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Fachinformation zu DANTROLEN i.v.:Norgine AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dantrolenum-Natricum 3,5 H20.
Hilfsstoffe: Mannitol, Natriumhydroxid.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Injektionsflasche (Durchstechflasche) Trockensubstanz enthält: 20 mg Dantrolenum-Natricum 3,5 H20.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Maligne Hyperthermie.

Dosierung/Anwendung

Schnelle i.v. Infusion von 1–2,5 mg/kg Körpergewicht innerhalb weniger Minuten. Diese Dosis muss bis zu einer Gesamtmenge von 10 mg/kg Körpergewicht in 5-Minuten-Abständen appliziert werden. Ist nach einer kumulierten Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht ein eindeutiger Effekt nicht zu beobachten, so muss die Diagnose in Zweifel gezogen werden. Gelegentlich kann eine Dosis von über 10 mg/kg Körpergewicht erforderlich sein, um eine maligne Hyperthermie endgültig zu beherrschen.
Die therapeutische Wirkung von DANTROLEN i.v. ist erkennbar an: Normalisierung von Herzfrequenz, Atem-Minuten-Volumen, Muskeltonus, ausgeatmeter CO2-Konzentration, des Serum-Kaliums, der Körpertemperatur sowie am Rückgang des metabolischen Säuerungsprozesses.
DANTROLEN i.v. ist kein Ersatz für bisher bekannte unterstützende Massnahmen. Diese müssen weitergeführt werden.
Gleiche Dosierung bei Kindern und Erwachsenen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstige Bestandteile, siehe Abschnitt «Zusammensetzung».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nach Gabe von DANTROLEN i.v. kann eine Muskelschwäche mit Beeinträchtigung der Atemfunktion auftreten. Die Atemtätigkeit ist daher zu überwachen.
DANTROLEN i.v. darf nur intravenös infundiert werden. Wegen des hohen pH-Wertes der Lösung (pH 9,5) ist extravasale Injektion unbedingt zu vermeiden, weil sie zu Gewebsnekrosen führen kann. Wegen der Gefahr von Gefässverschlüssen sind intraarterielle Injektionen zu vermeiden. Ausserdem ist aufgrund des möglichen Vorhandenseins von ungelösten Kristallen bzw. Partikeln in der Lösung nach Rekonstitution und der damit verbundenen Gefahr einer Verschlimmerung einer Reaktion an der Infusionsstelle bzw. einer Gewebenekrose, verursacht durch Kristalle in betroffenen Durchstechflaschen, die Verwendung der Filtriervorrichtung beim Aufziehen der Injektionslösung unverzichtbar.
Jede Injektionsflasche DANTROLEN i.v. enthält 3 g Mannitol (zur Einstellung einer isotonischen Lösung). Diese Menge sollte berücksichtigt werden, falls eine therapeutische Gabe von Mannitol erforderlich sein sollte.
Unter DANTROLEN i.v.-Therapie können Leberschädigungen auftreten. Diese sind abhängig von der Dosierung und der Therapiedauer und können einen letalen Verlauf nehmen.

Interaktionen

Tierexperimentelle Untersuchungen weisen auf eine Wechselwirkung von Dantrolen und Verapamil (u.U. auch anderen Calciumantagonisten) in Form von Herzflimmern hin. DANTROLEN i.v. und Verapamil oder andere Calciumantagonisten sollen nicht gleichzeitig angewendet werden.
Vorsicht ist bei dem Auftreten von Hyperkaliämie-Symptomen (muskuläre Paralyse, EKG-Veränderungen, bradykarde Herzrhythmusstörungen) oder bei bereits bestehender Hyperkaliämie (Niereninsuffizienz, Digitalisintoxikation etc.) geboten, da im Tierversuch eine Erhöhung des Serumkaliums durch Dantrolen gezeigt wurde.
Die gleichzeitige Gabe von DANTROLEN i.v. und nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien wie Vecuronium kann deren Wirkung verstärken.

Schwangerschaft/Stillzeit

In tierexperimentellen Studien mit Kaninchen und Ratten war die Ausbildung einseitiger oder beidseitiger 13. Rippen vermehrt.
Dantrolen geht in die Plazenta über und wurde in Muttermilch nachgewiesen.
Da Erfahrungen mit DANTROLEN i.v.-Behandlung schwangerer Frauen fehlen, sollte eine Anwendung nur erfolgen, wenn dies eindeutig erforderlich ist (vitale Indikation).
DANTROLEN i.v. sollte bei stillenden Müttern nicht angewendet werden. Wenn eine Behandlung mit DANTROLEN i.v. notwendig ist, sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

DANTROLEN i.v. hat Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, da es zu Schwindel, Benommenheit und Schwäche führen kann. Postoperativ sind bis zu 48 Stunden eine Greifschwäche und eine Schwäche der Beinmuskulatur zu erwarten, die sich vor allem beim Treppenlaufen bemerkbar machen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Eine anaphylaktische Reaktion wurde in einem Fall nach i.v. Gabe beobachtet.
Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hyperkaliämie, Lungenödem, allergische Reaktionen, meist der Haut (Urticaria) sowie Thrombophlebitis oder Reaktionen an der Applikationsstelle können als Nebenwirkungen von DANTROLEN i.v. auftreten.
Die Häufigkeit folgender Erkrankungen kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden:
·Erkrankungen des Nervensystems: Schläfrigkeit, Konvulsionen, Sprachstörung
·Herzerkrankungen: Herzinsuffizienz, Bradykardie, Tachykardie
·Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Pleuraerguss, Respiratorische Insuffizienz, Atemdepression
·Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Bauchschmerzen, gastrointestinale Blutungen
·Leber- und Gallenerkrankungen: Ikterus, Hepatitis
·Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hyperhidrose
·Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Kristallurie
Dosen von mehr als 10 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht/24 Stunden können Muskelschwäche hervorrufen.

Überdosierung

Bei der malignen Hyperthermie handelt es sich um eine Notfallsituation, in der die rasche Infusion einer hohen Dosis von DANTROLEN i.v. notwendig ist.
Spezifische Symptome einer DANTROLEN i.v.-Überdosierung sind nicht bekannt. Vorsicht ist bei Zeichen einer Hyperkaliämie geboten.
Sollte es erforderlich erscheinen, die DANTROLEN i.v.-Therapie abzubrechen, so sind eingeleitete Therapiemassnahmen individuell fortzuführen.
Der Nutzen einer Dialyse bei einer Überdosierung ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M03CA01
Wirkungsmechanismus
Dantrolen entkoppelt Reiz und Kontraktion des Skelettmuskels durch Hemmung der Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Es wirkt hier spezifisch, beeinflusst weder die neuro-muskuläre Übertragung noch hat es messbare Wirkung auf die elektrisch erregbare Oberflächenmembran.
Bei dem durch Anästhetika induzierten Syndrom maligne Hyperthermie weisen Anzeichen auf eine genetisch bedingte Anomalie der Muskelzelle hin. Man nimmt an, dass die Triggersubstanzen einen plötzlichen Anstieg des myoplasmatischen Calciums verursachen, indem sie seine Freisetzung verstärken und die Speicherung im sarkoplasmatischen Retikulum verhindern. Der resultierende Anstieg des myoplasmatischen Calcium führt zu einem Hypermetabolismus, der die Ursache der Hyperthermie, der metabolischen Azidose sowie der weiteren Symptome der malignen Hyperthermie ist.
Dantrolen kann den akuten Katabolismus innerhalb der Muskelzelle verhüten, indem es die Freisetzung von Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Myoplasma hemmt. So können die physiologischen, metabolischen und biochemischen Veränderungen, die mit der Krise verbunden sind, umgekehrt oder geschwächt werden.

Pharmakokinetik

Distribution
Maximale Blutkonzentrationen von 4,3–6,5 mg/l wurden bei 6 Patienten mit vermuteter maligner Hyperthermie gefunden, denen eine prophylaktische i.v. Infusion von 2,5 mg/kg über eine Zeit von 10–30 Min. verabreicht wurde.
Metabolismus
Dantrolen wird in der Leber zu 5-Hydroxydantrolen und Acetylamino-Dantrolen metabolisiert. Der Metabolit 5-Hydroxydantrolen ist pharmakologisch aktiv, hat ca. 50% der Aktivität der Ausgangssubstanz, während Acetylamino-Dantrolen keine muskelrelaxierende Wirkung zeigt.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 12 Std. bei Patienten mit maligner Hyperthermie. Für die diaplazentare Passage wurde ein Faktor von 0,4 gefunden.

Präklinische Daten

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Dantrolen war in in-vitro-Mutagenitätstests (Ames-Tests) bei einigen Bakterienstämmen in An- und Abwesenheit von Rattenleberhomogenat positiv.
In Langzeituntersuchungen mit Ratten und Mäusen wurden nach oraler Dantrolen-Behandlung unterschiedliche Ergebnisse berichtet.
Bei weiblichen Sprague-Dawley Ratten wurden im Vergleich zu Kontrollen vermehrt benigne und maligne Mammatumore sowie bei der höchsten Dosierung von 60 mg/kg/d Dantrolen vermehrt hepatische Lymphangiome bzw. Angiosarkome beobachtet.
In zusätzlichen Untersuchungen mit Sprague-Dawley- und Fischer-344-Ratten sowie Mäusen ergaben sich keine Hinweise auf ein spezifisches tumorigenes Potential. Die Bedeutung dieser Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien für den Menschen ist unklar.
Trotz mittlerweile langjähriger Anwendung von DANTROLEN i.v. beim Menschen wurden bisher keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Effekte mitgeteilt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Die zubereitete DANTROLEN i.v.-Lösung darf nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Faltschachtel mit «Verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach Rekonstitution und Filtration ist die Lösung gebrauchsfertig und muss SOFORT verwendet werden. Übriggebliebene Lösung entsorgen.
Besondere Lagerungshinweise
Trockensubstanz nicht über 25 °C lagern.
Die Lösung ist vor direktem Licht zu schützen und zwischen 15-25° C zu lagern.
Hinweise für die Handhabung
Lösungsvorschrift: Zu jeder Durchstechflasche DANTROLEN i.v. werden 60 ml Wasser für Injektionszwecke gegeben und solange geschüttelt, bis die Lösung klar ist.
Wichtig - vor Gebrauch lesen:
Rekonstitution von DANTROLEN i.v. (Dantrolen-Natrium)
Die rekonstituierte Dantrolen-Natrium-i.v. Lösung muss vor der Anwendung am Patienten filtriert werden, um Partikelfreiheit zu gewährleisten. Dazu ist wie folgt vorzugehen:
1.Die Durchstechflasche mit 60 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren. Zur Zugabe des Wassers NICHT die Einweg-Filtriervorrichtung verwenden.
2.Nach der Rekonstitution muss die Lösung beim Aufziehen in die Spritze durch die beiliegende Filtriervorrichtung gefiltert werden. Bei jeder neuen DANTROLEN i.v. Durchstechflasche eine NEUE Einweg-Filtriervorrichtung verwenden. Die Lösung muss innerhalb 6 Stunden verwendet werden, aber unmittelbar vor der Verwendung filtriert werden.
3.Die Einweg-Filtriervorrichtung von der Spritze entfernen, durch eine i.v. Kanüle oder ein Verabreichungsset ersetzen und das Präparat SOFORT nach Filtration verabreichen.
4.Die Filtriervorrichtung und die Durchstechflasche mit dem Produkt in einem geprüften Sicherheitsbehälter (Sharps Collector) entsorgen.
Achtung: Nur für i.v. Infusion. Nur die beiliegende Einweg-Filtriervorrichtung verwenden. Mehrfache Verwendung der Filtriervorrichtung kann zu Infektionen oder anderen Erkrankungen/Verletzungen führen. Die Filtriervorrichtung nicht autoklavieren. Bei Beschädigung von Einzelverpackungen nicht verwenden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Information über Rekonstitution und Filtration von DANTROLEN i.v.

1) Eine Kanüle auf eine Spritze setzen und 60 ml Wasser für Injektionszwecke aufziehen.

2) Eine DANTROLEN i.v. Durchstechflasche mit aufgezogenem Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren. Leicht schütteln bis das Pulver vollständig gelöst ist. Die Kanüle verwerfen.

3) Die Sicherheitskappe entfernen und die Spitze der Einwegfiltriervorrichtung in die Durchstechflasche stecken.

4) Die Spritze anschliessen und die gesamte 60 ml rekonstituierte Lösung aus der Durchstechflasche in die Spritze ziehen und im Anschluss die Filtriervorrichtung verwerfen.

5) Die Spritze mit der filtrierten rekonstituierten Lösung direkt mit der intravenösen Kanüle oder einem Verabreichungsset verbinden. Abhängig von der klinischen Notwendigkeit wird das Produkt entweder sofort verabreicht oder als manuelle Infusion bzw. über eine Pumpe. Siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung für die maximale Dose.

Warnhinweis für die Handhabung:

Achtung:
Für den Transfer der filtrierten Lösung von der Spritze in die intravenöse Kanüle bzw. Verabreichungsset nicht die Filtriervorrichtung verwenden!

Zulassungsnummer

45217 (Swissmedic).

Packungen

1x12 und 3x12 Injektionsflaschen (Durchstechflaschen zu je 20 mg Dantrolen-Natrium).
Für jede Durchstechflasche liegt eine Einweg-Filtriervorrichtung bei.

Zulassungsinhaberin

Norgine AG, 4132 Muttenz.

Stand der Information

April 2018

2018 ©ywesee GmbH
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