InteraktionenPharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen
Midazolam wird fast ausschliesslich durch das Cytochrom P450 3A (CYP3A4, CYP3A5) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt und verlängert werden, sodass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam abgeschwächt und verkürzt sein, wenn die Anwendung in Kombination mit einem CYP3A-Induktor erfolgt; so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte mechanismusbasierte Inhibition) kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine "mechanismusbasierte Inhibition von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine mechanismusbasierte Inhibition bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
Die Intensität der CYP3A-Hemmung bzw. -Induktion durch Arzneimittel variiert stark. Das Antimykotikum Ketoconazol - ein sehr starker CYP3A-Hemmer - bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das Fünffache. Das Tuberkulostatikum Rifampicin gehört zu den stärksten CYP3A-Induktoren, und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midazolam nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60% ab.
Der Verabreichungsweg von Midazolam hat ebenfalls einen Einfluss darauf, wie stark sich seine Pharmakokinetik aufgrund der CYP3A-Modulation verändert:
a. Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf die Leber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
b. Es liegen keine Studien über die Auswirkungen der CYP3A-Modulation auf die Pharmakokinetik von rektal bzw. intramuskulär verabreichtem Midazolam vor. Da das Arzneimittel bei rektaler Anwendung die Leber teilweise umgeht und die CYP3A-Expression im Kolon geringer ist als im oberen Gastrointestinaltrakt, ist zu erwarten, dass die Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam infolge CYP3A-Modulation bei rektaler Applikation geringer ausfällt als bei oraler Verabreichung. Da das Arzneimittel nach intramuskulärer Injektion direkt in den Körperkreislauf gelangt, wird erwartet, dass sich die CYP3A-Modulation ähnlich auswirkt wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.
c. In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.
Die nachfolgenden Tabellen geben klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach intravenöser Verabreichung. Es ist wichtig zu beachten, dass jedes Arzneimittel, das eine CYP3A-modulierende Wirkung in vitro oder in vivo besitzt, grundsätzlich die Plasmakonzentration und damit die Wirkung von Midazolam verändern kann. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar. Die Angaben aus klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien für oral verabreichtes Midazolam sind nach den einzelnen Tabellen aufgeführt, falls keine gleichwertige Information über i.v. gegebenes Midazolam verfügbar ist. Wie oben erwähnt, sollte die Veränderung der Plasmakonzentration bei i.v. verabreichtem Midazolam geringer ausfallen als bei oraler Gabe.
Arzneimittel, die eine CYP3A-Hemmung bewirken
Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren
Wirkstoff Wirkung auf das Cmax (Verhältnis AUC (Verhältnis Halbwertszeit
Arzneimittel der Mittelwerte) der Mittelwerte) (t1/2), sonstige
Parameter (Verhältni
s der Mittelwerte)
Starke CYP3A-Inhibit
oren: AUC von
Midazolam 5- bis
10-fach erhöht
Dosierungsempfehlung
: Nur auf der
Intensivstation
verabreichen, damit
im Falle einer
Atemdepression
und/oder verlängerte
n Sedierung eine
engmaschige klinisch
e Überwachung
gewährleistet ist.
Eine Dosisreduktion
ist in Erwägung zu
ziehen, insbesondere
wenn mehr als eine
intravenöse Dosis
Midazolam verabreich
t wird.
Azol-Antimykotika
Ketoconazol (oral, ↑ Midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
3 Dosen alle12
Stunden) -gesunde
Probanden (n = 9)
HIV-Protease-Inhibit
oren (inkl. mit
Ritanovir geboostert
e PIs)
Lopinavir/Ritonavir ↑ Midazolam - - CL↓ 0,23b (0,18-0,31
(LPV/R) (oral 400 )d
mg LPV + 100 mg R
zweimal täglich
über 14 Tage)
-gesunde Probanden
(n = 14)
Mittelstarke CYP3A-I
nhibitoren: AUC von
Midazolam 2- bis
5-fach erhöht
Dosierungs-Empfehlun
g: Patienten sollten
engmaschig überwach
t und eine Dosisredu
ktion für Midazolam
sollte erwogen
werden.
Azol-Antimykotika
Fluconazol oral ↑ Midazolam - - CL↓ 0,49a t1/2↑ 1,5a
400 mg einmal
täglich, am ersten
Tag, 200 mg einmal
täglich über 5
Tage) -gesunde
Probanden (n = 12)
Fluconazol (i.v. ↑ Midazolam - ↑2-3a (n = 3) AUC1’OH/AUCmid-Verhä
30-min. Infusion 1’-OH-Midazolam 1,2-1,3a (n = 4)↔( ltnis ↓0,58a
täglich über 48 n = 3)
Stunden,400 mg am
ersten Tag, 200 mg
danach) -Intensivpat
ienten (n = 10)
Itraconazol (oral ↑ Midazolam - - CL↓ 0,31a t1/2↑
200 mg einmal 2,4a
täglich über 6
Tage) -gesunde
Probanden (n = 12)
Voriconazol (oral ↑ Midazolam - ↑3,61b (3,20-4,08)c Cl↓ 0.28 (0.25 -
400 mg zweimal 0.31) t1/2↑ 2,93b
täglich am ersten (2,64-3,26)c
Tag, 200 mg zweimal
täglich am zweiten
Tag) -gesunde
Probanden (n = 10)
1’-OH-Midazolam 0,80b (0,69-0,93)c ↑1,53b (1,20-1,95)c AUC1’OH/AUCmid-Verhä
ltnis ↓0,42b (0,35-0
,52)c
HIV-Protease-Inhibit
oren
Saquinavir (oral ↑ Midazolam - ↑2,49a t1/2↑ 2,32aCL↓ 0,44a
1200 mg dreimal
täglich über 5
Tage) -gesunde
Probanden (n = 12)
1’-OH-Midazolam ↓0,57a - AUC1’-OH/AUCmid-Verh
ältnis ↓0,42a
Makrolid-Antibiotika
Clarithromycin ↑ Midazolam - ↑2,75a t1/2↑ 2,66aCL↓ 0,36a
(oral 500 mg zweimal
täglich über 7
Tage) -gesunde
Probanden (n = 16)
Schwache CYP3A-Inhib
itoren: AUC von
Midazolam 1,25- bis
< 2-fach erhöht
Dosierungs-Empfehlun
g: Patienten überwac
hen und die Midazola
mdosis bei Bedarf
reduzieren.
Anästhetika
Propofol (i.v. ↑ Midazolam - ↑1,58a t1/2↑ 1,61a CL↓0,63a
Bolus 2 mg/kg, im
Anschluss 9 mg/kg/h
) (n = 12 Propofol,
n = 12 Placebo)
1’-OH-Midazolam - ↔ 0,94a -
Azol-Antimykotika
Posaconazol (oral ↑ Midazolam(0,05 - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
200 mg einmal mg/kg)
täglich über 10
Tage) -gesunde
Probanden (n = 13)
Kalziumkanalblocker
Diltiazem (i.v. ↑ Midazolam(in - ↑ 1,24a (AUC ab dem t1/2↑ 1,43a
0,1 mg/kg/h ab vor Gegenwart von Ende der Narkose
der Narkose bis zum Alfentanil) bis zum ersten
nächsten Morgen) postoperativen
-Patienten mit Morgen)
Koronar-Bypass-OP
(n = 15 Diltiazem,
n = 15 Placebo)
Histaminrezeptor-2-A
ntagonisten
Cimetidin (orale ↑ Midazolam - ↑1,26a
Einzeldosis, 800
mg) -gesunde Proband
en (n = 8)
HMG-Co-A-Reduktase-I
nhibitoren
Atorvastatin (oral ↑ Midazolam - ↑1,41a t1/2↑ 1,32aCL↓
10-40 mg einmal 0,67a
täglich über ≥ 4
vorangehende Monate)
-Patienten, 7 von
14 unter Atorvastati
n
Makrolid-Antibiotika
Erythromycin Oral ↑ Midazolam t1/2↑ 1,43-1,77a
500 mg dreimal CL↓ 0,46-0,66a
täglich über mehrere
Tage gesunde
Probanden (n = 14)
Opioid-Analgetika
Fentanyl (i.v. 200 ↑ Midazolam - ↑1,54a t1/2↑ 1,49aCL↓
µg Einzeldosis) 0,70a
-Patienten (n = 15
Wirkstoff, n = 15
Placebo)
1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
c 90%-KI
d 95%-KI
Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolams
Starke CYP3A-Inhibitoren
-Makrolid-Antibiotika: Telithromycin erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 6-fach.
-Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams 4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
-Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe von Idelalisib war die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.
Mittelstarke CYP3A-Inhibitoren
-Die Auswirkungen von Roxithromycin auf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50% erhöht, im Vergleich zu einem 4,4-fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30% lässt einen eher geringen Effekt von Roxithromycin auf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].
-NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant erhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams dosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.
-Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 3-fach. Die terminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41%.
Schwache CYP3A-Inhibitoren
-Fluvoxamin führte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams (28%), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.
-Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
-Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.
Arzneimittel, die eine CYP3A-Induktion bewirken
Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren
Wirkstoff Wirkung auf das Cmax (Verhältnis AUC (Verhältnis der Halbwertszeit
Arzneimittel der Mittelwerte) Mittelwerte) (t1/2), sonstige
Parameter (Verhältni
s der Mittelwerte)
Starke CYP3A-Indukto
ren: AUC von Midazol
am um ≥80% verkleine
rt Dosierungsempfehl
ung: Bei bereits
mit starken CYP3A4
Induktoren behandelt
en Patienten ist
Midazolam vorsichtig
zu verabreichen
und die Midazolamdos
ierung sollte
entsprechend angepas
st werden, um die
gewünschte Wirkung
zu erzielen.
Antibiotika
Rifampicin (oral ↓Midazolam - ↓0,45a t1/2↓ 0,50a CL↑
600 mg einmal 2,18a
täglich über 7
Tage) -gesunde
Probanden, 14 junge
Männer, 14 junge
Frauen, 10 ältere
Männer, 14 ältere
Frauen
Schwache CYP3A-Induk
toren: AUC von
Midazolam um ≥ 20%
bis < 50% verkleiner
t Empfehlung: Die
Wirksamkeit von
Midazolam kann
reduziert sein.
Ziehen Sie in
Betracht, die
Midazolamdosis zu
erhöhen, um die
gewünschte Wirkung
zu erzielen.
Antithrombotika
Ticagrelor (oral Midazolam - ↔ 0,88 (0,79-0,97)c t1/2 "1,09bCL "1,09b
270 mg, 180 mg 12
Std später, dann
180 mg zweimal
täglich über 6
Tage) -gesunde
Probanden (n = 26)
1’-OH-Midazolam ↔ 1,08b ↔ 1,00 (0,92-1,09)c AUC1’OH/AUCmid
"1,09c
4-OH-Midazolam ↔ 0,98b ↓ 0,710b AUC4’OH/AUCmid ↓
0,77 (0,69-0,86)c
Pflanzliche Arzneimi
ttel
Echinacea-purpurea-W ↓Midazolam - ↓0,75c (0,63-0,88)d t1/2↓ 0,57c (0,41-0,
urzelextrakt (oral 73)dCL↑ 1,33c
400 mg viermal (1,16-150)
täglich über 8
Tage) -gesunde
Probanden (n = 12)
1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis
im Urin als 1’-OH-Mi
d "0,88c (0,79-0,97
)d
Johanniskraut Oral ↓Midazolam 1’-OH-Mid ↓0.49a ↓0,79c t1/2 ↔ 0,84-0,85a
300 mg dreimal azolam CL↑ 1,27-1,44a
täglich über mehrere Fraktion der Dosis
Tage -gesunde im Urin als 1’OH-Mid
Probanden (n = 32) " 93.4a
Nicht nukleosidische
Reverse-Transkripta
se-Inhibitoren
Efavirenz (oral 400 ↓Midazolam 1’-OH-Mid - ↓0,79c CL↑ 1,27c AUC1’OH/AU
mg Einzeldosis) azolam Cmid -Verhältnis
-gesunde Probanden "1,09c
(n = 12)
1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
b geometrisches Mittel
c Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
d 90%-KI
Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolam
Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80% verkleinert
- Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamezepin oder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90% und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60%.
- Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe von Mitotan oder Enzalutamid zeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken des Midazolamspiegels. Die AUC oral verabreichten Midazolams war auf 5% bzw. 14% des normalen Werts abgesenkt.
Schwache CYP3A-Induktoren: Die AUC von Midazolam nahm um ≥20% bis < 50% ab.
- Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.
- Vemurafenib moduliert die CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).
Pflanzliche Arzneimittel
- Quercetin (auch in Gingko biloba enthalten) und Panax ginseng wirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.
Akute Proteinverdrängung
Valproinsäure: Erhöhte Konzentration freien Midazolams aufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure können nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung nicht bekannt ist.
Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen
Von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa oder Hypnotika - einschliesslich Alkohol - ist eine verstärkte sedierende bzw. schlafanstossende Wirkung zu erwarten. Beispiele von Substanzen: Opiate/Opioide (Anwendung als Analgetika, Antitussiva oder zur Substitutionstherapie), Neuroleptika, andere Benzodiazepine, die als Anxiolytika oder Hypnotika verwendet werden, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat, sedierende Antidepressiva, Antihistaminika sowie zentral wirksame Antihypertensiva. Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration von Inhalationsnarkotika.
Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Antidepressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe "Überdosierung" ).
Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam muss daher in solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain oder Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.
Arzneimittel, welche die Aufmerksamkeit und die Gedächtnisfunktion verstärken, wie z.B. Physostigmin, hoben die schlafanstossende Wirkung von Midazolam auf. Analog bewirkten auch 250 mg Koffein eine partielle Aufhebung der sedierenden Wirkung von Midazolam.
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