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Fachinformation zu Nolvadex®:AstraZeneca AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Tamoxifenum ut Tamoxifeni citras.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 20 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms,
·palliative Therapie des metastasierten Mammakarzinoms
·palliative Therapie des lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms.

Dosierung/Anwendung

Adjuvante Therapie: 1× 20 mg täglich.
Palliative Therapie: 1× 20-40 mg täglich.
Bei adjuvanter Therapie wird eine Behandlungsdauer von 5 Jahren empfohlen. Inwieweit eine länger dauernde Therapie von Nutzen ist, ist bisher nicht bekannt.
Bei schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen sollte eine Dosisreduktion vorgenommen werden. Bei fehlender Besserung ist die Behandlung abzubrechen.
Eine Dosisanpassung im Alter ist nicht notwendig.
Es liegen keine Daten für die Dosierung bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.
Die Filmtabletten sollten immer bei gleicher Gelegenheit, z.B. beim Frühstück, eingenommen werden. Sie können vor, während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Nolvadex soll nicht an Kinder und Jugendliche verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine erhöhte Inzidenz von Endometriumkarzinomen und Uterussarkomen (meistens maligne Müller-Mischtumore) wurde im Zusammenhang mit einer Nolvadex-Behandlung beschrieben. Der zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt, könnte jedoch im Zusammenhang mit der östrogenähnlichen Wirkung von Tamoxifen stehen.
Alle Patientinnen, die während oder nach einer Nolvadex-Behandlung gynäkologische Symptome aufweisen, insbesondere über abnorme Blutungen klagen, sollten sofort untersucht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In publizierten Studien reduzierte die gleichzeitige Anwendung von CYP2D6-Inhibitoren die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten Endoxifen, was mit einem Verlust an Wirksamkeit einhergehen kann (siehe «Interaktionen»). Gemäss einer publizierten Studie führte bei gleichzeitiger Behandlung mit dem SSRI Paroxetin der Wirkungsverlust von Tamoxifen zu einer erhöhten Mortalität. Tamoxifen sollte daher nicht zusammen mit CYP2D6-Inhibitoren (z.B. SSRI-Antidepressiva wie Paroxetin oder Fluoxetin, Cinacalcet, Chinidin) verabreicht werden. Auch bei sogenannten poor metabolisern für CYP2D6 ist mit reduzierten Endoxifen-Konzentrationen und damit einer verminderten Wirksamkeit zu rechnen (siehe «Pharmakokinetik» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Tamoxifen wird unter Beteiligung von CYP2D6 zu seinem aktiven Metaboliten Endoxifen metabolisiert. Inhibitoren von CYP2D6 können daher den Metabolismus von Tamoxifen in klinisch relevanter Weise beeinflussen und dadurch zu einer reduzierten Wirksamkeit bzw. einem Wirkungsverlust von Nolvadex führen. Daneben sind CYP3A4 sowie in geringerem Masse auch CYP2C9 und CYP2C19 am Metabolismus von Tamoxifen beteiligt.
CYP2D6: Die gleichzeitige Gabe von CYP2D6-Inhibitoren wie z.B. Paroxetin führte in publizierten Studien zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten Endoxifen um bis zu 75%. Die gleichzeitige Anwendung von CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Paroxetin, Fluoxetin) zusammen mit Tamoxifen sollte daher vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
CYP3A4: Die gleichzeitige Gabe des CYP3A4-Induktors Rifampicin zusammen mit Tamoxifen führte zu einer Reduktion der Tamoxifen-Plasmaspiegel. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht bekannt. Aus Vorsichtsgründen ist jedoch die Anwendung von potenten CYP3A4-Induktoren zusammen mit Tamoxifen nicht empfohlen.
Pharmakodynamische Interaktionen
Wird Tamoxifen in Kombination mit zytotoxischen Substanzen verabreicht, besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse.
Wird Tamoxifen zusammen mit Antikoagulantien vom Cumarintyp verabreicht, so wird deren blutgerinnungshemmende Wirkung wesentlich gesteigert. Zu Beginn einer solchen Kombinationstherapie müssen die Gerinnungsparameter der Patientin sorgfältig überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen und einem Aromatasehemmer führt nicht zu einer verbesserten Wirkung und wird daher nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt klare Hinweise auf Risiken für den menschlichen Foeten.
Nach Einnahme von Nolvadex wurde vereinzelt über spontane Aborte, Geburtsfehler und Absterben der Foeten berichtet. Es konnte aber kein sicherer kausaler Zusammenhang gefunden werden.
Die Resultate der Reproduktionsstudien bei Ratten, Kaninchen und Affen deuten auf kein teratogenes Potential hin.
In Reproduktionsstudien mit Ratten zur Überprüfung der foetalen Entwicklung des Reproduktionstrakts wurden bei Tamoxifen ähnliche Veränderungen wie bei Estradiol, Ethinylestradiol, Clomifen und Diethylstilbestrol (DES) beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Einige dieser Veränderungen, vor allem die vaginale Adenosis, wurden auch bei Frauen, die vorgeburtlich DES ausgesetzt waren, beobachtet; diese Frauen weisen ein Risiko von 1:1000 auf, ein Zervix- oder Vaginalkarzinom vom Klarzelltyp zu entwickeln. Es liegen nur wenige Informationen zur Anwendung von Tamoxifen während der Schwangerschaft vor, und es wurde über kein Auftreten von vaginaler Adenosis oder Zervix- bzw. Vaginalkarzinom nach pränataler Tamoxifen-Exposition berichtet.
Nolvadex ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Bei prämenopausalen Frauen muss vor Behandlungsbeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Nolvadex unterdrückt nur bei einem Teil der prämenopausalen Frauen die Menstruation. Alle Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf aufmerksam gemacht werden, während der Nolvadex-Einnahme nicht schwanger zu werden, und sie sollten mechanische oder andere nicht-hormonelle Kontrazeptiva verwenden. Die Frauen sollten auf mögliche Risiken für den Foetus bei einer Schwangerschaft während der Nolvadex-Einnahme und während zwei Monaten nach Therapieende aufmerksam gemacht werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Tamoxifen in die Muttermilch übertritt. Während der Anwendung von Tamoxifen soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unter Tamoxifen wurde das Auftreten von Erschöpfung/Müdigkeit beobachtet. Deshalb ist bei der Teilnahme am Strassenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit aufgeführt, welche unter der Anwendung von Tamoxifen beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (1/10), häufig (1/100 bis <1/10), gelegentlich (1/1000 bis <1/100), selten (1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Endometriumkarzinom.
Selten: Tumorflare, Uterussarkom (meistens maligner Müller-Mischtumor).
In klinischen Studien wurde unter Anwendung von Tamoxifen auch über das Auftreten anderer Tumoren an anderen Stellen (d.h. ausserhalb von Endometrium und kontralateraler Brust) berichtet. Es konnte kein kausaler Zusammenhang mit der Therapie nachgewiesen werden. Die klinische Bedeutung bleibt unklar.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie.
Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie.
Selten: Neutropenie, Agranulozytose.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Hypersensitivitätsreaktionen.
Selten: Angioödem.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Flüssigkeitsretention (11,1%).
Häufig: Erhöhung der Triglyzeride.
Gelegentlich: Hyperkalzämie.
Sehr selten: Porphyria cutanea tarda.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit, sensorische Störungen (wie Parästhesien oder Dysgeusie).
Augenerkrankungen
Häufig: Katarakt, Retinopathie.
Gelegentlich: visuelle Störungen.
Selten: Korneaveränderungen (wie z.B. Ulzeration), Optikusneuropathie, Optikusneuritis.
Vereinzelte Fälle von Blindheit (verursacht durch Optikusneuropathie oder Optikusneuritis).
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen (37,8%).
Häufig: venöse thromboembolische Ereignisse (einschliesslich tiefe Venenthrombose, mikrovaskuläre Thrombosen und Lungenembolie; siehe auch «Interaktionen»), ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: interstitielle Pneumonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Nausea (10,8%).
Häufig: gastrointestinale Unverträglichkeit, Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen.
Gelegentlich: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Veränderungen der Leberenzymwerte, Steatosis hepatis
Gelegentlich: Zirrhose.
Selten: Cholestase, Hepatitis, hepatozelluläre Schädigungen, Leberversagen, andere Leberabnormitäten (es wurde über Todesfälle berichtet).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschläge (12,5%).
Häufig: Alopezie.
Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, kutane Vasculitis, bullöses Pemphigoid.
Sehr selten: kutaner Lupus erythematodes.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelkrämpfe der Beine, Myalgien.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Fluor vaginalis (13.2%), vaginale Blutungen (10,2%).
Häufig: Pruritus vulvae, Endometriumsveränderungen (wie Hyperplasie, Hypertrophie und Polypen), Myome.
Selten: Endometriose, Ovarialzysten, vaginale Polypen.
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Erschöpfung/Müdigkeit (19%).
Häufig: periphere Ödeme.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr selten: «Radiation Recall»-Phänomen.

Überdosierung

Über akute Überdosierung beim Menschen wurde nicht berichtet. In einer Studie an Patientinnen mit fortgeschrittenem metastasierenden Mammakarzinom wurde die maximal tolerierte Dosis von Nolvadex bestimmt. Diese Patientinnen erhielten initiale Dosen >400 mg/m2. Die Therapie wurde aufrechterhalten mit zweimal täglich 150 mg/m2. Die beobachteten neurotoxischen Symptome traten innerhalb von 3-5 Tagen nach Beginn der Therapie auf und endeten 2-5 Tage nach Abbruch der Therapie mit Nolvadex. Eine permanente neurologische Toxizität wurde nicht beobachtet.
In der gleichen Studie wurde über eine Prolongation des QT-Intervalls im EKG berichtet, wenn Nolvadex in einem Mehrfachen der Standarddosierung verabreicht wurde (Initialdosis: >250 mg/m2, Erhaltungsdosis: 2-mal täglich 80 mg/m2).
Es gibt kein spezifisches Antidot, die Behandlung bleibt symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BA01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Tamoxifen ist eine nichtsteroidale Wirksubstanz mit komplexer Funktion als Östrogen-Antagonist und als Östrogen-Agonist. Bei Patientinnen mit Mammakarzinom wirkt Tamoxifen primär als Antiöstrogen, welches die endogene Östrogenwirkung hemmt, wahrscheinlich indem es sich an Östrogenrezeptoren (ER) bindet. Es ist frei von androgenen Eigenschaften. Tamoxifen kann andererseits an verschiedenen Orten östrogenähnliche Effekte entfalten, wie an Endometrium (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), Knochen (Reduktion des postmenopausalen Knochenabbaus) und Serumlipiden (Abnahme des LDL-Cholesterins).
Der Wirkungsmechanismus bei ER-negativen Tumoren ist bisher nicht geklärt.
Klinische Wirksamkeit
Die Ansprechrate (response rate) beim Mammakarzinom in kontrollierten klinischen Studien ist ähnlich wie bei anderen hormonellen Massnahmen, doch zeichnet sich Nolvadex durch weniger gravierende unerwünschte Wirkungen aus.
Bei adjuvanter Therapie wurde mit Tamoxifen eine signifikante Reduktion der Rezidive und eine Verbesserung des 10-Jahres-Überlebens erreicht. Eine Dosiserhöhung auf über 20 mg brachte keine weitere Verbesserung. Eine Therapiedauer von 5 Jahren zeigte bessere Ergebnisse als eine Therapie von 1-2 Jahren. Bei negativem ER-Status war der Therapieerfolg mit einer Reduktion der Rezidivrate um 10% und einer Verbesserung der Mortalität um 6% deutlich niedriger. Andere Faktoren wie Alter oder zusätzliche Chemotherapie hatten keinen signifikanten Einfluss.
Bei Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms war das Ansprechen ER-positiver Tumore wesentlich besser als jenes ER-negativer Tumore (47% vs. 10%).
Tamoxifen kann unabhängig vom Menopausenstatus verabreicht werden.
In publizierten Studien waren niedrige Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten Endoxifen bzw. eine höhere Tamoxifen-Endoxifen-Ratio mit einem ungünstigeren klinischen Outcome assoziiert (siehe auch «Pharmakokinetik» und «Interaktionen»).

Pharmakokinetik

Absorption
Nach peroraler Applikation von Tamoxifen wird die maximale Serumkonzentration innerhalb von 4-7 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tamoxifen wurde nicht geprüft.
Das Steady State (ca. 300 ng/ml) wird bei einer Dosierung von 40 mg pro Tag nach 4 Wochen erreicht. Es scheint, dass keine Korrelation zwischen Exposition und klinischem Ansprechen besteht.
Distribution
Tamoxifen ist zu über 99% an Serumalbumin gebunden.
Nach oraler Gabe beträgt das Verteilungsvolumen in der Endphase (V2/F) ca. 1620 Liter.
Metabolismus
Tamoxifen wird unter Beteiligung des Cytochrom P450-Systems extensiv metabolisiert durch Hydroxylierung und Demethylierung sowie durch Konjugation. Die Bildung des Hauptmetaboliten N-Desmethyltamoxifen wird dabei hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. N-Desmethyltamoxifen wird dann durch CYP2D6 zu Endoxifen metabolisiert. Bei Patientinnen, welche einen Mangel an CYP2D6 aufweisen (sogenannte poor metaboliser), sind die Endoxifen-Konzentrationen etwa 75% tiefer als bei Patientinnen mit normaler CYP2D6-Aktivität (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt biphasisch, primär über die Faezes in Form von Metaboliten; nur ein geringer Anteil wird über den Urin eliminiert. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tamoxifen beträgt ca. 7 Tage, jene des Hauptmetaboliten N-Desmethyltamoxifen ca. 14 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Tamoxifen wurde bei älteren Patientinnen sowie bei Leber- und Niereninsuffizienz nicht evaluiert.

Präklinische Daten

Am Tier zeigt Tamoxifen bei 100-200facher Überdosierung Östrogenwirkung. Bei Behandlung mit 240-320 mg/Tag für über 17 Monate traten Veränderungen der Macula lutea und der Kornea auf, die zu Sehstörungen führten.
In einigen in vitro und in vivo Genotoxizitäts-Studien an Nagetieren war Tamoxifen genotoxisch. In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen traten Gonaden- und Lebertumoren auf. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel soll nicht über 30 °C und vor Licht geschützt im Originalbehälter aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

39053 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 20 mg: 30 und 100. (A)

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Dezember 2017.

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