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Fachinformation zu Depakine® Chrono:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Acidum valproicum, Natrii valproas.
Hilfsstoffe
Arom: Saccharinum, Excipiens pro compresso obducto.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Depakine Chrono ist hauptsächlich und vorzugsweise als Monotherapie bei den generalisierten Formen der primären Epilepsie indiziert: Petit-Mal/Absenzen, massive bilaterale Myoklonien, Grand-Mal mit oder ohne Myoklonien, photosensible Epilepsie.
Depakine Chrono allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika ist auch bei den folgenden Indikationen wirksam:
·Sekundäre, generalisierte Epilepsien, vor allem beim West- und beim Lennox-Gastaut-Syndrom.
·Partielle Epilepsien mit einfacher oder komplexer Symptomatologie (psychosensorielle und psychomotorische Formen).
·Epilepsien mit sekundärer Generalisierung.
·Mischformen (generalisiert und partiell).
Behandlung manischer Episoden mit bipolaren Störungen bei Kontraindikation mit Lithium oder Lithiumintoleranz bei erwachsenen Patienten. Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische Episoden auf die Behandlung mit Valproat angesprochen haben.

Dosierung/Anwendung

Junge Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen
Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Junge Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden. Eine Ausnahme besteht bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder bei Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. In diesem Fall ist Valproat gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verordnen und abzugeben (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
In Ausnahmesituationen, in denen Valproat die einzige Therapieoption für schwangere, an Epilepsie erkrankte Frauen ist, ist Valproat vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosis und möglichst als Präparat mit verzögerter Freisetzung zu verordnen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die Tagesdosis von Präparaten ohne verzögerte Freisetzung sollte auf mindestens zwei Einnahmen verteilt werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Östrogenpräparate
Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
1) Bei Epilepsie
Übliche Dosierung
Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei müssen allerdings die individuell sehr unterschiedlichen Empfindlichkeiten gegenüber Valproat berücksichtigt werden.
Die optimale Dosis wird anhand des erzielten klinischen Ansprechens bestimmt; zusätzlich zu der klinischen Überwachung kann eine Messung der Plasmaspiegel durchgeführt werden, wenn die Anfälle nicht zufriedenstellend kontrolliert werden oder wenn Verdacht auf unerwünschte Nebenwirkungen besteht.
Primäre orale Monotherapie
Bei der Verwendung der Retardform Chrono kann die Tagesdosis in einer einzigen Gabe verabreicht werden. Die durchschnittliche Tagesdosis sollte vorzugsweise zu Beginn einer Mahlzeit verabreicht werden und beträgt in den meisten Fällen:
25 mg/kg bei Neugeborenen und bei Kindern,
20–25 mg/kg bei Jugendlichen,
20 mg/kg bei Erwachsenen und
15–20 mg/kg bei älteren Patienten.
Depakine Chrono wird nach Möglichkeit eingeschlichen, wobei mit Tagesdosen von 10–15 mg/kg begonnen wird, die schrittweise alle zwei bis drei Tage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb einer Woche erreicht wird. Eine Beobachtungsphase kann eingelegt werden, wenn in Monotherapie folgende Dosierungen erreicht sind: bei älteren Patienten 15 mg/kg/Tag, bei Erwachsenen und Jugendlichen 20 mg/kg/Tag und bei Säuglingen bzw. Kindern 25 mg/kg/Tag. Erweist sich die klinische Wirksamkeit als zufriedenstellend, so wird die erreichte Dosierung beibehalten.
Tägliche Dosen von über 25 mg/kg bei älteren Patienten, von über 30 mg/kg bei Erwachsenen und Jugendlichen und von über 35 mg/kg bei Kindern und Säuglingen sind, vor allem bei Monotherapie, nur selten notwendig.
Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung jedoch fortgesetzt werden; bei Tagesdosen von über 50 mg/kg ist die Verteilung auf drei Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kombination von Depakine mit anderen Antiepileptika
Bei einer Kombination mit anderen Antiepileptika wird mit Natriumvalproat in gleicher Weise eingeschlichen wie bei primärer Monotherapie. Die mittlere Tagesdosis bewegt sich im Allgemeinen ebenfalls auf gleicher Höhe wie bei der Monotherapie. In bestimmten Fällen kann es sich aber als notwendig erweisen, sie gegenüber der Monotherapie um 5–10 mg/kg zu erhöhen.
Selbstverständlich muss auch die Wirkung von Depakine auf die gleichzeitig angewendeten anderen Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Ersatz einer antiepileptischen Vorbehandlung durch Depakine
Bei allmählichem Übergang von der Behandlung mit anderen Antiepileptika zur Depakine-Monotherapie wird genauso vorgegangen wie zu Beginn einer primären Depakine-Monotherapie. Die Dosis bestimmter anderer Antiepileptika, vor allem der Barbiturate, wird zunächst reduziert, dann erfolgt für 2 bis 8 Wochen ein sukzessives Ausschleichen.
2) Bei manischen Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen
Die empfohlene Initialdosis beträgt 20 mg/kg/Tag. Diese Dosis ist möglichst schnell zu steigern, um die minimale therapeutische Dosis zu erreichen, welche den gewünschten klinischen Effekt erzielt.
Ein Valproat-Spiegel zwischen 45 μg/ml und 125 μg/ml ermöglicht es im Allgemeinen, den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
Die zur Behandlung von bipolaren Störungen empfohlene Erhaltungsdosis liegt zwischen 1'000 mg und 2'000 mg täglich. In Ausnahmefällen kann die Dosis bis zu maximal 3'000 mg täglich erhöht werden. Die Dosierung muss dem individuellen klinischen Ansprechen angepasst werden.
Kinder und Jugendliche
Beim Kind und Jugendlichen: Die Wirksamkeit von Depakine Chrono zur Behandlung von manischen Episoden bei bipolaren Störungen wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Für Informationen zur Sicherheit bei Kindern siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
3) Rezidivprophylaxe gegen manische Phasen im Rahmen bipolarer Störungen
Die Dosis zur Rezidivprophylaxe entspricht der kleinsten Dosierung, mit der beim betoffenen Patienten die akuten Symptome der Manie adäquat unter Kontrolle gehalten wurden. Die Tageshöchstdosis von 3'000 mg sollte nicht überschritten werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Die Depakine Chrono Tabletten mit Bruchrille sollen mit einem halben Glas Leitungswasser, Milch oder einem anderen alkoholfreien Getränk eingenommen werden.
Angesichts der verzögerten Freisetzung und der Art der Hilfsstoffe in der Zusammensetzung wird die inerte Matrix nicht im Magen-Darm-Trakt resorbiert; sie wird nach der Freisetzung des Wirkstoffs mit dem Stuhl ausgeschieden.

Kontraindikationen

Depakine Chrono ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:
Behandlung von Epilepsie
·Depakine Chrono ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt, und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»).
·Depakine Chrono ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Behandlung und Prävention bipolarer Störungen
·Depakine Chrono ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»).
·Depakine Chrono ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Alle Indikationen:
·Akute Hepatitis.
·Chronische Hepatitis.
·Schwere Hepatitis in der Patientenanamnese oder in der Familienanamnese, besonders medikamentöser Art.
·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Natriumvalproat oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels.
·Hepatische Porphyrie.
·Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter von unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-assoziierte Erkrankung besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwangerschaftsverhütungsprogramm
Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern mit sich bringt, die Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Depakine Chrono ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:
Behandlung von Epilepsie

·Depakine Chrono ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
·Depakine Chrono ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Behandlung und Prävention bipolarer Störungen

·Depakine Chrono ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»).
·Depakine Chrono ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Kontraindikationen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms:

Der verordnende Arzt muss Folgendes sicherstellen:
·Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind.
·Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen weiblichen Patientinnen beurteilt.
·Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken.
·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen.
·Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind der Unterrubrik «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen).
·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein im Bereich der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrener Facharzt regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft.
·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung.
·Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.
·Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten.
·Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die im Zusammenhang mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).
Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verordnende Arzt der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht.
Der Apotheker (oder der Arzt, falls er das Medikament abgibt) muss Folgendes sicherstellen:
·Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientinnen verstehen ihren Inhalt.
·Die Patientinnen werden informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden und sich unverzüglich an einen Facharzt wenden sollten, wenn sie eine Schwangerschaft planen oder vermuten.
Junge Frauen

·Die verordnenden Ärzte müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen der jungen Frauen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt zu wenden, sobald bei den jungen Frauen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten.
·Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen junger Frauen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken für kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern erhalten, die Valproat in utero ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken.
·Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verordnende Facharzt jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, sowie alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt muss alles tun, um junge Frauen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen.
Schwangerschaftstest

Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma-Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von einer medizinischen Fachperson bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während der Schwangerschaft zu vermeiden.
Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung ein wirksames Empfängnisverhütungsmittel verwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und zur Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewendet werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden, einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhoe befolgt werden.
Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt

Der Facharzt muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat.
Planung einer Schwangerschaft

Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.
Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit einer bipolaren Störung, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproat muss eingestellt und falls erforderlich durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung.
Im Falle einer Schwangerschaft

Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Informationsmaterial

Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen, und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden.
Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.

Schwere kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach einer intrauterinen Exposition mit Depakine Chrono (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Gemäss den klinischen Daten bringt Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen mit sich (für Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, liegt die Inzidenz bei ca. 11 %).
Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30–40 % liegen).
Patienten mit systemischem Lupus erythematodes
Obgleich Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen immunologische Manifestationen hervorruft, sollte vor der Verabreichung an Patienten mit systemischem Lupus erythematodes das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Leberfunktionsstörungen
Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen durchzuführen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen: Leber- und Gallenerkrankungen; Hepatopathien: Auffällige Symptome und Nachweis»), gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen: Leber- und Gallenerkrankungen; Hepatopathien: Umstände des Auftretens»). Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinisch-chemischen Prüfung geraten (im Besonderen Prothrombinzeit), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen, je nach Verlauf der Parameter.
Pankreatitis
In sehr seltenen Fällen wurden schwerwiegende Pankreatitiden, bisweilen mit tödlichem Verlauf, beobachtet. Bei Kleinkindern ist die Risikogefahr besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können Risikofaktoren sein. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes.
Bei Patienten mit akuten Abdominalschmerzen ist eine rasche medizinische Untersuchung notwendig. Im Falle einer Pankreatitis muss die Valproat-Verabreichung unterbrochen werden.
Kinder
Bei Kindern unter drei Jahren wird empfohlen, Depakine Chrono nur als Monotherapie anzuwenden und die Therapie erst nach Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko einer Hepatopathie oder Pankreatitis in dieser Altersgruppe zu beginnen.
Bei allen Patienten sollte wegen des Risikos einer Hepatotoxizität vorsichtshalber die gleichzeitige Verabreichung von Salicylsäurederivaten vermieden werden.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit renaler Insuffizienz muss die erhöhte Serumkonzentration an freier Valproinsäure berücksichtigt und die Dosis entsprechend verringert werden.
Hämatologische Untersuchung
Vor Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff und bei Hämatomen oder Spontanblutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz) (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems»).
Störungen des Harnstoffzyklus
Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen»).
Der Patient muss über das Risiko einer Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung informiert werden und es müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um dieses Risiko zu verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen»).
Mangel an Carnitin-Palmitoyl-Transferase vom Typ II
Patienten, die an Carnitin-Palmitoyl-Transferase-II-Mangel (CPTII) leiden, sollten über das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse bei Einnahme von Depakine Chrono informiert werden.
Östrogenpräparate
Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Es ist eine Überwachung des Blutspiegels von Valproat in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen
Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen sind bei Patienten unter antiepileptischer Behandlung in verschiedenen Indikationen mitgeteilt worden. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit antiepileptischen Arzneimitteln zeigte ebenfalls eine leichte Zunahme des Risikos für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen. Der Mechanismus dieses Phänomens ist nicht bekannt.
Infolgedessen sind die Anzeichen für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen zu überwachen und es ist eine angemessene Behandlung in Betracht zu ziehen. Die Patienten (und das Pflegepersonal) sind darauf hinzuweisen, beim Auftreten suizidaler Gedanken oder Verhaltensweisen unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.
Auswirkungen der Langzeitbehandlung auf den Knochenstoffwechsel
Bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen, sind Fälle von verminderter Knochendichte aufgetreten, die auf Osteopenie oder Osteoporose hindeuten und bis hin zu pathologischen Frakturen führen können. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Carbapeneme
Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Depakine wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung
Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA oder auch im Kerngen, das im mitochondrialen Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodiert ist, verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf POLG-Gen-assoziierte Erkrankungen besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich aber nicht beschränkt auf auf nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Aggravierung der Konvulsionen
Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproat bei bestimmten Patienten statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlimmerung der Häufigkeit und der Schwere ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer Verschlimmerung der Konvulsionen unverzüglich ihr Arzt zu konsultieren ist (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Alkohol
Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Depakine zu vermeiden.

Interaktionen

Wirkungen von Valproat auf andere Medikamente
Valproinsäure ist ein Hemmer der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A. Die dadurch zu erwartenden metabolischen Effekte können dem entsprechenden Schema entnommen werden.
Folgende Interaktionen sind von besonderer Bedeutung:
·Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine
Depakine Chrono kann die Wirkung anderer Neuropsychotropika wie Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine potenzieren, sodass eine klinische Überwachung und eine eventuelle Dosisanpassung erforderlich sind.
·Lithium
Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie an gesunden männlichen Probanden zeigte, dass Depakine keine Auswirkung auf die Lithiumspiegel im Serum hat.
·Phenobarbital
Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Depakine Chrono die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedierung führt. Deshalb wird während den ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim Auftreten einer Sedierung muss die Dosierung des Phenobarbitals umgehend reduziert werden und wenn nötig müssen die Plasmawerte des Phenobarbitals bestimmt werden.
·Primidon
Depakine Chrono erhöht die Plasmaspiegel von Primidon, wodurch die Nebenwirkungen zunehmen (Sedierung). Nach längerem Gebrauch hört diese Interaktion auf. Eine klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Primidon-Dosis werden besonders zu Beginn der Kombinationstherapie empfohlen.
·Phenytoin
Depakine Chrono senkt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, sodass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus). Es empfiehlt sich daher eine klinische Überwachung. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss in besonderem Masse der ungebundene Anteil berücksichtigt werden.
·Carbamazepin
Bei der Kombination von Natriumvalproat/Valproinsäure und Carbamazepin wurde über klinische Toxizität berichtet, da Natriumvalproat/Valproinsäure die Toxizität von Carbamazepin potenzieren kann. Eine klinische Überwachung wird daher besonders zu Beginn der Kombinationsbehandlung empfohlen; die Dosis muss eventuell angepasst werden.
·Lamotrigin
Depakine bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um beinahe das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Es wurden einige schwerwiegende Hautreaktionen gemeldet, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und teilweise bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
·Zidovudin
Natriumvalproat/Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, wodurch dessen Toxizitätsrisiko steigt.
·Felbamat
Depakine kann die durchschnittliche Clearance von Felbamat um bis zu 16 % reduzieren.
·Olanzapin
Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapin senken.
·Rufinamid
Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Insbesondere bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.
·Quetiapin
Die Kombination aus Natriumvalproat/Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöhen.
·Propofol
Valproinsäure kann zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Propofol führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Valproat muss eine Dosisreduktion von Propofol in Betracht gezogen werden.
·Nimodipin
Die Kombination von Nimodipin mit Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Nimodipin um 50 % erhöhen.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure
·Antiepileptika: Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) verringern die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 22–50 % und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Es ist eine Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich. Die Menge an Metaboliten von Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich müssen Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, aufmerksam auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
·Mefloquin: Mefloquin steigert den Metabolismus der Valproinsäure und besitzt darüber hinaus eine konvulsionsfördernde Wirkung; daher besteht bei einer Kombination das Risiko des Auftretens epileptischer Anfälle.
·Substanzen mit hoher Proteinbindung: Die gleichzeitige Verabreichung von Depakine Chrono und Substanzen mit hoher Proteinbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
·Cimetidin oder Erythromycin: Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von Valproinsäure steigen (Abnahme seines hepatischen Metabolismus).
·Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60–100 % innerhalb von zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Falls die Behandlung mit diesen Antibiotika unumgänglich ist, ist eine vermehrte Kontrolle der Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.
·Rifampicin: Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und somit zu einem Ausbleiben des therapeutischen Effekts führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.
·Protease-Inhibitoren: Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir senken bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
·Cholestyramin: Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.
·Östrogenpräparate: Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva, da der Wirkstoff keinen induzierenden Einfluss auf Enzyme hat. Östrogene und Östrogenpräparate induzierten jedoch in vitro und in vivo eine UGT-Enzymaktivität. Die Enzyme UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 tragen 40 % zur Biotransformation der Valproinsäure bei. Pharmakokinetische Studien und Literaturveröffentlichungen sowie Post-Marketing-Studien haben gezeigt, dass Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, die Clearance von Valproat erhöhen können. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
·Metamizol: Metamizol ist ein Induktor bestimmter Cytochrom-P450-Isoenzyme und ein potenzieller Induktor von UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs), die an der Biotransformation von Valproat beteiligt sind. Folglich kann Metamizol den Metabolismus von Valproat erhöhen und die Valproat-Serumspiegel senken, was potenziell eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit von Valproat nach sich ziehen kann. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Metamizol müssen die verordnenden Ärzte das klinische Ansprechen (Kontrolle von Anfällen oder manischen Episoden) überwachen und eine regelmässige und angemessene Überwachung der Valproat-Serumspiegel veranlassen. Im Falle eines Absinkens der Serumspiegel, eines Wiederauftretens epileptischer Anfälle oder manischer Episoden muss die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Serumkonzentration angepasst werden.
Andere Interaktionen
Potenziell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aufgrund der üblicherweise fehlenden Enzyminduktion verringert die Valproinsäure nicht die Gesamtplasmakonzentration der Östrogene und Gestagene bei Frauen unter hormoneller Kontrazeptiva-Behandlung. Aus dem gleichen Grund senkt sie auch den Gesamtplasmaspiegel der Vitamin-K-Antagonisten nicht.
Hingegen kann Depakine Chrono eine Erhöhung der freien Plasmafraktionen von Warfarin bewirken, da Warfarin kompetitiv aus seiner Albuminbindung verdrängt wird. Bei einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist daher eine besonders sorgfältige Überwachung des Prothrombinspiegels erforderlich.
Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie überwacht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Valproat ist in der Schwangerschaft für die Behandlung bipolarer Störungen kontraindiziert.
Valproat ist in der Schwangerschaft für die Behandlung von Epilepsie kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt, und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde.
Valproat ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung
Risiko bei einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft, da nachgewiesen wurde, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe «Pharmakokinetik»).
Valproat ist sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl bei mono- als auch polytherapeutischer Anwendung von Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems besteht im Vergleich zur Population, die nicht Valproat ausgesetzt war.
In Tierversuchen zeigte sich eine teratogene Wirkung bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen (siehe «Präklinische Daten»).
Kongenitale Fehlbildungen
Eine Metaanalyse (einschliesslich Register- und Kohortenstudien) wies eine Inzidenz von ca. 11 % für schwere kongenitale Fehlbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie auf, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Dieses Risiko ist höher als das Risiko für erhebliche Fehlbildungen in der Allgemeinpopulation (ca. 2–3 %). Das Risiko schwerer kongenitaler Fehlbildungen nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien mit Valproat in utero ist höher als nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien ohne Valproat. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko von der Monotherapie mit Valproat, wobei die verfügbaren Daten auf ein Risiko hindeuten, das dosisabhängig von der Polytherapie mit Valproat ist. Es konnte jedoch keine Dosisschwelle nachgewiesen werden, unter der kein Risiko besteht.
Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger oder schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden zudem Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen.
Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach intrauteriner Exposition mit Depakine Chrono (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems (einschliesslich Autismus) scheint dosisabhängig von der monotherapeutischen Anwendung von Valproat zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Bei polytherapeutischer Verabreichung von Valproat mit weiteren Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei den Nachkommen gegenüber Kindern aus der Allgemeinpopulation oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat zeigen Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, dass bei bis zu 30–40 % von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen, wie Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Fertigkeiten (Sprechen und Verstehen) sowie Gedächtnisprobleme.
In einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem von Kindern, die anderen Antiepileptika in utero ausgesetzt waren.
Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.
Die zur Verfügung stehenden Daten aus einer dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa um das Dreifache) erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen und ein (etwa um das Fünffache) erhöhtes Risiko für frühkindlichen Autismus haben.
Verfügbare Daten aus einer zweiten dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa um das 1,5-Fache) erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.
Östrogenpräparate
Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Im Falle einer geplanten Schwangerschaft
Im Falle einer indizierten Therapie der Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es muss alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.
Im Falle einer indizierten Therapie einer bipolaren Störung bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproat muss eingestellt und, falls erforderlich, durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung.
Schwangere Frauen
Valproat, das zur Behandlung bipolarer Störungen eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Valproat, das zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, um gemeinsam die alternativen therapeutischen Optionen in Betracht zu ziehen. Während der Schwangerschaft können tonisch-klonische Anfälle und der Status epilepticus mit Hypoxie bei der Mutter schwerwiegende und sogar tödliche Folgen für die Mutter und für das ungeborene Kind haben.
Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproat in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt angewendet werden muss, um die Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung ist anderen Präparaten womöglich vorzuziehen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zu überweisen, damit er die Schwangerschaft unter dieser Medikamentengabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Fehlbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden. Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Fehlbildungen in Verbindung mit Valproat.
Risiken beim Neugeborenen
In einigen Ausnahmefällen wurde über ein hämorrhagisches Syndrom bei Neugeborenen von Müttern berichtet, die während der Schwangerschaft mit Natriumvalproat/Valproinsäure behandelt wurden. Dieses hämorrhagische Syndrom hängt mit einer Thrombozytopenie, einer Hypofibrinogenämie und/oder einer Verringerung anderer Gerinnungsfaktoren zusammen. Es wurde auch über Fälle von Afibrinogenämie berichtet, bisweilen mit tödlichem Ausgang. Dieses Syndrom muss jedoch von dem mit einer Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Faktoren zusammenhängenden Syndrom unterschieden werden, das durch Phenobarbital und Enzyminduktoren verursacht wird.
Folglich sind beim Neugeborenen eine Thrombozytenzählung, eine Plasma-Fibrinogenbestimmung und Gerinnungstests mit Bestimmung der Gerinnungsfaktoren durchzuführen.
Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen hatten, wurden bestimmte Entzugserscheinungen (insbesondere: Agitation, Irritabilität, Übererregbarkeit, Hyperkinese, Tonusstörungen, Tremor, Konvulsionen und Ernährungsstörungen) beobachtet.
Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters mit Valproat behandelt worden waren, wurden Fälle von Hypoglykämie gemeldet.
Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren, wurden Fälle von Hypothyreose gemeldet.
Fertilität
Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach einer Mindestverzögerung von drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe auch die Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten: Fertilität».
Stillzeit
Der Übertritt des Natriumvalproats in die Muttermilch beträgt 1–10 % des mütterlichen Serumspiegels.
Das Arzneimittel kann eine pharmakologische Wirkung auf den Säugling bewirken. Das Abstillen wird empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Depakine Chrono hat einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10,) gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.
Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.
Selten: Knochenmarkinsuffizienz, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose.
Über eine Gerinnungsstörung unter Natriumvalproat-Therapie entsprechend des von-Willebrand-Syndroms Typ I wurde in der Literatur berichtet. Deshalb wird eine hämatologische Untersuchung (Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Koagulationsbilanz mit Bestimmung des Faktors VIII) vor Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff und im Falle von Hämatomen oder Spontanblutungen empfohlen.
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen
Kongenitale Fehlbildungen, Störungen der Entwicklung des Nervensystems (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).
Häufigkeit nicht bekannt: Tinnitus.
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, androgenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
Selten: Hypothyreose.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Pankreatitiden
Gelegentlich: Pankreatitis, bisweilen mit tödlichem Verlauf (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von Natriumvalproat/Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, umgehend eine medizinische Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme und weitere angemessene Untersuchungen).
Übelkeit/Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit.
Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend gingivale Hyperplasie), Stomatitis. Schmerzen im oberen Abdomen, Diarrhöe, die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung, die Anwendung der Chrono Filmtabletten und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.
Leber- und Gallenerkrankungen
Hepatopathien
Umstände des Auftretens
Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Depakine erhielten.
Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (Dreifuss F.E. (1986): Neurology 36, Suppl. 1: 175).
Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika.
Auffällige Symptome und Nachweis
Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild. Insbesondere sollen bei Risikopatienten (siehe Rubrik «Umstände des Auftretens») sind zwei Erscheinungsformen in Betracht zu ziehen, welche einem Ikterus vorausgehen können:
·einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Abgeschlagenheit, Somnolenz, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
·anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Anfälle.
Es wird empfohlen, den Patienten – oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie – so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitsbildes unverzüglich der Arzt konsultiert wird. Dieser wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen.
Unter den klassischen Untersuchungen sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert (Prothrombinspiegel) widerspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders wenn dieser von weiteren biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Erhöhung der Transaminasen – siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), muss zum Absetzen der Depakine Chrono-Behandlung führen.
Untersuchungen
Selten: Verringerung der Anzahl von Gerinnungsfaktoren, Anomalien in Gerinnungstests (z.B. Verlängerung der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit, der Thrombinzeit oder der INR).
Die Verabreichung von Depakine Chrono kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10'000 bis 30'000/mm3 führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Depakine-Behandlung und drei bzw. sechs Monate nach Behandlungsbeginn sowie vor jedem chirurgischen Eingriff die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.
Selten: Biotin-/Biotinidase-Mangel.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme (in 5–10 % der Fälle), insbesondere bei Jugendlichen und jungen Frauen.
Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss daher aufmerksam überwacht werden.
Häufig: Hyponatriämie.
Selten: Hyperammonämie, Adipositas.
Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Muskulo-skelettale und systemische Erkrankungen
Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Selten: myelodysplastisches Syndrom.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Tremor.
Häufig: extrapyramidale Störungen (teilweise nicht reversibel), Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Benommenheit (die Benommenheit tritt einige Minuten nach der intravenösen Injektion auf und klingt in der Regel nach einigen weiteren Minuten spontan ab).
Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie, Aggravierung der Konvulsionen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: reversible Demenz mit zerebraler Atrophie, kognitive Störungen.
Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind.
Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne Weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; sie waren entweder isoliert oder standen in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle in Behandlung, die bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurückgingen. Solche Fälle traten meist in Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.
Augenerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Doppeltsehen.
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Verwirrung, Aggressivität*, Agitation*, Aufmerksamkeitsstörungen*.
Gelegentlich: Verwirrung, Halluzinationen.
Selten: anormales Verhalten*, psychomotorische Hyperaktivität*, Lernstörungen*.
*Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Harninkontinenz.
Gelegentlich: Niereninsuffizienz.
Selten: tubulointerstitielle Nephritis, Enuresis, Fanconi-Syndrom, wobei der physiopathologische Mechanismus noch nicht geklärt ist.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Dysmenorrhöe.
Gelegentlich: Amenorrhöe.
Häufigkeit nicht bekannt: Unfruchtbarkeit beim Mann (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit: Fertilität»), polyzystische Ovarien (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit: Fertilität»).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Pleuraerguss.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.
Gelegentlich: Angioödem, Hautausschlag.
Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrom der Arzneimittelüberempfindlichkeit bzw. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
Gefässerkrankungen
Häufig: Hämorrhagie.
Gelegentlich: Vaskulitis.
Pädiatrische Population
Das Sicherheitsprofil von Valproat in der pädiatrischen Population ist vergleichbar mit dem von Erwachsenen. Jedoch sind einige unerwünschte Wirkungen schwerwiegender oder werden hauptsächlich in der pädiatrischen Population beobachtet. Bei Säuglingen und Kleinkindern, insbesondere vor dem 3. Lebensjahr, besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschädigungen. Kleinkinder haben zudem ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Psychiatrische Störungen wie Aggressivität, Agitation, Aufmerksamkeitsstörungen, anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität sowie Lernstörungen werden hauptsächlich in der pädiatrischen Population beobachtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Das Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in einem mehr oder weniger tiefen Koma mit Herabsetzung der Muskelspannung, Hyporeflexie, Miosis, Verminderung der autonomen Atmung, metabolischer Azidose, Hypotonie und Kollaps/Kreislaufschock.
Bei massiver Überdosierung kam es zu Todesfällen; die Prognose bei Intoxikationen ist im Allgemeinen aber gut.
Die Symptome können allerdings variieren, und bei hohen Plasmaspiegeln wurde über das Auftreten von epileptischen Anfällen berichtet.
Es wurden Fälle von intrakranieller Hypertension, verbunden mit einem zerebralen Ödem, beobachtet.
Der Natriumgehalt von Depakine kann bei Überdosierung zur Hypernatriämie führen.
Folgende Massnahmen sind in stationärer Behandlung zu ergreifen: Magenspülung, sinnvoll bis zu 10 bis 12 Stunden nach der Einnahme sowie kardiorespiratorische Überwachung.
In wenigen, isolierten Fällen wurde Naloxon mit Erfolg eingesetzt. Bei massiver Überdosierung haben sich Hämodialyse und Hämoperfusion als erfolgreich erwiesen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03AG01
Wirkungsmechanismus
Die pharmakologischen Tierversuche bei verschiedenen Arten von experimentell erzeugten Epilepsien (generalisierte und fokale Formen) zeigten bei allen Formen die krampfhemmende Wirkung von Depakine.
Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Depakine über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert bzw. in Grenzen hält.
Pharmakodynamik
In einzelnen Studien hat Natriumvalproat in vitro eine stimulierende Wirkung auf die Replikation von HIV-1 gezeigt. Jedoch ist dieser Effekt gering ausgeprägt und in den gesamten Experimenten nicht reproduzierbar. Die klinischen Konsequenzen dieser Beobachtungen bei HIV-1-infizierten Patienten sind nicht bekannt. Bei der Verabreichung von Natriumvalproat an HIV-1-infizierten Patienten müssen diese Daten in die Bewertung der jeweils gemessenen Viruslast einbezogen werden.
Klinische Wirksamkeit

Pharmakokinetik

Absorption
Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Depakine Chrono nahezu 100 %.
Im Plasma liegt Depakine Chrono in Form der Valproinsäure vor. Die Absorption der Chrono Retardform im Verdauungstrakt erfolgt unmittelbar nach oraler Einnahme, wobei sie regelmässig und verlängert ist. Damit werden Plasmapeaks vermieden und länger anhaltende therapeutische Konzentrationen an Valproinsäure erreicht.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure beschränkt sich im Wesentlichen auf das Blut und die Extrazellularflüssigkeit mit raschem Austausch.
Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40 und 100 mg/l liegen im Allgemeinen 6–15 % der Valproinsäure in freier Form vor.
Der Valproinsäurespiegel im Liquor cerebrospinalis ist fast so hoch wie die freie Fraktion im Plasma (ca. 10 %).
Valproinsäure ist dialysierbar, wobei jedoch die dialysierte Fraktion wegen der Albuminbindung der Substanz sehr beschränkt ist (ca. 10 %).
Plazentapassage (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»):
Valproat durchdringt bei Tieren und beim Menschen die Plazentaschranke:
·Beim Tier ist Valproat in gleichem Masse plazentagängig wie beim Menschen.
·Die Valproat-Konzentration in der Nabelschnur menschlicher Neugeborener bei der Geburt wurde in mehreren publizierten Arbeiten untersucht. Die Valproat-Serumkonzentration in der Nabelschnur entspricht der des Fötus und war vergleichbar mit der der Mutter oder geringfügig höher.
Nehmen stillende Frauen Depakine Chrono ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10 % der Gesamtserumkonzentration).
Zu Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Depakine Chrono sind etwa drei bis vier, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen.
Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40 und 100 mg/l (278–694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die kontinuierlich über 150 mg/l (1'040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.
Metabolismus
Der Abbau von Depakine Chrono findet im Wesentlichen in der Leber statt: Die Metabolisierungswege sind hauptsächlich die Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogene/Gestagene. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochro-P450-Systems hin.
Elimination
Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine zweimalige Einnahme pro 24 Stunden rechtfertigt. Bei Kindern unter zehn Jahren variiert die systemische Clearance in Abhängigkeit vom Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von zwei Monaten ist die Clearance von Valproat im Vergleich zu der von Erwachsenen reduziert. Unmittelbar nach der Geburt ist sie dabei am niedrigsten. In einem Review der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter zwei Monaten eine beträchtliche Variabilität im Bereich von 10 bis 67 Stunden. Bei Kindern im Alter von zwei bis zehn Jahren ist die Valproat-Clearance um 50 % höher als bei Erwachsenen. Ab einem Alter von zehn Jahren weisen Kinder und Jugendliche eine Clearance auf, die der von Erwachsenen ähnlich ist.
Die Ausscheidung von Valproinsäure erfolgt im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert und der Grossteil in Form von Metaboliten erscheint.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit renaler Insuffizienz besteht eine verminderte Albuminbindung. Die dadurch bedingte Erhöhung der freien Plasmafraktion von Valproinsäure ist zu berücksichtigen und die Dosis entsprechend zu reduzieren.
Bei älteren Patienten wurden Änderungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die aber kaum signifikant sind; für die Dosierung ist daher das klinische Ansprechen des Patienten entscheidend (Kontrolle der Anfälle).

Präklinische Daten

Mutagenität
Genotoxizitätsstudien zeigten keine genotoxische Wirkung für Valproat in vitro. Valproat zeigte keine Mutagenität bei Bakterien (Ames-Test) oder in L5178Y-Maus-Lymphomzellen am Thymidinkinase-Lokus (Maus-Lymphom-Test) und induzierte in primärer Rattenhepatozyten-Kultur keine DNA-Reparaturaktivität.
In vivo induzierte Valproat nach oraler Gabe keine Chromosomenaberrationen im Knochenmark von Ratten und keine dominanten letalen Effekte bei Mäusen.
In der Literatur wird jedoch über eine erhöhte Inzidenz von DNA- und Chromosomenschäden (DNA-Strangbrüche, Chromosomen- und Mikronuclei-Aberrationen) bei Nagetieren nach intraperitonealer Valproat-Exposition berichtet. Die Bedeutung dieser bei intraperitonealer Verabreichung gewonnenen Ergebnisse ist jedoch unbekannt.
Bei Patienten mit einer Valproat-Exposition wurde eine statistisch signifikant höhere Inzidenz von Schwesterchromatid-Austauschen (SCE) beobachtet als bei gesunden Personen ohne Valproat-Exposition. Diese Daten sind jedoch möglicherweise durch Störfaktoren beeinflusst. Zwei publizierte Studien zur Häufigkeit von SCE bei Epilepsiepatienten, die Valproat anwenden, im Vergleich zu unbehandelten Epilepsiepatienten haben gegensätzliche Ergebnisse erbracht. Die biologische Bedeutung vermehrter SCE ist nicht bekannt.
Kanzerogenität
Zweijährige Studien zur Kanzerogenität wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt, denen Valproat oral in Dosen von ca. 80 bzw. 160 mg/kg/Tag verabreicht wurde (den maximal verträglichen Dosen für die jeweiligen Spezies, die jedoch unter der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Höchstdosis liegen (nach Körperoberfläche)). Bei männlichen Ratten kam es zur Entstehung von subkutanen Fibrosarkomen und bei männlichen Mäusen zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome und bronchoalveolärer Adenome in geringfügig höherer Häufigkeit als bei den Kontrollen in der Parallelstudie, jedoch in vergleichbarer Häufigkeit wie bei historischen Kontrollen. Daher wird Natriumvalproat als nicht-karzinogen eingestuft.
Reproduktionstoxizität
Embryofetale und postnatale Entwicklung
Teratogene Effekte (Fehlbildungen multipler Organsysteme) und embryotoxische Effekte wurden bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen nachgewiesen.
Die publizierte Literatur berichtet über Verhaltensauffälligkeiten bei der ersten Generation von Mäusen und Ratten nach Exposition gegenüber Valproat in klinisch relevanter Dosierung/Konzentration in utero. Bei Mäusen wurden nach akuter Exposition der ersten Generation in utero Verhaltensveränderungen auch bei der 2. und 3. Generation beobachtet, wobei diese bei der 3. Generation weniger ausgeprägt waren. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt.
Fertilität
Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden mit hohen Dosen zeigten eine Verminderung der Spermatogenese und eine testikuläre Atrophie. In Fertilitätsstudien an männlichen Ratten wurden jedoch keine Effekte beobachtet.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Depakine Chrono wird im Urin teilweise in Form von Ketonkörpern ausgeschieden. Dies kann bei Keton-Tests in Ausnahmefällen zu falsch-positiven Reaktionen führen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C und ausser der Reichweite von Kindern in der Originalverpackung aufbewahren.

Zulassungsnummer

47693 (Swissmedic).

Packungen

Chrono Filmtabletten mit Bruchrille zu 300 mg: 100 (B)
Chrono Filmtabletten mit Bruchrille zu 500 mg: 60 (B)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier

Stand der Information

Juni 2022.

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