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Fachinformation zu Valoron®:Pfizer PFE Switzerland GmbH
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PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tilidini hydrochloridum.
Hilfsstoffe:
Sorbitolum liquidum non cristallisabile, Ethanolum 96 per centum, Saccharinum natricum, Acidum hydrochloridum dilutum, Aromatica: Levomentholum, Conserv.: E 217, E 219, Aqua purificata corresp. Ethanolum 19% V/V.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tropfen zum Einnehmen (Lösung)
40 Tropfen (= 1 ml) enthalten Tilidini hydrochloridum 100 mg ut Tilidini hydrochloridum hemihydricus 102.9 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mittelstarke bis starke akute und prolongierte Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika und/oder schwacher Opioide, z.B. postoperative und posttraumatische Schmerzen, Tumorschmerzen, spastische Schmerzen im Abdominalbereich, Schmerzen im Rahmen von Neuralgien und Neuritiden.
Schmerzen bei diagnostischen und therapeutischen Eingriffen (z.B. Endoskopien und Nierensteinlithotripsien).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Für Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren gelten folgende Dosierungsempfehlungen:
Bis zu 4× tgl. 20-40 Tropfen (übliche Tagesdosis: 80 Tropfen). Zur Entnahme die Tropfflasche senkrecht nach unten halten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder
Für Kinder nach vollendetem 1. Lebensjahr hat sich eine Durchschnittsdosis bis zu 3-4×tgl. 1 Tropfen pro Lebensjahr gut bewährt, jedoch sollen auch bei 11-14jährigen 10 Tropfen (25 mg) pro Dosis im Allgemeinen nicht überschritten zu werden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist eine Anpassung der Dosierung nicht erforderlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine eingeschränkte Nierenfunktion führt nicht zu einer Akkumulation pharmakologisch aktiver Metaboliten. Eine Anpassung der Dosierung ist bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich.
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine unzureichende analgetische Wirkung aufgrund einer zu geringen Bildung an aktivem Nortilidin bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz kann nicht vollkommen ausgeschlossen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Akute Porphyrie, Atemdepression, paralytischer Ileus, akutes Abdomen, Schädel-Hirn-Trauma, erhöhter intrakranieller Druck, Behandlung mit MAO-Hemmern (inkl. bis 2 Wochen nach Absetzen der MAO-Hemmer-Therapie).
Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden, einschliesslich Valoron, und Benzodiazepinen oder anderen ZNS dämpfenden Arzneimitteln sowie Alkohol, kann zu Atemdepression, starker Sedierung, Koma und Tod führen. Daher soll die gleichzeitige Verschreibung von Valoron und Benzodiazepinen bzw. anderen ZNS dämpfenden Arzneimitteln den Patienten vorbehalten sein, für die nur unzureichende alternative Therapieoptionen bestehen (siehe «Interaktionen»). Dosierung und Therapiedauer sind auf das benötigte Minimum zu beschränken. Zudem sind die Patienten auf Symptome von Atemdepression und Sedierung zu überwachen.
Valoron kann zur Abhängigkeit vom Morphintyp führen. Die Anwendung von Valoron zur Entzugsbehandlung entspricht nicht dem bestimmungsgemässen Gebrauch.
Wird Valoron zusammen mit Arzneimitteln verabreicht, welche das serotonerge Neurotransmitter System beeinträchtigen, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Serotonergika kann – selbst in der empfohlenen Dosierung - ein potentiell lebensbedrohliches Serotoninsyndrom auftreten, siehe «Interaktionen». Das Serotoninsyndrom kann sich in Veränderungen der geistigen Verfassung (z.B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonomen Instabilitäten (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskulären Auffälligkeiten (z.B. Hyperreflexie, Unkoordiniertheit, Muskelrigidität) und/oder gastrointestinalen Symptomen (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe) äussern. Wird ein Serotoninsyndrom vermutet, ist das Absetzen von Valoron zu erwägen.
Bei Anwendung von Opioiden wurde über Fälle von Nebenniereninsuffizienz berichtet. Eine Nebenniereninsuffizienz kann sich in unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel und niedrigem Blutdruck äussern. Da in einigen Fällen bei einem Wechsel auf ein anderes Opioid kein Wiederauftreten von Nebenniereninsuffizienz beobachtet wurde, kann versuchsweise ein solches angewendet werden. Die verfügbaren Informationen erlauben es nicht, bestimmte Opioide zu identifizieren, welche mit höherer Wahrscheinlichkeit mit einer Nebenniereninsuffizienz assoziiert sind.
Chronische Anwendung von Opioiden kann die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse beeinflussen. Dies kann zu Androgenmangel führen, welcher sich als niedrige Libido, Impotenz, erektile Dysfunktion, Amenorrhoe oder Infertilität manifestieren kann. Patienten mit Anzeichen eines Androgenmangels sollten labortechnisch evaluiert werden.
Da klinische Erfahrungen im Säuglingsalter nicht vorliegen, soll Valoron erst nach Vollendung des ersten Lebensjahres verabreicht werden.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen ZNS dämpfenden Arzneimitteln, wie Nicht-Benzodiazepin-Sedativa und -Hypnotika, Anxiolytika, Tranquilizern, Muskelrelaxantien, Allgemeinanästhetika, Antipsychotika, anderen Opioiden sowie Alkohol erhöht aufgrund des additiven Effekts das Risiko für Atemdepression, starke Sedierung, Koma und Tod (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erhöhtes Risiko einer Atemdepression mit MAO-Hemmern (siehe «Kontraindikationen»).
Die Metabolisierung von Tilidin in den wirksameren, aktiven Metaboliten Nortilidin (dieser wird nachfolgend in den inaktiven Metaboliten Bisnortilidin umgewandelt) scheint gemäss einer Studie an menschlichen Lebermikrosomen hauptsächlich über Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und CYP2C19 zu erfolgen. In einer klinischen Studie mit 16 Personen führte die gleichzeitige Gabe von Voriconazol, welches beide Enzyme ausgeprägt hemmt, zu einem Anstieg der Tilidin-Exposition um das 20-Fache sowie zu einem unerwarteten Anstieg der Nortilidin-Konzentration um das 2.5-Fache mit einer entsprechenden Verstärkung des analgetischen Effekts und dem Risiko einer Atemdepression. Die Inhibierung von CYP3A4 und/oder CYP2C19 (z.B. durch Makrolid-Anitbiotika wie Clarithromycin und Erythromycin, Antimykotika der Imidazol-Klasse wie Ketoconazol und Itraconazol, Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, oder durch Fluoxetin, Cimetidin, Ranitidin oder Valproinsäure) kann sich auf das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Tilidin auswirken, da hierüber die Bildung und/oder die Elimination des aktiven Metaboliten Nortilidin vermittelt werden.
Gleichzeitige Anwendung von Valoron mit Serotonergika wie selektiven Serotonin Wiederaufnahme Inhibitoren (SSRI) oder Serotonin Norepinephrin Wiederaufnahme Inibitoren (SNRI), trizyklischen Antidepressiva (TCA), Triptanen, 5-HT3 Rezeptor Antagonisten, Wirkstoffen, welche das Serotonin Neurotransmitter System beeinträchtigen (z.B. Mirtazapin, Trazodon, Tramadol) oder Monoaminoxidase Inhibitoren (MAOI) können das Risiko für ein Serotoninsyndrom, einem potentiell lebensbedrohlichen Zustand, erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Tilidinhydrochlorid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»).
Bei Anwendung von Valoron während der Schwangerschaft sind Entzugserscheinungen beim Neugeborenen zu erwarten. Bei der Anwendung von Valoron in der Geburtsphase kann eine Atemdepression des Neugeborenen auftreten. Daher darf Valoron in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen der Behandlung das potentielle Risiko für den Foetus übersteigt.
Stillzeit
Es wurde nachgewiesen, dass Tilidin in die Muttermilch übergeht. Deshalb darf Valoron in der Stillzeit nicht angewendet werden, oder es muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Valoron kann die Aufmerksamkeit und die Reaktionsfähigkeit beeinflussen, so dass die Fähigkeit, aktiv im Strassenverkehr teil zu nehmen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein kann.
Eine verstärkte Beeinträchtigung ist vor allem zu Beginn der Behandlung, bei Dosiserhöhung, bei Übergang zu einem anderen Präparat, in Verbindung mit Alkohol oder der Einnahme von Beruhigungsmitteln zu erwarten.
Bei stabiler Therapie, ist das Fahren nicht zwingend untersagt.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert, unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig: ≥10%; häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); nicht bekannt: Häufigkeit kann nicht angegeben werden, da auf Spontanmeldungen der Post-Marketing-Surveillance beruhend.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität.
Gelegentlich: Somnolenz.
Nicht bekannt: Halluzinationen, Verwirrung, Euphorie, Tremor, Hyperreflexie, Clonus (bei hoher bis sehr hoher Dosierung, siehe «Überdosierung»).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Atemdepression (bei hoher bis sehr hoher Dosierung, siehe «Überdosierung»).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (18.7%).
Häufig: Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Obstipation.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: vermehrtes Schwitzen.

Überdosierung

Symptome
Über Intoxikationen mit Valoron liegen kaum klinische Erfahrungen vor. Bei sehr hoher Überdosierung sind Atemdepression und kurzzeitige Krämpfe möglich.
Therapie
Primäre Giftentfernung, z.B. durch Magenspülung und Kohlegabe; Elektrolytinfusionen, Sauerstoffinhalation, Beatmung, Behandlung eventuell auftretender ZNS-Symptome.
Antagonist: Naloxon.
Wegen seiner kurzen Halbwertszeit soll Naloxon wenn nötig wiederholt gegeben werden, und der Patient sollte langfristig überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02AX01
Wirkungsmechanismus
Valoron ist ein stark wirksames Analgetikum zur Behandlung starker und sehr starker, akuter und chronischer Schmerzen.
Der Wirkmechanismus von Valoron beruht auf einer Stimulierung von Opioid Rezeptoren; sein aktiver Metabolit Nortilidin, gilt als selektiver Agonist am µ-Rezeptor.
Wirkungseintritt: 5-10 min. Die Wirkungsdauer von Valoron beträgt 4-6 h.

Pharmakokinetik

Absorption
Tilidin wird nach oraler Gabe schnell und vollständig (99%) resorbiert.
Metabolismus
Tilidin wird überwiegend zu (+)-Nortilidin, der eigentlichen Wirksubstanz, metabolisiert. Tilidin unterliegt nach oraler Gabe einem intensiven First-pass-Effekt, der zum raschen Anfluten von (+)-Nortilidin im Organismus führt. Durch weiteren Abbau entsteht Bis-Nortilidin sowie eine Reihe weiterer Metaboliten, die keine pharmakologische Wirksamkeit zeigten.
Die Bindung an Humanplasmaproteine beträgt für Nortilidin ca. 25%.
Die Metabolisierung von Tilidin in den wirksameren, aktiven Metaboliten Nortilidin (dieser wird nachfolgend in den inaktiven Metaboliten Bisnortilidin umgewandelt) scheint gemäss einer Studie an menschlichen Lebermikrosomen hauptsächlich über Cytochrom CYP3A4 und CYP2C19 zu erfolgen. Die Inhibierung von CYP3A4 und/oder CYP2C19 kann sich auf das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Tilidin auswirken, da hierüber die Bildung und/oder die Elimination des aktiven Metaboliten Nortilidin vermittelt werden.
Elimination
Die Halbwertszeit der terminalen Elimination beträgt für Nortilidin 3-5 h. Tilidin und seine Metaboliten werden zu 90% renal ausgeschieden, wobei 0.2% Tilidin und ca. 2-3% Nortilidin und Bis-Nortilidin unverändert im Urin erscheinen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Niereninsuffizienz
Eine eingeschränkte Nierenfunktion führt nicht zu einer Akkumulation pharmakologisch aktiver Metaboliten.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Die maximale Nortilidinkonzentration im Plasma ist bei eingeschränkter Leberfunktion niedriger als bei Personen mit gesunder Leberfunktion. Je nach Ausmass der Lebereinschränkung ist die Halbwertszeit verlängert.

Präklinische Daten

Akute Toxizität
Die akute Toxizität von Tilidinhydrochlorid wurde an Mäusen und Ratten geprüft. Dosen ≥100 mg/kg/Tag von Tilidin führten zu erhöhtem Muskeltonus, tonisch-klonischen Krämpfen, Dyspnoe, Ataxie, Tremor, Agitiertheit und Tränenfluss. Es gab keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede bei der akuten Toxizität. Bei Studien zur oralen Toxizität zeigte Tilidin eine geringfügig erhöhte akute Toxizität bei neugeborenen Ratten im Vergleich zu erwachsenen Tieren.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Untersuchungen zur Mutagenität von Tilidinhydrochlorid im Ames-Test und in einer Zytogenetikstudie an Knochenmarkzellen von Ratten verliefen negativ.
Studien hinsichtlich eines tumorerzeugenden Potentials wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Reproduktionstoxizität mit Tilidin (Teratologie beim Kaninchen, Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung bei der Ratte, Fertilitätsstudie bei der Ratte) gaben bei Dosen von 25, 50 und 100 mg/kg keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität oder Wirkungen auf die Fertilität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» (= Verfall: Monat/Jahr) bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zur Entnahme der Tropfen, die Tropfflasche vollkommen senkrecht nach unten halten.
Hinweise zum Alkoholgehalt
Valoron Tropfen enthalten 19% V/V Alkohol.

Zulassungsnummer

38587 (Swissmedic).

Packungen

Tropfen zum Einnehmen (Lösung): 10 ml, 20 ml [A+]

Zulassungsinhaberin

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2017.
LLD V008

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