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Fachinformation zu Depakine® Chrono:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Schwangerschaft, Stillzeit

Valproat ist in der Schwangerschaft für die Behandlung bipolarer Störungen kontraindiziert.
Valproat ist in der Schwangerschaft für die Behandlung von Epilepsie kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt, und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde.
Valproat ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung
Risiko bei einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft, da nachgewiesen wurde, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe «Pharmakokinetik»).
Valproat ist sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl bei mono- als auch polytherapeutischer Anwendung von Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems besteht im Vergleich zur Population, die nicht Valproat ausgesetzt war.
In Tierversuchen zeigte sich eine teratogene Wirkung bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen (siehe «Präklinische Daten»).
Kongenitale Fehlbildungen
Eine Metaanalyse (einschliesslich Register- und Kohortenstudien) wies eine Inzidenz von ca. 11 % für schwere kongenitale Fehlbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie auf, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Dieses Risiko ist höher als das Risiko für erhebliche Fehlbildungen in der Allgemeinpopulation (ca. 2–3 %). Das Risiko schwerer kongenitaler Fehlbildungen nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien mit Valproat in utero ist höher als nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien ohne Valproat. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko von der Monotherapie mit Valproat, wobei die verfügbaren Daten auf ein Risiko hindeuten, das dosisabhängig von der Polytherapie mit Valproat ist. Es konnte jedoch keine Dosisschwelle nachgewiesen werden, unter der kein Risiko besteht.
Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger oder schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden zudem Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen.
Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach intrauteriner Exposition mit Depakine Chrono (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems (einschliesslich Autismus) scheint dosisabhängig von der monotherapeutischen Anwendung von Valproat zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Bei polytherapeutischer Verabreichung von Valproat mit weiteren Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei den Nachkommen gegenüber Kindern aus der Allgemeinpopulation oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat zeigen Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, dass bei bis zu 30–40 % von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen, wie Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Fertigkeiten (Sprechen und Verstehen) sowie Gedächtnisprobleme.
In einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem von Kindern, die anderen Antiepileptika in utero ausgesetzt waren.
Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.
Die zur Verfügung stehenden Daten aus einer dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa um das Dreifache) erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen und ein (etwa um das Fünffache) erhöhtes Risiko für frühkindlichen Autismus haben.
Verfügbare Daten aus einer zweiten dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa um das 1,5-Fache) erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.
Östrogenpräparate
Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Im Falle einer geplanten Schwangerschaft
Im Falle einer indizierten Therapie der Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es muss alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.
Im Falle einer indizierten Therapie einer bipolaren Störung bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproat muss eingestellt und, falls erforderlich, durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung.
Schwangere Frauen
Valproat, das zur Behandlung bipolarer Störungen eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Valproat, das zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, um gemeinsam die alternativen therapeutischen Optionen in Betracht zu ziehen. Während der Schwangerschaft können tonisch-klonische Anfälle und der Status epilepticus mit Hypoxie bei der Mutter schwerwiegende und sogar tödliche Folgen für die Mutter und für das ungeborene Kind haben.
Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproat in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt angewendet werden muss, um die Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung ist anderen Präparaten womöglich vorzuziehen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zu überweisen, damit er die Schwangerschaft unter dieser Medikamentengabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Fehlbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden. Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Fehlbildungen in Verbindung mit Valproat.
Risiken beim Neugeborenen
In einigen Ausnahmefällen wurde über ein hämorrhagisches Syndrom bei Neugeborenen von Müttern berichtet, die während der Schwangerschaft mit Natriumvalproat/Valproinsäure behandelt wurden. Dieses hämorrhagische Syndrom hängt mit einer Thrombozytopenie, einer Hypofibrinogenämie und/oder einer Verringerung anderer Gerinnungsfaktoren zusammen. Es wurde auch über Fälle von Afibrinogenämie berichtet, bisweilen mit tödlichem Ausgang. Dieses Syndrom muss jedoch von dem mit einer Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Faktoren zusammenhängenden Syndrom unterschieden werden, das durch Phenobarbital und Enzyminduktoren verursacht wird.
Folglich sind beim Neugeborenen eine Thrombozytenzählung, eine Plasma-Fibrinogenbestimmung und Gerinnungstests mit Bestimmung der Gerinnungsfaktoren durchzuführen.
Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen hatten, wurden bestimmte Entzugserscheinungen (insbesondere: Agitation, Irritabilität, Übererregbarkeit, Hyperkinese, Tonusstörungen, Tremor, Konvulsionen und Ernährungsstörungen) beobachtet.
Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters mit Valproat behandelt worden waren, wurden Fälle von Hypoglykämie gemeldet.
Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren, wurden Fälle von Hypothyreose gemeldet.
Fertilität
Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach einer Mindestverzögerung von drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe auch die Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten: Fertilität».
Stillzeit
Der Übertritt des Natriumvalproats in die Muttermilch beträgt 1–10 % des mütterlichen Serumspiegels.
Das Arzneimittel kann eine pharmakologische Wirkung auf den Säugling bewirken. Das Abstillen wird empfohlen.

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