über toxisches Delirium nach gleichzeitiger Einnahme von Bactrim und Amantadin wurde berichtet.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP2C8 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Paclitaxel, Amiodaron, Dapson, Repaglinid, Rosiglitazon und Pioglitazon.
Paclitaxel und Amiodaron haben eine geringe therapeutische Breite, deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung mit TM-SMZ nicht empfohlen.
Sowohl Dapson als auch Co-trimoxazol können Methämoglobinurie hervorrufen. Patienten, die Dapson in Kombination mit Co-trimoxazol erhalten, sollten auf Methämoglobinurie überwacht werden. Wenn möglich sind alternative Therapien in Erwägung zu ziehen.
Pharmakodynamische Interaktionen und Interaktionen mit nicht definiertem Mechanismus
Inzidenzrate und Schweregrad von myelotoxischen und nephrotoxischen unerwünschten Reaktionen können erhöht sein, wenn TM-SMZ gleichzeitig mit anderen bekanntermassen myelosuppressiven oder mit Nierenschädigungen in Zusammenhang stehenden Arzneimitteln wie Nukleosidanaloga, Tacrolimus, Azathioprin oder Mercaptopurin verabreicht werden. Patienten, die TM-SMZ zusammen mit solchen Arzneimitteln erhalten, sollten ihn Bezug auf hämatologische und/oder renale Toxizität überwacht werden. Bei Patienten, die Azathioprin oder Mercaptopurin erhalten, sollten Alternativen zu Co-trimoxazol in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Clozapin, einem Wirkstoff mit erheblichem Potenzial zur Induktion einer Agranulozytose, sollte vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Bactrim sollte während der Schwangerschaft nur unter einer strengen Nutzen-Risiko Abwägung angewendet werden, da TM und SMZ die Plazentarschranke überwinden, den fetalen Folsäuremetabolismus beeinflussen und somit ein potentielles Risiko für den Fötus darstellen können.
Mit sehr hohen Co-trimoxazol-Dosen liessen sich im Tierversuch die für Folsäure Antagonismus typischen Fehlbildungen erzeugen.
Das Risiko für angeborene Missbildungen bei einer Co-trimoxazol-Therapie bei Frauen während der Frühschwangerschaft konnte nicht schlüssig nachgewiesen werden. Studien an Tieren haben gezeigt, dass sehr hohe Dosen von Co-trimoxazol fetale Missbildungen verursachen, wie sie für Folsäureantagonismus typisch sind (siehe «Präklinische Daten»). Zwei Studien weisen jedoch darauf hin, dass bei Verabreichung von Folsäure-Antagonisten einschliesslich TM-SMZ an eine Frau in den drei Monaten nach ihrer letzten Regelblutung die Möglichkeit spezifischer Schädigungen des Neuralrohres und des Herzens besteht. Ursächlich wird eine Interferenz mit Folaten vermutet. Diese Ergebnisse müssen noch bestätigt werden und reichen allein nicht aus, um zu einem Schwangerschaftsabbruch zu raten. Wenn die Kombination Trimethoprim-Sulfamethoxazol zu Beginn der Schwangerschaft dennoch verwendet wird, kann eine Nahrungsergänzung mit Folsäure während der Dauer der Behandlung vorgeschlagen werden, allerdings ist die Wirksamkeit in der Prävention dieser Anomalien bisher nicht belegt.
Bei einem angeborenen G6PD-Mangel ist das Auftreten einer neonatalen Hämolyse möglich.
Es wird empfohlen, schwangeren Frauen oder Frauen, die planen schwanger zu werden, während einer notwendigen Behandlung mit Bactrim zusätzlich 5 mg Folsäure pro Tag zu geben. Im letzten Trimenon sollte Bactrim möglichst nicht angewendet werden, weil dies beim Neugeborenen zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen könnte (siehe «Pharmakokinetik, Distribution»).
Stillzeit
TM und SMZ treten in die Muttermilch über. Obwohl die vom Säugling aufgenommene Menge äusserst gering ist, sollten doch der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Säugling (Kernikterus, Hypersensibilität) sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik, Distribution»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bactrim hat keine direkten Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Es sind jedoch unerwünschte Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») möglich, die diese Fähigkeiten, teilweise schwer, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den unerwünschten Wirkungen gehören hauptsächlich Hautreaktionen, sowie leichte Magen-Darm-Verstimmungen, die in zirka 5% der Behandlungsperioden auftraten.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden gemeldet (nach Häufigkeit und gemäss MedDRA-Systemorganklassen):
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht bestimmt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Pilzinfektionen wie Candidose.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie (megaloblastische, immunhämolytische, aplastische Anämie).
Sehr selten: Agranulozytose, Methämoglobinämie, Panzytopenie.
Die meisten der beobachteten hämatologischen Veränderungen waren leicht, asymptomatisch und nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: allergische Reaktionen wie Fieber, angioneurotisches Ödem, anaphylaktoide Reaktionen und Serumkrankheit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Hypoglykämie bei nicht-diabetischen Patienten, welche im Allgemeinen in den ersten Tagen der Behandlung auftritt. Besonders gefährdet sind Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, Leberkrankheiten oder Mangelernährung sowie Patienten, die hochdosiertes TM-SMZ erhalten.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Halluzinationen, Delirium und Psychose, insbesondere bei älteren Patienten.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Krämpfe.
Selten: Neuropathie (einschliesslich periphere Neuritis und Parästhesie).
Sehr selten: Aseptische Meningitis oder meningitisähnliche Symptome, Ataxie.
Unbekannt: Zerebrale Vaskulitis.
Augenerkrankungen
Sehr selten: Uveitis.
Unbekannt: Retinale Vaskulitis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Sehr selten: Schwindel, Tinnitus.
Herzerkrankungen
Sehr selten: allergische Myokarditis, QT-Zeit-Verlängerung, Torsade de pointes.
Gefässerkrankungen
Sehr selten: Purpura, Henoch-Schönlein-Purpura.
Unbekannt: Vaskulitis, nekrotisierende Vaskulitis, Granulomatose mit Polyangiitis, Polyarteritis nodosa.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Allergische pulmonale Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle und eosinophile Pneumonie, respiratorische Insuffizienz). Bei AIDS-Patienten treten diese Reaktionen häufiger auf. Pulmonale Infiltrate, die im Zusammenhang mit eosinophiler oder allergischer Alveolitis gemeldet wurden, können sich durch Symptome wie Husten oder Kurzatmigkeit äussern.
Unbekannt: Pulmonale Vaskulitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen.
Gelegentlich: Diarrhoe, pseudomembranöse Enterokolitis.
Selten: Stomatitis, Glossitis.
Unbekannt: akute Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Transaminasewerte.
Gelegentlich: erhöhtes Bilirubin, Hepatitis.
Selten: Cholestase.
Sehr selten: Lebernekrose.
Unbekannt: Vanishing Bile Duct Syndrom.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: fixes Arzneimittelexanthem, exfoliative Dermatitis, makulopapulöser Hautausschlag, morbilliformer Hautausschlag, Erythem, Pruritus, Hautausschläge.
Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen leicht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel.
Gelegentlich: Urticaria.
Analog zu vielen anderen Arzneimitteln, die Sulfonamide enthalten:
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Lichtempfindlichkeit.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten: Rhabdomyolyse.
Unbekannt: Arthralgie, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (BUN), erhöhte Serumkreatininwerte.
Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen (bis zum Nierenversagen).
Selten: Kristallurie.
Sehr selten: interstitielle Nephritis, verstärkte Diurese, insbesondere bei Patienten mit kardialem Ödem.
Untersuchungen
Sehr häufig: Hyperkaliämie, Hyponatriämie.
Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie verwendet wird, induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60% der Patienten) eine Hyperkaliämie bewirken.
Unerwünschte Wirkungen bei HIV-infizierten Patienten
HIV-infizierte Patienten mit häufigen Begleiterkrankungen und deren Behandlungen erhalten üblicherweise eine länger dauernde Prophylaxe oder Therapie der Pneumocystis-jirovecii -Pneumonie mit höheren Dosen von Bactrim. Bei diesen Patienten ist das Nebenwirkungsspektrum - mit Ausnahme weniger zusätzlicher Nebenwirkungen < in etwa gleich wie bei der nicht HIV-infizierten Allgemeinbevölkerung. Gewisse Nebenwirkungen treten jedoch häufiger auf (zirka 65%) und sind oft ausgeprägter, sodass die Behandlung mit Bactrim in 20-25% der Patienten unterbrochen oder abgesetzt werden muss.
Vermehrt oder zusätzlich beobachtet wurden insbesondere folgende Nebenwirkungen:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: hauptsächlich Neutropenie, aber auch Anämie, Leukopenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypoglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten: akute Psychose.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten: Parkinsonähnlicher Ruhetremor, manchmal in Verbindung mit Apathie, Fussklonus und gespreiztem Gang.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.
Sehr selten: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: erhöhte Transaminasen, cholestatischer Ikterus.
Sehr selten: manchmal schwere Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: makulopapulöser Ausschlag, der mit der Zeit Juckreiz verursacht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel ist, üblicherweise mit Pruritus.
Selten: Lichtempfindlichkeit.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten: Arthralgie, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Azotämie, Kristallurie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber, gewöhnlich in Verbindung mit Hautausschlägen.
Untersuchungen
Sehr häufig: Hyperkaliämie.
Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie verwendet wird, induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60% der Patienten) eine Hyperkaliämie bewirken.
Gelegentlich: Hyponatriämie.

Überdosierung

Symptome
Bei akuter Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, psychische und visuelle Störungen; in schweren Fällen Kristallurie, Hämaturie und Anurie.
Bei chronischer Überdosierung: Knochenmarksdepression unter dem Erscheinungsbild einer Thrombozytopenie, Leukopenie, oder andere Blutdyskrasien als Folge von Folsäuremangel.
Behandlung
Je nach Symptom sind folgende Massnahmen in Betracht zu ziehen: Vermeidung einer weiteren Absorption, Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch forcierte Diurese (Alkalinisierung des Harns beschleunigt die SMZ Ausscheidung), Hämodialyse (Hinweis: Peritonealdialyse ist nicht wirksam), Blutbild- und Elektrolytkontrolle. Bei deutlicher Blutdyskrasie oder Ikterus sollten diese Komplikationen spezifisch behandelt werden. Kalziumfolinat, 3-6 mg i.m. während 5-7 Tagen, kann als Antidot gegen die Wirkung des TM auf die Hämatopoese verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01EE01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Die beiden Wirkstoffe von Bactrim entwickeln eine synergistische Aktivität, die auf der Blockade zweier Enzyme beruht, welche aufeinanderfolgende Reaktionen in der Biosynthese der Folinsäure im Mikrooganismus katalysieren. Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus besteht die Bakterizidie von Co-trimoxazol in vitro gewöhnlich bereits bei Konzentrationen, bei denen die Einzelwirkstoffe nur bakteriostatisch wirken. Co-trimoxazol ist zudem oft wirksam gegen Organismen, die gegen eine der beiden Komponenten resistent sind. Dank dem Doppeleffekt von Co-trimoxazol wird die Gefahr einer breiten Resistenzentwicklung auf ein Minimum reduziert.
Der antibakterielle Effekt von Co-trimoxazol erstreckt sich in vitro auf grampositive und gramnegative Erreger und umfasst folgende Organismen, wobei die Empfindlichkeit vom geographischen Gebiet abhängen kann:
In der Regel empfindliche Keime (MHK <80 mg/l)*
Kokken: Branhamella catarrhalis.
Gramnegative Stäbchen: Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, übrige Klebsiella spp., Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, übrige Serratia spp., Yersinia enterocolitica, übrige Yersinia spp., Vibrio cholerae.
Verschiedene gramnegative Stäbchen: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.
Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen sind folgende Organismen auch als empfindlich zu betrachten: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis.
Teilweise empfindliche Keime (MHK = 80-160 mg/l)*
Kokken: Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel und Methicillin-resistent), Staphylococcus spp. (Koagulase-negativ), Streptococcus pneumoniae (Penicillin-sensibel, Penicillin-resistent).
Gramnegative Stäbchen: Haemophilus influenzae (β-lactamase-positiv, β-lactamase-negativ), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Enterobacter cloacae, Providencia rettgeri, übrige Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ehemals Xanthomonas maltophilia), Citrobacter freundii, übrige Citrobacter spp.
Verschiedene gramnegative Stäbchen: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (vor allem A. baumanii), Aeromonas hydrophila.
Resistente Keime (MHK >160 mg/l)*
Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, andere strikt anaerobe Keime.
*SMZ Äquivalente
Die lokale Prävalenz einer bakteriellen Resistenz gegenüber Co-trimoxazol in Zusammenhang mit der behandelten Infektion sollte bei Verabreichung von Bactrim auf empirischer Basis bekannt sein.
Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstests zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können.
Die Empfindlichkeit auf Co-trimoxazol kann anhand standardisierter Verfahren, wie sie vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden vom EUCAST die folgenden Empfindlichkeitskriterien empfohlen:
Tabelle 4

 

 

Disk Testa,
Hemmhofdurchmesser (mm)

Verdünnungstestb,
MHK (µg/mL)

 

 

 

TM

SMZ

Enterobacteriaceae

Empfindlich

≥14

≤2

≤38

Resistent

<11

>4

>76

Acinetobacter spp.

Empfindlich

≥14

≤2

≤38

Resistent

<11

>4

>76

Stenotrophomonas maltophiliac

Empfindlich

≥16

≤4

≤76

Resistent

<16

>4

>76

Staphylococcus spp.

Empfindlich

≥17

≤2

≤38

Resistent

<14

>4

>76

Enterococcus spp.d

Empfindlich

≥50

≤0,03

≤0,57

Resistent

<21

>1

>19

Streptococcus pneumoniae

Empfindlich

≥18

≤1

≤19

Resistent

<15

>2

>38

Streptococcus groups A, B, C und G

Empfindlich

≥18

≤1

≤19

Resistent

<15

>2

>38

Haemophilus influenzae & Haemophilus parainfluenzae

Empfindlich

≥23

≤0,5

≤9,5

Resistent

<20

>1

>19

Listeria monocytogenes

Empfindlich

≥29

≤0,06

≤1,14

Resistent

<29

>0,06

>1,14

Pasteurella multocida

Empfindlich

≥23

≤0,25

≤4,75

Resistent

<23

>0,25

>4,75

Moraxella catarrhalis

Empfindlich

≥18

≤0,5

≤9,5

Resistent

<15

>1

>19

a Disk: 1,25 µg TM und 23,75 µg SMZ
b TM und SMZ im Verhältnis 1 plus 19
c Breakpoints basieren auf hochdosierte Therapie, ≥240 mg Trimethoprim und 1,2 g Sulfamethoxazol, verabreicht zusammen zweimal täglich
d Aktivität von TM und TM-SMZ gegen Enterococci ist unklar; deshalb ist die Wild-Typ-Population als intermediär eingestuft.
Es sind keine EUCAST Breakpoints verfügbar für die folgenden Species mit CLSI Breakpoints (Disk [mm]; und Verdünnung [µg/mL]) in Klammern angegeben:
·Burkholderia cepacia (S, ≥16; I, 11-15; R, ≤10; und S, ≤2/≤38; I, nicht verfügbar; R, ≥4/≥76)
·'Andere non-Enterobacteriaceae', d.h. Pseudomonas spp. und andere anspruchslose, Glucose-nicht-fermentierende, gram-negative Bacilli, aber ohne P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, und S. maltophilia (Disk, nicht verfügbar; und S, ≤2/≤38; I, nicht verfügbar; R, ≥4/≥76)
·Neisseria meningitidis (S, ≥30; I, 26-29; R, ≤25; und S, ≤0,12/≤2,4; I, 0,25/4,75; R, ≥0,5/≥9,5)
Resistenzbildung/Kreuzresistenz
Unter der Therapie entsteht nur selten eine Resistenz gegenüber Co-trimoxazol. Kreuzresistenz besteht zwischen allen Sulfonamiden; Kreuzresistenzen zu chemisch nicht verwandten Antibiotika entstehen nicht durch den Erwerb einer Resistenz gegenüber Co-trimoxazol.
Synergismus/Antagonismus
Es besteht ein ausgeprägter Synergismus zwischen Sulfamethoxazol und Trimethoprim. Dieser Synergismus besteht meist auch dann, wenn eine Resistenz gegenüber einer der zwei Komponenten vorliegt.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Bactrim in den häufigsten zugelassenen Indikationen (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten») ist anhand zahlreicher klinischer Studien nachgewiesen worden.
Dies gilt insbesondere für die Prophylaxe einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (frühere Bezeichnung: Pneumocystis-carinii-Pneumonie, PCP) bei HIV-infizierten Patienten:
Im Rahmen einer randomisierten Studie aus den Niederlanden mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von einem Jahr wurden bei 260 HIV-infizierten Patienten, deren CD4-Zellzahl unter 200 Zellen/μl lag und die zuvor nicht an PCP erkrankt waren, Bactrim Tabletten (80/400 mg) mit Bactrim forte Tabletten (160/800 mg) verglichen [Literaturstelle 1]. Keiner der Patienten aus den zwei Gruppen erkrankte an PCP. In der mit Bactrim forte behandelten Gruppe traten mehr unerwünschte Wirkungen auf, die das Absetzen von TM-SMZ erforderten (Hazard-Ratio 1,4; 95% CI 0,95-2,02).
In einer randomisierten Multizenterstudie mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von annähernd zwei Jahren wurde bei 2625 HIV-infizierten Patienten, deren CD4-Zellzahl unter 200 Zellen/μl lag und die zum Teil zuvor an PCP erkrankt waren, die tägliche mit der dreimal wöchentlichen Verabreichung von Bactrim forte Tabletten verglichen [Literaturstelle 2]. In einer Intent-to-treat-Analyse wurde in beiden Gruppen eine ähnliche jährliche PCP-Erkrankungsrate beobachtet: 3,5 bzw. 4,1 (relatives Risiko 0,82; 95% CI 0,69-1,09). In einer On-Treatment-Analyse wurde bei der täglichen Verabreichung ein geringeres PCP-Risiko festgestellt (relatives Risiko 0,59; 95% CI 0,37-0,95).
Ein Abbruch der Behandlung mit TM-SMZ infolge unerwünschter Wirkungen war bei täglicher Verabreichung häufiger (relatives Risiko 2,14; 95% CI 1,73-2,66).

Pharmakokinetik

TM und SMZ stimmen in den klinisch relevanten pharmakokinetischen Eigenschaften weitgehend überein.
Absorption
TM und SMZ werden nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig (Bioverfügbarkeit 80-100%) im oberen Gastrointestinaltrakt absorbiert. Nach einmaliger Verabreichung von 160 mg TM + 800 mg SMZ werden in 1 bis 4 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von 1,5-3 mg/l für TM und von 40-80 mg/l für SMZ erreicht. Bei wiederholter Applikation, alle zwölf Stunden, sind die maximalen Plasmakonzentrationen von SMZ und TM im Fliessgleichgewicht in der Regel 50-100% höher als nach einmaliger oraler Gabe. Die Höhe der Plasmaspiegel verläuft proportional zur Dosierung. Der Einfluss der Nahrung auf die Kinetik der Wirkstoffkomponenten von Bactrim wurde nicht untersucht. Nach Verabreichung einer Trimethoprim-Suspension auf vollen Magen ist das Ausmass der Absorption geringer als nach Verabreichung auf leeren Magen; die Absorptionsgeschwindigkeit wurde jedoch durch die Standardmahlzeit nicht verändert.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von TM beträgt ca. 1,6 l/kg und von SMZ ca. 0,2 l/kg. TM ist zu 37% und SMZ zu 62% an Plasmaproteine gebunden.
Wie Tierversuche und Messungen am Menschen gezeigt haben, ist die Gewebediffusion für Co-trimoxazol günstig. TM geht sehr reichlich, SMZ zu einem geringeren Masse aus der Blutbahn in die Interstitialflüssigkeit und andere extravasale Körperflüssigkeiten über. Die Konzentrationen von TM und SMZ können im entzündlich veränderten Gewebe erhöht sein.
TM und SMZ konnten in der fetalen Plazenta, im Nabelschnurblut, in der Amnionflüssigkeit und in fetalen Geweben (Leber, Lunge) nachgewiesen werden, was anzeigt, dass beide Substanzen die Plazentarschranke durchdringen. Im Allgemeinen sind die fetalen TM-Konzentrationen ähnlich wie im mütterlichen Blut, diejenigen von SMZ dagegen niedriger (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Beide Substanzen werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentrationen in der Muttermilch sind ähnlich (TM) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im mütterlichen Plasma (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Metabolismus
TM wird zu ca. 30% im Stoffwechsel umgesetzt. Basierend auf Resultaten einer In-vitro-Studie an menschlichen Lebermikrosomen kann die Beteiligung von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2C9 am oxidativen Metabolismus von TM nicht ausgeschlossen werden.
Die TM-Metaboliten sind hauptsächlich 1- und 3-Oxyde sowie die 3'- und 4'-Hydroxy-Derivate; einige Metaboliten sind aktiv.
SMZ wird zu 80% in der Leber verstoffwechselt, überwiegend zu seinem N4 Acetyl-Derivat (≈ 40% der verabreichten Dosis) und in geringerem Mass durch Glukuronidierung. Auch SMZ wird oxidativ abgebaut. Der erste Schritt der Oxidation, der zur Bildung des Hydroxylaminderivats führt, wird von CYP2C9 katalysiert; die Metaboliten sind unwirksam.
Elimination
Bei normaler Nierenfunktion sind die Halbwertzeiten der beiden Komponenten sehr ähnlich (für TM im Mittel zehn, für SMZ elf Stunden).
Die totale Clearance beträgt für TM rund 100 ml/min und für SMZ rund 20 ml/min.
Die Eliminationshalbwertzeit von TM ist bei Kindern um etwa die Hälfte kürzer als bei Erwachsenen, diejenige von SMZ ist nicht signifikant verschieden.
Beide Substanzen und ihre Metaboliten werden vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Konzentration von TM im Urin ist etwa 100-mal höher als im Plasma, diejenige von SMZ etwa fünfmal.
Etwa zwei Drittel des verabreichten TM werden im Urin unverändert ausgeschieden. Der unverändert im Urin ausgeschiedene Anteil einer SMZ-Dosis liegt, je nach dem pH-Wert des Urins, im Bereich von 10 bis 30%.
Die Gesamtplasmaclearance von TM entspricht 1,9 ml/min/kg, die von SMZ entspricht 0,32 ml/min/kg.
Die renale Clearance beträgt für Trimethoprim 20-80 ml/min, für Sulfamethoxazol 1-5 ml/min.
Zu einem kleinen Teil findet man beide Substanzen in den Fäzes.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder
Die Resultate von verschiedenen klinischen pharmakokinetischen Studien in der pädiatrischen Patientengruppe mit normaler Nierenfunktion haben bestätigt, dass die Pharmakokinetik beider Bactrim-Komponenten, TM und SMZ, in dieser Patientengruppe altersabhängig sind. Während die Elimination von TM-SMZ bei Neugeborenen in den ersten zwei Lebensmonaten reduziert ist, zeigen TM und SMZ danach eine höhere Elimination mit höherer Gesamtkörper-Clearance und kürzerer Eliminations-Halbwertszeit. Die Unterschiede sind am deutlichsten bei Säuglingen (>1,7 Monate bis 24 Monate) und vermindern sich mit zunehmendem Alter, im Vergleich zu Kleinkindern (1 Jahr bis zu 3,6 Jahre), Kindern (7,5 Jahre bis <10 Jahre) und Erwachsenen (siehe «Dosierung/Anwendung, Übliche Dosierung für Kinder bis zu 12 Jahren; Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Ältere Patienten
Aufgrund der Wichtigkeit der renalen Clearance im Eliminationsprozess von TM und aufgrund der Tatsache, dass die Kreatinin-Clearance mit zunehmendem Alter physiologisch abnimmt, kann im Alter eine Abnahme der renalen Clearance und der Gesamtkörper-Clearance von TM erwartet werden. Die Pharmakokinetik von SMZ sollte durch das zunehmende Alter weniger beeinflusst werden, da die renale Clearance von SMZ nur 20% der gesamten SMZ-Clearance ausmacht.
Die Dosierung ist entsprechend anzupassen.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertzeiten beider Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.
Eine intermittierende oder kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Eliminierung von Co-trimoxazol. Bei der Hämodialyse und Hämofiltration werden nicht unerhebliche Mengen von TM und SMZ entfernt. Daher wird vorgeschlagen, die Co-trimoxazol-Dosis nach jeder Hämodialysesitzung um 50% zu erhöhen. Bei Kindern mit Niereninsuffizienz (CLcr <30 ml/min) ist die Clearance von TM reduziert und seine Eliminationshalbwertszeit verlängert. Die TM-SMZ-Dosis bei pädiatrischen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sollte auf die Nierenfunktion abgestimmt werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
Beeinträchtigung der Leberfunktion
Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von TM-SMZ wurde bei Patienten mit mittelschwerer (n = 4) oder schwerer (n = 7) Leberfunktionsbeeinträchtigung untersucht und mit derjenigen bei gesunden Probanden (n = 13) verglichen. Dabei wurden, abgesehen von einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von TM um maximal den doppelten Normwert bei zwei Patienten mit schwerer Leberschädigung, zwischen Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung und gesunden Probanden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von TM oder SMZ festgestellt.
Obwohl bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Kinetik, insbesondere für TM, nicht deutlich verändert ist, ist dennoch bei schwerer Leberinsuffizienz bei der Behandlung mit höheren Dosen von Bactrim Vorsicht geboten. Bei Hämodialyse sind Blutspiegelbestimmungen und Dosisanpassungen notwendig.
Patienten mit Mukoviszidose
Bei Mukoviszidosepatienten sind die renale Clearance von TM und die metabolische Clearance von SMZ erhöht. Daher ist bei beiden Wirkstoffen die Gesamtplasmaclearance erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verringert.

Präklinische Daten

TM hemmt die Folsäurereduktase auch bei Säugetierzellen, jedoch sind um viele Grössenordnungen höhere Konzentrationen erforderlich als bei Bakterien. Bei hohen Dosen einer Kombination aus TM und Sulfonamiden kommt es - wie mehrere Studien zeigten - bei der Ratte zu Fehlbildungen und Embryoletalität. Unter diesen experimentellen Bedingungen besteht offenbar ein Folsäureantagonismus. Die verwendeten Dosen lagen jedoch um den Faktor 10-100 über den für Menschen verwendeten therapeutischen Dosen. TM ist in vitro mutagen.
SMZ erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Co-trimoxazol, insbesondere seine Komponente TM, kann eine nach der kompetitiven Proteinbindungsmethode arbeitende Serum-Methotrexat-Bestimmung beeinträchtigen, wenn eine bakterielle Dihydrofolatreduktase als Bindungsprotein verwendet wird. Bei Messung von Methotrexat mittels Radioimmunoassay tritt hingegen keine Interaktion auf.
TM und SMZ können ebenfalls die Jaffé-Probe (alkalisierte Pikrinsäure Reaktion zum Kreatinin-Nachweis) beeinträchtigen; Werte im Normalbereich werden dadurch um zirka 10% zu hoch eingeschätzt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bactrim forte, Tabletten: Nicht über 30 °C lagern.
Vor Kindern unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

48306 (Swissmedic).

Packungen

Bactrim forte, Tabletten: 10, 20 und 50 Tabletten mit Bruchrille.[A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Januar 2018.

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