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Fachinformation zu Nitroglycerin Streuli®:Streuli Pharma AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Glyceroli trinitras (Nitroglycerin).
Hilfsstoffe: Aromatica; Conserv.: E 215, E 217; Excipiens ad caps. gelat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kaukapsel enthält: Glyceroli trinitras 0,8 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Anfallsbehandlung der Angina pectoris.
·Schwere Linksherzinsuffizienz mit oder ohne Lungenödem.

Dosierung/Anwendung

In der Regel genügt eine Kapsel (entsprechend 0,8 mg Glyceroltrinitrat) zur Kupierung eines Anfalles. Nur ausnahmsweise sind dazu 2 Kapseln (entsprechend 1,6 mg Glyceroltrinitrat) notwendig.
Eine Tagesdosis von 5 Kapseln (entsprechend 4,0 mg Glyceroltrinitrat) sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden.
Im Sitzen, Kapseln aufbeissen und zerkauen, Inhalt mit Speichel vermischt möglichst lange im Mund behalten. Leere Kapsel kann nach Eintritt der Wirkung geschluckt oder ausgespuckt werden.
Pädiatrie
Die Anwendung und Sicherheit von Nitroglycerin Streuli bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Glyceroltrinitrat, anderen Nitroverbindungen oder einem der Hilfsstoffe;
·akutes Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps);
·akuter Myokardinfarkt mit niedrigen Füllungsdrücken (Ausnahme Intensivstation und ständige Herz-Kreislauf-Überwachung),
·ausgeprägte Hypotonie (systolischer Blutdruck ≤90 mmHg);
·schwere Hypovolaemie
·schwere Anämie
·Myokardinsuffizienz infolge einer Obstruktion, Aorten- oder Mitralstenose, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie oder konstriktiver Perikarditis
·akuter Herzinfarkt
·akute Linksherzinsuffizienz mit niedrigen Füllungsdrücken (Ausnahme Intensivstation mit ständiger Herz-Kreislauf-Überwachung).
·Zustände mit erhöhtem intrakranialen Druck
·bei kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist;
·Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, da bedingt durch eine mögliche Mehrdurchblutung von hypoventilierten Alveolargebieten (pulmonale «Shunt»-Bildung) eine Hypoxämie auftreten kann. Dies gilt insbesondere für Patienten mit koronarer Herzkrankheit.
·Nach Behandlung mit Glyceroltrinitrat wurde von einer Methämoglobinämie berichtet. Die Behandlung einer Methämoglobinämie mit Methylenblau ist bei Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Mangel oder Methämoglobinreduktase-Mangel kontraindiziert (siehe «Überdosierung»).
·Die gleichzeitige Anwendung von Glyceroltrinitrat mit folgenden Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»):
·Phosphodiesterasehemmer (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil)
·Riociguat, ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung (Hemmung des Abbaus von cGMP) potenzieren Phosphodiesterase-Inhibitoren (wie z.B Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil) den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten und anderen NO-Donatoren, was zu schwerwiegender therapieresistenter Hypotension führen kann. Daher ist die Einnahme von Phosphodiesterase-Inhibitoren während der Behandlung mit Nitroglycerin Streuli kontraindiziert. Der Patient muss über diese potentiell lebensbedrohende Interaktion informiert werden.
Aufgrund der zerebralen Vasodilatation verursacht Glyceroltrinitrat dosisabhängige Kopfschmerzen. Sie lassen häufig nach ein paar Tagen nach, auch wenn die Therapie fortgeführt wird. Bestehen die Kopfschmerzen bei einer intermittierenden Therapie fort, sollten sie mit einem schwachen Analgetikum behandelt werden. Lassen sich die Kopfschmerzen nicht behandeln, ist das ein Anzeichen dafür, dass die Glyceroltrinitrat Dosierung verringert oder die Behandlung ausgesetzt werden muss.
Eine leichte reflexinduzierte Erhöhung der Herzfrequenz lässt sich vermeiden, indem nötigenfalls kombiniert mit Betablockern behandelt wird.
Bei frischem Myokardinfarkt oder akuter Herzinsuffizienz soll die Behandlung mit Glyceroltrinitrat nur unter sorgfältiger ärztlicher und/oder klinischer hämodynamischer Überwachung in der Intensivstation mit ständiger Herz-Kreislauf-Überwachung angewandt werden (siehe Kontraindikationen).
Die Anwendung von Nitraten bei Angina pectoris Beschwerden, welche durch eine Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) bedingt sind, kann diese aggravieren bzw. Hypotonie und Synkopen auslösen.
Nitroglycerin Streuli soll nur unter Vorsicht angewendet werden bei Perikardtamponade und Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen.
Wie bei anderen nitrathaltigen Arzneimitteln sollte eine Medikationsänderung bei Patienten unter Langzeitdosis mit Glyceroltrinitrat ausschleichend beendet werden und der Beginn anderer Behandlung zeitlich überlappend erfolgen. Das plötzliche Beenden einer Langzeitbehandlung mit Nitraten wurde mit ungünstigen Patienten-Outcomes in Verbindung gebracht. Eine Langzeitbehandlung sollte deswegen nicht plötzlich beendet werden.
Bei Patienten mit einer anämisch bedingten Hypoxämie (einschliesslich durch Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel bedingte Formen) sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen, da diese Patienten eine verminderte Biotransformation von Glyceroltrinitrat aufweisen.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Hypoxämie und/oder Störung der pulmonalen Ventilation/Perfusion in Folge kardialer oder pulmonaler Erkrankung. Bei diesen Patienten kann die Gabe von Glyceroltrinitrat zu einer weiteren Verschlechterung der Hypoxämie bzw. des Ventilation/Perfusion-Verhältnisses führen. Dies kann im Falle einer bestehenden koronaren Herzerkrankung eine Myokardischämie auslösen.
Patienten mit Angina pectoris, Myokardinfarkt oder zerebraler Ischämie leiden häufig an Störungen der kleinen Atemwege (vor allem an alveolärer Hypoxie). In diesen Fällen erfolgt eine Vasokonstriktion innerhalb der Lungen, um die Perfusion aus Bereichen der alveolären Hypoxie in die Lungenbereiche mit besserer Ventilation zu verschieben (Euler–Liljestrand- Mechanismus). Nitroglycerin als wirkungsstarker Vasodilatator könnte diese protektive Vasokonstriktion umkehren, woraus sich dann eine erhöhte Perfusion der schwach ventilierten Bereiche ergäbe. In der Folge würde sich das Ventilations/Perfusions-Gleichgewicht verschlechtern und zu einer weiteren Verminderung des O2-Partialdruckes im arteriellen Blut führen.
Patienten mit Volumenmangel (auch unter Diuretika) haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hypotonie, einer paradoxen Bradykardie und eine erhöhte Inzidenz von Angina pectoris. Ein Volumenmangel sollte vor der Anwendung von Nitroglycerin Streuli behoben werden.

Interaktionen

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva (z.B. Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer), trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Nitroglycerin Streuli verstärken.
Glyceroltrinitrat kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen Wirkung verstärken.
Dies verlangt eine besondere Vorsicht, da DHE die Wirkung von Glyceroltrinitrat antagonisiert und zu einer koronaren Gefässverengung führen kann.
Eine Abschwächung der Wirkung von Glyceroltrinitrat durch die Einnahme von Antirheumatika (z.B. Indometacin) ist nicht auszuschliessen.
Die blutdrucksenkende Wirkung von akut und chronisch applizierten Nitraten und anderen NO-Donatoren wird durch Phosphodiesterase-Inhibitoren (z.B. Sildenafil (Viagra®), Vardenafil (Levitra®) oder Tadalafil (Cialis®)) verstärkt. Daher ist die Einnahme von Phosphodiesterase-Inhibitoren während der Behandlung mit Nitroglycerin Streuli kontraindiziert. Falls dennoch Phosphodiesterase-Inhibitoren eingenommen wurden, ist die Anwendung von Nitroglycerin Streuli innerhalb von 24 h nach Einnahme von Sildenafil (Viagra®) kontraindiziert.
Der Einsatz von GTN (Glyceroltrinitrat) mit Riociguat, einem Stimulator der löslichen Guanylatzyklase, ist kontraindiziert (vgl. Rubrik «Kontraindikationen»), da sich die blutdrucksenkende Wirkung der Medikamente gegenseitig verstärken kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin Streuli und ASS kann den blutdrucksenkenden Effekt von Nitroglycerin Streuli verstärken.
Nichtsteroidale Antiphlogistika, ausser Acetylsalicylsäure, können die therapeutische Wirkung von Glyceroltrinitrat verringern.
Sapropterin (Tetrahydrobiopterin, BH4) ist ein Co-Faktor der Stickstoffmonoxid-Synthetase. Vorsicht ist geboten, wenn sapropterinhaltige Arzneimittel zusammen mit gefässerweiternden Wirkstoffen, die in den Stoffwechsel oder die Wirkung von Stickstoffmonoxid (NO) eingreifen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren Glyceroltrinitrat (GTN), Isosorbiddinitrat (ISDN), Isosorbid-5-Mononitrat (ISMN) und andere), verabreicht werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Heparin und Nitroglycerin ist in unterschiedlicher Ausprägung eine Wirkungsabschwächung von Heparin beschrieben worden und es besteht Thrombosegefahr.
Unter engmaschigen Kontrollen der Blutgerinnungsparameter ist die Heparindosis entsprechend anzupassen. Nach Absetzen von Nitroglycerin kann es dagegen zu einer deutlich verminderten Blutgerinnung (sprunghafter Anstieg der PTT) kommen, so dass eine Reduktion der Heparindosis erforderlich sein kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

Experimentelle Studien bei Tieren ergaben keine Hinweise auf Missbildungen, jedoch wurden foetotoxische Effekte beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Unter diesen Umständen darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich. Obwohl trotz des Übertrittes in die Muttermilch keine schädigenden Wirkungen beim Kind (z.B. Methämoglobinämie) bekannt geworden sind, wird von der Anwendung bei stillenden Müttern abgeraten. Intrauterin kann es zu einer Schädigung der Frucht wegen der mangelhaften Durchblutung der Plazenta kommen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000)
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, allergische Reaktionen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen («Nitratkopfschmerz») die erfahrungsgemäss meistens bei weiterer Anwendung abklingen.
Häufig: Schwindel (inklusive orthostatischer Schwindel), Somnolenz.
Erkrankungen des Herzens und der Gefässe
Häufig: bei Erstanwendung oder, Dosiserhöhung: Abfall des Blutdruckes und/oder orthostatische Hypotension mit reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz (Tachykardie).
Dies kann sich in: Benommenheit, Schwindel- und Schwächegefühl äussern.
Gelegentlich: durch starken Blutdruckabfall kann eine Verstärkung von Angina-pectoris-Symptomatik (paradoxe Nitratreaktion). Kollapszustände, gelegentlich mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen.
Bei der Gabe von Nitroglycerin Streuli kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auftreten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine myokardiale Hypoxie auslösen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen.
Sehr selten: Sodbrennen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: flüchtige Hautrötungen (Flush), allergische Hautreaktionen (z.B. Rash), allergische Kontaktdermatitis.
Sehr selten: exfoliative Dermatitis.
Sonstige unerwünschte Wirkungen
Gewöhnung (Toleranz) tritt bei nicht zu häufigem, intermittierendem Gebrauch nicht ein, wohl aber bei Dauergebrauch mit steigenden Dosen (Nitrattoleranz).
Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitroverbindungen wurde beschrieben.
Eine Abschwächung der hämodynamischen Effekte wurde bereits bei kontinuierlicher Anwendung innerhalb von 24 Stunden beobachtet.

Überdosierung

Symptome und Intoxikation
Das klinische Bild zeigt abhängig vom Ausmass der Intoxikation im Wesentlichen folgende Symptome:
·Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, reflektorische Tachykardie und Kopfschmerzen.
·Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit,
·Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.
Bei hohen Dosen ist infolge des beim Abbau von Glyceroltrinitrat entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobinämie, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.
Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit cerebralen Symptomen kommen.
Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.
Therapie der Intoxikation
Therapeutische Gegenmassnahmen sind vor allem auf Wiederanhebung des Blutdruckes zu richten, in leichteren Fällen führt waagerechte Lage des Patienten mit Beinhochlagerung zum Verschwinden der Symptomatik.
Bei schweren Vergiftungen sind allgemeine Richtlinien der Vergiftungsbehandlung und/oder Schockbekämpfung anzuwenden. Bei ausgeprägter Hypotonie kann eine Volumensubstitution erfolgen.
In Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Norepinephrin und/oder Dopamin infundiert werden. Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.
Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:
1.Vitamin C: 1 g p.o. oder als Natriumsalz i.v.
2.Methylenblau: bis zu 50 ml einer 1%igen Methylenblaulösung i.v. Die Behandlung von Methämoglobinämia mit Methylenblau ist bei Patienten, welche einen Glucose-6-Phospat- oder Methämoglobin-Reduktase-Mangel aufweisen kontraindiziert. In Fällen in welchen diese Behandlungsmethode kontraindiziert oder nicht wirksam ist, wird eine Austauschtransfusion und/oder eine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten empfohlen.
3.Toluidinblau: Initial 2–4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg Körpergewicht möglich.
4.Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01DA02
Wirkungsmechanismus
Die Wirkung des Glyceroltrinitrats beruht auf einer Relaxation der glatten Muskulatur. Die postkapillären Kapazitätsgefässe und die grossen Arterien - insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien - sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefässe. Die Vasodilatation in der systemischen Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität («pooling»), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrucke sinken (Vorlast-Senkung). Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. O2-Bedarf.
Die Abnahme der kardialen Füllungsdrucke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden.
Die Dilatation der grossen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen (Nachlast-Senkung) als auch des pulmonalen Auswurfwiderstandes.
Glyceroltrinitrat bewirkt ferner eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes einschliesslich der Sphinkteren.
Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.

Pharmakokinetik

Absorption
Bei sublingualer Anwendung wird Nitroglycerin über die Mundschleimhaut bis zu 70% resorbiert. Die Wirkung beginnt innerhalb von 2-3 Minuten. Das Wirkungsmaximum ist innerhalb von 4 Minuten erreicht. Die Wirkungsdauer beträgt 30-60 Minuten.
Distribution
Glyceroltrinitrat gelangt unter Umgehung der Leber direkt zum Herzen und in den grossen Kreislauf (kein First-pass-Effekt bei sublingualer Anwendung). Die absolute Bioverfügbarkeit bei sublingualer Gabe beträgt ca. 39%. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen liegt bei etwa 3 l/kg KG, das von Glyceroldinitrat um 0,34 l/kg KG.
Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 60%.
Metabolismus
Glyceroltrinitrat (Nitroglycerin), das in die Leber gelangt, wird rasch in Glyceroldi- und mononitrat hydrolisiert. Die gefässerweiternde Wirkung des Gyceroldinitrats beträgt etwa 10% der Ausgangssubstanz
Elimination
Die Halbwertszeiten von Glyceroltrinitrat resp. Glyceroldinitrat sind 1-3 Min. resp. 2 Std.
Die renale Elimination erfolgt langsam und zwar vorwiegend als Glycerolmononitrat. Weniger als 1% werden unverändert ausgeschieden, Q0 von Nitroglycerin beträgt 1,0.

Präklinische Daten

Die Prüfung von Glyceroltrinitrat in Zellkulturen und im Tierversuch zeigte keine für den therapeutischen Dosisbereich relevanten mutagenen oder kanzerogenen Wirkungen.
In Studien zur Embryotoxizität und Fertilität ergaben sich bis in einen für die Elterntiere toxischen Dosisbereich keine Hinweise auf eine Beeinflussung des Embryos oder auf Fertilitätsstörungen. Insbesondere fanden sich keine Anhaltspunkte für teratogene Eigenschaften. Dosen oberhalb von 1 mg/kg/Tag (i.p.) und 28 mg/kg/Tag (dermal) zeigten fetotoxische Wirkungen (verminderte Geburtsgewichte) nach Anwendung während der Fetalentwicklung bei trächtigen Ratten. Untersuchungen zur Bestimmung der Wirkstoffkonzentrationen in der Muttermilch sind nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

36830 (Swissmedic).

Packungen

Nitroglycerin Streuli Kaukapseln: 30. [B]

Zulassungsinhaberin

Streuli Pharma AG, 8730 Uznach.

Stand der Information

September 2017.

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