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Interaktionen

Interaktionen im Zusammenhang mit Cytochrom P-450
Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem hepatischen Cytochrom P450-System. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Eine Induktion des hepatischen Cytochrom P450-Systems bzw. eine Inaktivierung über einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex findet mit Azithromycin nicht statt.
Für viele über das Cytochrom P450-System metabolisierten Substanzen haben pharmakokinetische Interaktionsstudien bei Versuchspersonen gezeigt, dass ihre gleichzeitige Verabreichung mit Azithromycin in den üblichen empfohlenen Dosen nicht zu wesentlich erhöhten Plasmakonzentrationen des Medikamentes oder seines aktiven Metaboliten führt. (Beispiele siehe Tabelle 1 und 2).
Ciclosporin
In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin einnahmen, waren Cmax und AUC0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Cmax von Ciclosporin ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrug 1'334 ng/ml (834-1'698 ng/ml), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin 1'651 ng/ml (1'378-2'228 ng/ml). Ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrugen AUC0-5 bzw. AUC0-∞ von Ciclosporin 4'922 ng/ml•h (2'632-6'824 ng/ml•h) bzw. 11'616 ng/ml•h (9'138-14'486 ng/ml•h), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin lagen die entsprechenden Werte bei 5'771 ng/ml•h (4'742-7'300 ng/ml•h) bzw. 11'557 ng/ml•h (8'672-15'078 ng/ml•h). Bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen wird, ist daher Vorsicht geboten, da das Potential für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen erhöht sein könnte. Wenn eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig ist, müssen die Ciclosporinkonzentrationen regelmässig kontrolliert und allfällige Dosisanpassungen vorgenommen werden.
Rifabutin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin wurden Neutropenien beobachtet. Obwohl Neutropenien mit der Anwendung von Rifabutin in Zusammenhang gebracht worden sind, konnte ein kausaler Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht festgestellt werden. Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen steigt unter einer Kombinationstherapie an (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Ergotamin
Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Ergotamin-Derivaten nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Statine
Nach Markteinführung wurden Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten beobachtet, die Azithromycin gleichzeitig mit Statinen (wie z.B. Atorvastatin) erhielten.
Orale Antikoagulantien
In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die antikoagulierende Wirkung einer Einmaldosis Warfarin (15 mg) durch Azithromycin nicht verändert.
Im Rahmen der Post Marketing Überwachung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin-Typ verstärkt worden ist. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen worden ist, soll die Häufigkeit der Prothrombinzeitbestimmungen neu überprüft werden, wenn Azithromycin bei Patienten verwendet wird, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.
Digoxin und Colchicin
Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Gabe von Makrolid-Antibiotika einschliesslich Azithromycin zusammen mit P-Glykoprotein-Substraten wie beispielsweise Digoxin und Colchicin (in der Schweiz nicht zugelassen) zu erhöhten Serumspiegeln des P-Glykoprotein-Substrates führte. Daher sollte bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin die Möglichkeit erhöhter Digoxinkonzentrationen im Serum berücksichtigt werden.
Während und nach der Azithromycin-Behandlung ist eine klinische Überwachung und eventuell eine Kontrolle der Digoxinserumspiegel erforderlich.
Antacida
In einer Pharmakokinetik-Studie konnte gezeigt werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin mit Antacida die Bioverfügbarkeit von Azithromycin unverändert bleibt, obwohl die maximale Serumkonzentration um etwa 25% reduziert wird. Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antacida erhalten, sollten die beiden Arzneimittel deshalb nicht gleichzeitig einnehmen.
Mit Azithromycin und weiteren Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Azithromycin verabreicht werden könnten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Gabe von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln ist in Tabelle 1 aufgelistet, die Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Azithromycin in Tabelle 2.
Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin in therapeutischer Dosierung hatte eine geringe Auswirkung auf die Arzneimittel, die in Tabelle 1 aufgelistet sind. Für die in Tabelle 1 aufgelisteten Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin keine Dosisanpassung empfohlen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Efavirenz oder Fluconazol hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Es wird keine Dosisanpassung von Azithromycin empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit den in Tabelle 2 aufgelisteten Arzneimitteln verabreicht wird.
Tabelle 1
Arzneimittelinteraktionen: Pharmakokinetische Parameter der gleichzeitig mit Azithromycin verabreichten Arzneimittel

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung

Dosierung von Azithromycin in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung

N

Quotient (mit/ohne Azithromycin) der pharmakokinetischen Parameter des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels (90% CI); keine Auswirkung = 1.00

Mittlere Cmax

Mittlere AUC

Atorvastatin

10 mg/d x 8 Tage

500 mg/d p.o. an den Tagen 6-8

12

0.83
(0.63-1.08)

1.01
(0.81-1.25)

Carbamazepin

200 mg/d x 2 Tage, danach 200 mg BID x 18 Tage

500 mg/d p.o. an den Tagen 16-18

7

0.97
(0.88-1.06)

0.96
(0.88-1.06)

Cetirizin

20 mg/d x 11 Tage

500 mg p.o. am 7. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 8-11

14

1.03
(0.93-1.14)

1.02
(0.92-1.13)

Didanosin

200 mg p.o. BID x 21 Tage

1'200 mg/d p.o. an den Tagen 8-21

6

1.44
(0.85-2.43)

1.14
(0.83-1.57)

Efavirenz

400 mg/d x 7 Tage

600 mg p.o. am 7. Tag

14

1.04*

0.95*

Fluconazol

200 mg p.o. Einmaldosis

1'200 mg p.o. Einmaldosis

18

1.04
(0.98-1.11)

1.01
(0.97-1.05)

Indinavir

800 mg TID x 5 Tage

1'200 mg p.o. am 5. Tag

18

0.96
(0.86-1.08)

0.90
(0.81-1.00)

Midazolam

15 mg p.o. am 3. Tag

500 mg/d p.o. x 3 Tage

12

1.27
(0.89-1.81)

1.26
(1.01-1.56)

Nelfinavir

750 mg TID x 11 Tage

1'200 mg p.o. am 9. Tag

14

0.90
(0.81-1.01)

0.85
(0.78-0.93)

Rifabutin

300 mg/d x 10 Tage

500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 2-10

6

NA
s. Fussnote

Sildenafil

100 mg an den Tagen 1 und 4

500 mg/d p.o. x 3 Tage

12

1.16
(0.86-1.57)

0.92
(0.75-1.12)

Theophyllin

4 mg/kg i.v. an den Tagen 1, 11, 25

500 mg p.o. am 7. Tag, 250 mg/d an den Tagen 8-11

10

1.19
(1.02-1.40)

1.02
(0.86-1.22)

Theophyllin

300 mg p.o. BID x 15 Tage

500 mg p.o. am 6. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 7-11

8

1.09
(0.92-1.29)

1.08
(0.89-1.31)

Triazolam

0.125 mg am 2. Tag

500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/d am 2. Tag

12

1.06*

1.02*

Trimethoprim/
Sulfamethoxazol

160 mg/800 mg/d p.o. x 7 Tage

1'200 mg p.o. am 7. Tag

12

0.85
(0.75-0.97)/ 0.90
(0.78-1.03)

0.87
(0.80-0.95)/ 0.96
(0.88-1.03)

Zidovudin

500 mg/d p.o. x 21 Tage

600 mg/d p.o. x 14 Tage

5

1.12
(0.42-3.02)

0.94
(0.52-1.70)

Zidovudin

500 mg/d p.o. x 21 Tage

1'200 mg/d p.o. x 14 Tage

4

1.31
(0.43-3.97)

1.30
(0.69-2.43)

NA – Not Available
* 90% Konfidenzintervall nicht berichtet
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin lagen die mittleren Rifabutinkonzentrationen einen halben Tag nach der letzten Rifabutindosis bei 60 ng/ml resp. bei 71 ng/ml bei gleichzeitiger Verabreichung mit Placebo.
Durch die Verabreichung von Azithromycin stieg die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in den Mononuklearen Zellen des peripheren Blutes von 2.24 auf 4.11 pmol/106 Zellen x h/ml deutlich an (p=0.0045). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.
Tabelle 2
Arzneimittelinteraktionen: Pharmakokinetische Parameter von Azithromycin in Gegenwart von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel

Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung

Dosierung von Azithromycin in der Interaktionsstudie = keine Dosierungs-empfehlung

N

Quotient (mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) der pharmakokinetischen Parameter von Azithromycin (90% CI);
keine Auswirkung = 1.00

Mittlere Cmax

Mittlere AUC

Efavirenz

400 mg/d x 7 Tage

600 mg p.o. am 7. Tag

14

1.22
(1.04-1.42)

0.92*

Fluconazol

200 mg p.o. Einzeldosis

1'200 mg p.o. Einzeldosis

18

0.82
(0.66-1.02)

1.07
(0.94-1.22)

Nelfinavir

750 mg TID x 11 Tage

1'200 mg p.o. am 9. Tag

14

2.36
(1.77-3.15)

2.12
(1.80-2.50)

Rifabutin

300 mg/d x 10 Tage

500 mg p.o. am 1. Tag, danach 250 mg/d an den Tagen 2-10

6

NA
s. Fussnote

NA – Not Available
* 90% Konfidenzintervall nicht berichtet
Bei gleichzeitiger täglicher Gabe von 300 mg Rifabutin lag die mittlere Azithromycinkonzentration einen Tag nach der letzten Dosis bei 53 ng/ml bzw. bei 49 ng/ml bei gleichzeitiger Gabe von Placebo.
Cetirizin
Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.
Cimetidin
Eine pharmakokinetische Studie, bei welcher eine Dosis Cimetidin 2 Stunden vor der Azithromycineinnahme verabreicht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Azithromycin durch eine Einmaldosis von Cimetidin nicht verändert wird.
Methylprednisolon
In einer pharmakokinetischen Interaktions-Studie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Wirkung von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon beobachtet.
Orale Kontrazeptiva
Orale Antibiotika können mit der enterohepatischen Rezirkulation von kontrazeptiven Steroiden interferieren, wodurch deren systemische Verfügbarkeit und Wirksamkeit reduziert wird. Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie zeigt jedoch, dass fünf Tage Behandlung mit oralem Azithromycin (am ersten Tag 500 mg, gefolgt von 250 mg täglich) keinen signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax, Tmax) von Ethinylestradiol und Levonorgestrel hat. Die Resorption der kontrazeptiven Steroide aus dem Gastrointestinaltrakt wurde offensichtlich durch Azithromycin nicht beeinflusst.

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