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Fachinformation zu Mycobutin®:Pfizer PFE Switzerland GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Rifabutinum DCI.
Hilfsstoffe: Cellulosum microcristallinum, Natrii laurilsulfas, Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica, Gelatina, Titanii dioxidum (E171); Ferri oxidum (E172).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·Prophylaxe von Mycobakterium avium intracellulare complex (MAC)-Infektionen bei AIDS-Patienten mit einer CD4-Lymphozytenzahl ≤200/µl.
·Therapie von Infektionen mit Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) in Kombination mit zwei anderen Substanzen (meist Ethambutol + Clofazimin) bei HIVpositiven Patienten.
·Therapie der neudiagnostizierten Lungentuberkulose, die durch M. tuberculosis verursacht wird. In Übereinstimmung mit allgemein akzeptierten Kriterien für die Behandlung von Mykobakterieninfektionen sollte Mycobutin immer in Kombination mit anderen antimykobakteriell wirksamen Präparaten gegeben werden, die nicht der Gruppe der Rifamycine angehören.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Mycobutin wird als tägliche Einmaldosis unabhängig von der Tageszeit und unabhängig von Nahrung eingenommen. Der Arzt bestimmt den Zeitpunkt der Einnahme.
Erwachsene
Mycobutin als Monotherapie in der Prophylaxe:
Prophylaxe von Infektionen mit Mycobacterium avium (MAC) bei HIV-positiven Patienten mit CD4-Zellen ≤200/µl: 300 mg (= 2 Kapseln) täglich.
Mycobutin in der Therapie von Infektionen mit Mycobacterium aviumintracellulare complex (MAC):
600 mg (= 4 Kapseln) bis zum Erreichen negativer Kulturen (450 mg bei KG <50 kg). Eine Weiterbehandlung nach Erreichen negativer Kulturen ist nicht belegt.
Mycobutin in Kombinationsbehandlung:
·Bei der Behandlung von Infektionen mit Mycobakterium-aviumintrazellulare-complex (MAC) in Kombination mit dem Makrolid-Antibiotikum Clarithromycin soll die Mycobutin-Dosis 300 mg (= 2 Kapseln) täglich nicht übersteigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Bei neu diagnostizierter Lungentuberkulose: 150 mg (1 Kapsel) für 6 Monate.
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten in der Pädiatrie vor.
Ältere Patienten
Es liegen keine Empfehlungen für Dosisänderungen vor.
Die in klinischen Studien enthaltene Anzahl Patienten über 65 Jahre war nicht gross genug, um einen Unterschied in der Reaktion zu jüngeren Patienten festzustellen.
Grundsätzlich sollte bei älteren Patienten die Dosierung sorgfältig gewählt und im unteren Bereich begonnen werden. Es soll dabei berücksichtigt werden, dass eine höhere Wahrscheinlichkeit besteht, dass Leber-, Nieren- oder Herzfunktion reduziert sein können und möglicherweise weitere Erkrankungen vorliegen und Therapien durchgeführt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer erhöhten Cmax und AUC, die Halbwertszeit der Elimination wird verlängert, während die renale Clearance abnimmt und die Exkretion unverändert bleibt. Hier ist eine Dosisanpassung notwendig.
Beträgt die Kreatininclearance weniger als 30 ml/min, muss die Tagesdosis halbiert werden.

Kontraindikationen

Mycobutin ist bei Patienten kontraindiziert, die eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Rifabutin, Rifamycin oder einen Hilfsstoff aufweisen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel (600 mg zweimal täglich) und Rifabutin ist kontraindiziert wegen erhöhter Serumkonzentrationen (4-facher Anstieg des Rifabutinspiegels und 35-facher Anstieg seines Metaboliten 25-O-Deacetyl-Rifabutin) von Rifabutin und des Risikos von Nebenwirkungen, einschliesslich Arthralgien, Uveitis und Leukopenien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierungsempfehlung bei der Anwendung von Ritonavir geboostetem Saquinavir und Rifabutin siehe «Interaktionen».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten sollen darauf aufmerksam gemacht werden, dass Urin, Haut- und Körpersekretionen rot gefärbt werden können. Weiche Kontaktlinsen können dauerhaft rot gefärbt werden.
Während leichte Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich machen, sollte Mycobutin bei Fällen mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden.
Bei einer eingeschränkten Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min muss die Tagesdosis halbiert werden.
Eine Dosisreduktion ist ebenfalls empfohlen, wenn Mycobutin zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln eingesetzt wird (siehe «Interaktionen»).
Rifabutin kann die klinische Wirksamkeit der Standarddosierung von Itraconazol beeinträchtigen, die bei schweren Pilzinfektionen HIV-infizierter Patienten eingesetzt wird (siehe «Interaktionen»).
Es wird empfohlen, die weissen Blutzellen, die Thrombozyten und die Leberenzyme während der Mycobutinbehandlung regelmässig zu kontrollieren.
Während einer Behandlung mit Mycobutin könnte die orale Kontrazeption nicht ausreichen, sodass nicht-hormonelle Formen der Empfängnisverhütung in Betracht kommen.
Bei einer gleichzeitigen Gabe von Mycobutin (450-600 mg/d) und Clarithromycin und/oder Fluconazol traten gehäuft Fälle von Uveitis auf. Bei der Kombination dieser Substanzen sollte die Rifabutindosis 300 mg/d nicht überschreiten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten unter dieser Behandlung sollte eine regelmässige Kontrolle erfolgen.
Die Clostridium-difficileassoziierte Diarrhoe (CDAD) ist mit nahezu allen antibakteriellen Wirkstoffen einschliesslich Rifabutin beobachtet worden und ihr Schweregrad kann von leichter Diarrhoe bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Dickdarms, was zum Überwuchern durch C. difficile führt.
C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile bedingen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapie resistent sein, was unter Umständen eine Kolektomie erfordert. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrhoe nach antibiotischer Behandlung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach antibiotischer Behandlung beschrieben worden sind.
Bei starkem Durchfall sind Peristaltikhemmer kontraindiziert.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik anderer Proteinaseinhibitoren (z.B. Saquinavir) müssen die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen der jeweiligen Fachinformation dieser Arzneimittel beachtet werden.
Aufgrund der erniedrigten systemischen Exposition des Posaconazol und der erhöhten systemischen Exposition des Rifabutin sollte eine gemeinsame Anwendung vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko. Bei Anwendung in Kombination muss der Patient auf unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Gabe von Rifabutin überwacht werden.

Interaktionen

Da Rifabutin das Cytochrom P450 3A-System induziert, kann es das pharmakokinetische Verhalten von Arzneimitteln, die durch die Enzyme dieser Untergruppe metabolisiert werden, beeinflussen. Möglicherweise müssen die Dosen erhöht werden, wenn sie in Kombination mit Mycobutin verabreicht werden. Während einer Behandlung mit Mycobutin könnte die orale Kontrazeption nicht ausreichen, sodass nicht-hormonelle Formen der Empfängnisverhütung in Betracht kommen. Kinetische Daten legen nahe, dass die enzymatische Induktion durch Rifabutin innerhalb von 5 Tagen vollständig vorhanden und dosisunabhängig ist in dem Bereich von 300 bis 600 mg.
Auf ähnliche Weise kann Mycobutin die Wirksamkeit folgender Arzneimittel herabsetzen: Analgetika, Antikoagulantien, Kortikosteroide, Cyclosporine, Digitalis (mit Ausnahme von Digoxin), Dapsone, orale Antidiabetika, orale Kontrazeptiva, narkotische Analgetika, Phenytoin, Chinidin, Itraconazol, Clarithromycin und Saquinavir. Auf der Grundlage der o.g. Stoffwechselvorgänge werden keine signifikanten Interaktionen mit Ethambutol, Theophyllin, Sulfonamiden, Pyrazinamid und Zalcitabine (DDC) erwartet.
Tabelle 1 fasst die Ergebnisse und Wichtigkeit der betreffenden Arzneimittel-Interaktionen in Zusammenhang mit Rifabutin zusammen.

Gleichzeitig eingesetzte Arzneimittel

Auswirkungen auf Rifabutin

Auswirkungen auf das gleichzeitig eingesetzte Arzneimittel

Kommentare

Antivirale Mittel

Delavirdine

Vergleiche mit historischen Daten zeigen eine Erhöhung der AUC von Rifabutin um mindestens 100%.

Orale Clearance ↑ 5-fach, zu einer signifikanten Erniedrigung der mittleren Plasmakonzentration führend (18±15 bis 1.0±0.7 µM)

Es wurde eine Studie in HIV-1 infizierten Patienten durchgeführt. Rifabutin wird nicht für Patienten empfohlen, die mit Delavirdine Mesylat 400 mg q8h behandelt werden.

Didanosine

Keine signifikanten Änderungen in der Kinetik.

Keine signifikanten Änderungen in der Kinetik beim «steady state».

Fosamprenavir/
Ritonavir

64% ↑ in AUC
(Wirkstoff und aktiver Metabolit)

35% ↑ AUC und 36% ↑ Cmax , kein Einfluss auf Cmin.

Eine Dosisreduktion von Rifabutin um mindestens 75% (auf 150 mg jeden zweiten Tag oder dreimal wöchentlich) ist empfohlen, wenn in Kombination mit Fosamprenavir. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination wurde nicht für Patienten mit Tuberkulose und HIV bestätigt.

Indinavir

173% ↑ in AUC,
134% ↑ in Cmax.

34% ↓ in AUC,
25% ↓ in Cmax.

Eine Dosisreduktion von Rifabutin auf die Hälfte der üblichen Dosis von 300 mg/d und eine Erhöhung von Indinavir auf 1000 mg alle 8 h wird empfohlen, wenn Rifabutin und Indinavir gemeinsam verabreicht werden.

Lopinavir/
Ritonavir

5,7facher ↑ in AUC,
3.4-facher ↑ in Cmax (Wirkstoff und aktiver Metabolit)

Keine signifikante Änderung in der Kinetik von Lopinavir

Eine Dosisreduktion von Rifabutin um mindestens 75% der üblichen Dosis von 300 mg/d ist empfohlen (d.h. eine maximale Dosis von 150 mg jeden zweiten Tag oder dreimal wöchentlich). Häufigere Kontrolle auf unerwünschte Wirkungen ist durchzuführen. Eine weitere Dosisreduktion kann erforderlich sein.

Saquinavir/
Ritonavir

Auswirkungen von Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich auf Rifabutin (150 mg alle 4 Tage):
Rifabutin (Rifabutin und 25-O-desacetyl Rifabutin): AUC steigt um 60% und Cmax um 111%.
Rifabutin: AUC: keine Auswirkungen, Cmax: steigt um 68%.

Auswirkung von Rifabutin (150 mg alle 3 Tage) auf Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich:
Saquinavir: AUC sinkt um 13%, Cmax um 15%.
Aktiver Teil von Ritonavir: keine Auswirkungen.

Die Reduktion der Rifabutin Dosierung auf 150 mg viermal pro Woche kann für Saquinavir bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik indiziert sein.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Saquinavir sollten spezielle Empfehlungen, auch zu der Dosierung, der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.
Die Überwachung von Neutropenie und Leberenzymen wird bei Patienten unter Rifabutin (150 mg alle 4 Tage) und Ritonavir geboostetem Saquinavir (1000/100 mg zweimal täglich) empfohlen.
Die Patienten müssen hinsichtlich einer Uveitis sorgfältig überwacht werden. Bei Verdacht auf Uveitis sollte ein Augenarzt hinzugezogen werden.

Ritonavir

4-facher ↑ in AUC,
2.5-facher ↑ in Cmax

Keine Daten

In der Gegenwart von Ritonavir kann das Risiko von Nebenwirkungen, einschliesslich Uveitis erhöht sein. Wenn ein Protease-Hemmer bei einem Patienten unter Rifabutin-Therapie erforderlich ist, sollte ein anderes Arzneimittel als Ritonavir gewählt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nelfinavir

Cmax ↑ 146%
AUC ↑ 207%

Cmax ↓ 25%
AUC ↓ 32%

Tipranavir/
Ritonavir

2.9-facher ↑ in AUC,
1.7-facher ↑ in Cmax

Keine signifikante Änderung in der Kinetik von Tipranavir

Eine engmaschige Kontrolle des Wirkstoffspiegels von Rifabutin wird empfohlen.

Zidovudine

Keine signifikanten Änderungen in der Kinetik

Ungefähr 32% ↓ in Cmax und AUC

Eine grosse kontrollierte klinische Studie hat gezeigt, dass diese Veränderungen ohne klinische Relevanz sind.

Antimykotika

Fluconazol

82% ↑ in AUC

Keine signifikante Änderung der Plasmakonzentrationen in «steady state»

Itraconazol

Keine Daten

70% ↓ in AUC und bis 75% ↓ in Cmax siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Ein Fallbericht deutet eine kinetische Interaktion mit Itraconazol an, die zu einer Erhöhung der Serumspiegel von Rifabutin führt und ein Risiko darstellt für die Entwicklung einer Uveitis.

Posaconazol

Cmax ↑ 31%
AUC ↑ 72%

Cmax ↓ 43%
AUC ↓ 49%

Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Voriconazol

Cmax ↑ 195%
AUC ↑ 331%
(Voriconazol verabreicht 400 mg zweimal täglich)

Gleichzeitige Gabe von Rifabutin (300 mg einmal täglich) mit:
Voriconazole 200 mg BID*:
↓ 69% Cmax
↓ 78% AUC
Voriconazole 350 mg BID*:
↓ 4% Cmax
↓ 32% AUC
Voriconazole 400 mg BID*:
↑ 104% Cmax
↑ 87% AUC
* im Vergleich zu alleinigen Gabe von 200 mg Voriconazole BID.

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.
Wenn die gleichzeitige Gabe von Rifabutin zusammen mit Voriconazol gerechtfertigt ist, kann die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg i.v. zweimal täglich oder von 200 mg auf 350 mg oral zweimal täglich (von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg) (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung; Dosierungsanpassung») erhöht werden. Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbildes und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z.B. Uveitis) empfohlen.

Anti-PCP (Pneumocystis carinii pneumonia)

Dapsone

Keine Daten

Ungefähr 27 bis 40% ↓ in AUC.

Eine Studie wurde mit HIV-infizierten Patienten durchgeführt (schnelle und langsame «Acetylators»).

Sulfamethoxazol- Trimethoprim

Keine signifikante Änderung in Cmax und AUC

Ungefähr 15 bis 20% ↓ in AUC.

In einer anderen Studie hatte Trimethoprim (nicht Sulfamethoxazol) eine 14% ↓ in AUC und 6% ↓ in Cmax, aber das wurde nicht als klinisch signifikant beurteilt.

Anti-MAC (Mycobacterium avium intracellulare complex)

Azithromycin

Keine signifikante pharmakokinetische Interaktion

Keine signifikante pharmakokinetische Interaktion

Keine Dosisänderung erforderlich.

Clarithromycin

Ungefähr 77% ↑ in AUC.

Ungefähr 50% ↓ in AUC.

Studie mit HIV-infizierten Patienten durchgeführt. Die Dosis von Rifabutin soll bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin angepasst werden. (siehe «Dosierung /Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Tuberkulostatika

Ethambutol

Keine Daten

Keine signifikante Änderung in AUC oder Cmax

Isoniazid

Keine Daten

Die Pharmakokinetik ist nicht betroffen.

Pyrazinamid

Keine Daten

Keine Daten

Studiendaten werden ausgewertet

Andere

Methadon

Keine Daten

Kein signifikanter Effekt

Kein offensichtlicher Effekt von Rifabutin auf die Spitzenwerte von Methadon oder die systemische Auswirkung, beruhend auf der AUC. Rifabutin-Kinetik wurde nicht untersucht.

Orale Antikonzeptiva

Keine Daten

Bei einer Gabe von 35 µg Ethinylestradiol und 1 mg Norethindron über 21 Tage wurde die AUC von Ethinylestradiol um 35%, Cmax um 20% und AUC Norethinrnon um 46% gesenkt.

Studiendaten werden evaluiert. Den Patientinnen sollte die Anwendung von anderen Methoden der Antikonzeption angeraten werden.

Tacrolimus

Keine Daten

Keine Daten

Autoren berichten, dass Rifabutin Tacrolimus-Blutspiegel senkt.

Theophyllin

Keine Daten

Keine signifikante Änderung in AUC oder Cmax verglichen mit der Ausgangslage

Rifampicin, eine strukturgleiche Substanz zu Rifabutin, reduziert die Plasmakonzentration einer Anzahl von Arzneimitteln. Es kann erwartet werden, dass Rifabutin, obwohl es Enzyme schwächer induziert, ebenfalls einen Effekt auf diese Substanzen hat.
Proteinase-Hemmstoffe agieren als Substrate oder Hemmstoffe des durch CYP450 IIIA4 vermittelten Stoffwechsels. Pharmakokinetische Untersuchungen bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir und Rifabutin ergaben einen ca. 4-fachen bzw. 35-fachen Anstieg der Blutspiegelkurve von Rifabutin bzw. seines Metaboliten 25-O-Deacetyl-Rifabutin mit den zu erwartenden Nebenwirkungen, wie Arthralgien, Uveitis und Leukopenien. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Rifabutin und Ritonavir kontraindiziert.
Um mögliche Interaktionen mit Antazida zu vermeiden, sollten diese Präparate frühestens 3 Stunden nach Mycobutin verabreicht werden.
Malabsorption: Die gastrische pH-Änderung durch das Fortschreiten der HIV-Erkrankung wird mit der Malabsorption von einigen Mitteln, die in der Behandlung von HIVpositiven Patienten eingesetzt werden, in Zusammenhang gebracht (z.B. Rifampicin, Isoniazid). Serumkonzentrationen von Arzneimitteln von AIDS-Patienten mit variierender Krankheitsschwere (auf der Grundlage von CD4+ Zahlen) besagen, dass die Rifabutin-Resorption nicht durch das Fortschreiten der HIV-Krankheit beeinflusst wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien haben keine Risiken für den Foeten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Unter diesen Umständen soll das Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, dies sei eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Unter der Behandlung mit Mycobutin soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der Nebenwirkungen ist eine Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, möglich.

Unerwünschte Wirkungen

Die Verträglichkeit von Kombinationsbehandlungen mit Mycobutin wurde bei HIVnegativen und HIVpositiven Patienten, sowohl mit Lungentuberkulose als auch mit atypischen Mykobakterieninfektionen untersucht. Die Behandlungsdauer betrug 6-12 Monate und länger, die Tagesdosen lagen zwischen 150 und 600 mg.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit der Rifabutin-Therapie berichtet.
Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie, Leukopenie (10.2%).
Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, Eosinophilie.
Gelegentlich: Hämolyse.
Die Häufigkeit und der Schweregrad der hämatologischen Reaktionen können zunehmen, wenn Rifabutin gleichzeitig mit Isoniazid kombiniert wird.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Fieber, Reaktionen einer Überempfindlichkeit, Schock.
Gelegentlich: Grippeähnliche Symptome.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.
Augenerkrankungen
Selten: Fälle von leichter bis schwerer, reversibler Uveitis. Das Risiko ist gering bei Einnahme von Mycobutin 300 mg in der MAC-Prophylaxe als Monotherapie, steigt jedoch an während der Kombinationsbehandlung mit Clarithromycin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung»). Der mögliche Einfluss von Fluconazol und verwandten Präparaten auf die Erhöhung des Risikos für die Entwicklung einer Uveitis wurde noch nicht bestätigt. Keine Uveitis wurde bei Patienten beobachtet, die mit Mycobutin (150-600 mg täglich) in Kombination mit anderen Tuberkulostatika behandelt wurden.
Sehr selten: Bei Routine-Augenkontrollen wurden Korneaablagerungen bei einigen HIVpositiven Patienten beobachtet. Diese hatten Mycobutin im Rahmen einer Kombinationstherapie zur MAC Prophylaxe erhalten. Die Ablagerungen waren klein, beinahe transparent, asymptomatisch, zentral oder peripher gelegen und bewirkten keine Beeinträchtigung der Sicht.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Bronchospasmus.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Nausea, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Anorexie, Diarrhoe, Magenbrennen, Aufstossen, Flatulenz, schlechter Geschmack, Gastrointestinale Unverträglichkeit.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Anstieg der Leberenzyme
Gelegentlich: Gelbsucht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag.
Gelegentlich: Hautverfärbungen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelschmerzen.
Gelegentlich: Gelenkschmerzen, Myositis.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Urinverfärbungen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schwäche, Brustschmerzen, Schmerzen.
Gelegentlich: Druck auf Brust mit Dyspnoe.
Postmarketing-Erfahrungen haben gezeigt, dass folgende weitere unerwünschte Wirkungen auftreten können. Es können jedoch keine Häufigkeiten bestimmt werden, da diese Daten auf Spontanmeldungen beruhen.
Erkrankungen des Immunsystems
Pruritus, anaphylaktischer Schock.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Panzytopenie, Agranulozytose, Lymphopenie, Granulozytopenie.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Magenspülung sollte durchgeführt und eine diuretische Behandlung eingeleitet werden. Unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung sind angezeigt. Mit Tagesdosen über 1000 mg Rifabutin, über einen längeren Zeitraum verabreicht, kann es zu einer Uveitis kommen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J04AB04
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Mycobutin (Rifabutin DCI) ist ein halbsynthetisches Ansamycin-Antibiotikum. Es ist besonders wirksam gegen Mykobakterien. Sowohl M. tuberculosis als auch nicht tuberkulöse Mykobakterien sind empfindlich.
Rifabutin ist in vitro ausgeprägt wirksam gegen Laborstämme und klinische Isolate von M. tuberculosis. In invitro Studien, die bislang durchgeführt worden waren, konnte festgestellt werden, dass ein Drittel bis zur Hälfte der M. tuberculosis-Stämme, die resistent gegen Rifampicin waren, empfindlich auf Rifabutin waren. Es wurde gezeigt, dass Rifabutin die DNA-abhängige RNA-Polymerase in empfindlichen Stämmen von prokaryotischen Organismen (Escherichia coli und Bacillus subtilis) hemmt, nicht jedoch in Säugerzellen. Es hemmt den Einbau von Thymidin in die DNA von Rifampicin-resistenten M. tuberculosis, was nahelegt, dass Rifabutin auch die DNA-Synthese hemmen kann. Dies kann seine Wirksamkeit gegen Rifampicinresistente Organismen erklären.
Klinische Wirksamkeit
Die Aktivität in vivo von Rifabutin bei experimentellen Infektionen mit M. tuberculosis war zehnmal stärker als für Rifampicin. Diese Resultate stimmen mit den in vitro Befunden gut überein.
Rifabutin war sowohl in vitro als auch in vivo gegen nicht-tuberkulöse (atypische) Mykobakterienarten wirksam, einschliesslich M. avium-intracellulare complex (MAC). Auch in vivo erwies sich Rifabutin wirksam gegen experimentell, durch diese Stämme, hervorgerufenen Infektionen an Mäusen mit einer induzierten Immunschwäche.
MHK90 = Minimale Hemmkonzentrationen 90%
Als Bestimmungsmethode wurde die Dilutions-Methode verwendet.

Keime

MHK90 (µg/ml)

M. tuberculosis

0.03-0.06

M. avium intracellulare complex (MAC)

1-2

M. xenopi

0.5

Pharmakokinetik

Absorption
Rifabutin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden 2-4 Stunden nach der Darreichung erreicht. Die Plasmaspiegel liegen oberhalb der minimalen Hemmkonzentration gegen M. tuberculosis bis zu 30 Stunden nach Einnahme.
Nach Gabe von 300, 450 und 600 mg an gesunde Probanden, konnte eine lineare Beziehung zwischen den pharmakokinetischen Parametern und der verabreichten Dosis nachgewiesen werden.
Mit diesen Dosen werden maximale Plasmaspiegel (Cmax) im Bereich von 0.4-0.7 µg/ml erreicht.
Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung verzögert zeitlich die Absorption, indem die maximalen Plasmaspiegel später erreicht werden. Die AUC (Area under the plasma curve) wird jedoch nicht verändert. Die theoretisch berechnete absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 20% bei HIV-Positiven.
Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt bei Patienten mit HIV-Infektionen 8-9 Liter/kg. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit HIV-Infektionen unterscheidet sich jedoch nicht von jener gesunder Probanden.
Bis zu 24 Stunden nach oraler Gabe von 150 mg Rifabutin p.o. waren die Gewebekonzentrationen in der Lunge 5-10 mal höher als die entsprechenden Plasmaspiegel.
Die intrazelluläre Penetration von Rifabutin ist sehr hoch, wie der Quotient intrazelluläre Konzentration: extrazelluläre Konzentrationen zeigt. Dieser reichte von 9 bei Neutrophilen bis zu 15 bei Monozyten, beide Zelltypen stammten aus klinischem Material. Die hohe intrazelluläre Konzentration ist wichtig für Rifabutin, da sich Mykobakterien in den Phagozyten vermehren.
Die Bindung an Plasmaproteine beträgt bei gesunden Probanden, älteren Patienten, Patienten mit alkoholisch bedingten Lebererkrankungen und solchen mit Niereninsuffizienz 91-94%, bei Patienten mit HIV-Infektionen 70%.
Es wurde nicht geprüft, ob Rifabutin in die Muttermilch sezerniert wird.
Metabolismus
Rifabutin wird stark metabolisiert. Im Urin werden ca. 5-10% des applizierten Rifabutins unverändert ausgeschieden, 2-3% der Dosis werden sowohl als 25-O-Desacetylrifabutin als auch als 31-OH-Rifabutin eliminiert. Beide Metaboliten sind antibakteriell wirksam. Kleine Mengen Glukuro- und Sulfokonjugate von Rifabutin und seines 25-O-Desacetylmetaboliten wurden ebenfalls gefunden, neben einer relativ grossen Menge unbekannter polarer Metaboliten. An Patienten mit HIV-Infektionen konnte nach i.v. und p.o. Verabreichung von Rifabutin ein hepatischer Extraktionsquotient von 0.16 errechnet werden.
Da der hepatische Extraktionsquotient gering ist, wird ein starker extrahepatischer Metabolismus postuliert.
Im Plasma wurden sowohl 31-OH-Rifabutin als auch 15-O-Desacetyl-Rifabutin gefunden. Die Plasmaspiegel sind im Vergleich zu jenen von Rifabutin gering.
Rifabutin wird über die P450 3A Untergruppe (CYP 3A) metabolisiert. Dabei induziert es dieses Enzym und kann daher die Plasmakonzentrationen von jenen Arzneimitteln senken, die ebenfalls über dieses Enzym abgebaut werden. Rifabutin induziert seinen eigenen Metabolismus. Nach 10 wiederholten Gaben von 450 mg Rifabutin p.o. lag sowohl die maximale Plasmakonzentration (Cmax) als auch die AUC (Area under the plasma curve) signifikant unter den erwarteten Werten.
Die Verabreichung von Rifabutin zusammen mit CYP450 3A Hemmern kann eine signifikante Erhöhung des Plasmaspiegels von Rifabutin bewirken (siehe «Interaktionen»).
Elimination
Die Elimination von Rifabutin aus dem Plasma erfolgt biphasisch: eine erste rasche Phase mit einer Halbwertszeit t½ von ca. 4 h und einer zweiten langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit (t½ β) von 35-40 h.
Nach der Gabe von 14C-Rifabutin wurden 53% der Dosis innerhalb von 5 Tagen renal und 29% innerhalb von 4 Tagen über die Fäzes eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Steady State Kinetik variiert mehr in älteren Patienten (>70 Jahren) im Vergleich zu gesunden Freiwilligen.
Kinder
Die Pharmakokinetik von Mycobutin ist nicht an Personen unter 18 Jahren untersucht worden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Disposition von Mycobutin (300 mg) wurde in 18 Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz untersucht. Die AUC stieg bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) um etwa 71% an, verglichen mit Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 61-74 ml/min. Bei Patienten mit leichter bis moderater Niereninsuffizienz (Crcl zwischen 30-61 ml/min) um etwa 41%. Eine Dosisreduktion von Rifabutin ist bei Patienten mit einer Crcl <30 ml/min empfohlen (siehe «Dosierung und Anwendung»).

Präklinische Daten

Mit Rifabutin wurden Langzeitkarzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten durchgeführt. Rifabutin war nicht karzinogen bei Mäusen in Dosierungen bis zu 180 mg/kg/Tag, d.h. in einer Dosierung, die dem etwa 36-fachen der für den Menschen empfohlenen täglichen Dosis entspricht. Rifabutin war nicht karzinogen bei der Ratte in Dosierungen bis zu 60 mg/kg/Tag, was dem etwa 12-fachen der den Menschen empfohlenen täglichen Dosis entspricht.
Rifabutin erwies sich als nicht mutagen beim bakteriellen Mutationsassay (Ames Test), bei welchem sowohl rifabutinempfindliche als auch resistente Stämme eingesetzt wurden. Ebenfalls war Rifabutin nicht mutagen bei Schizosaccharomyces pombe P1. Es war nicht genotoxisch beim chinesischen Hamsterzellstamm V-79, sowie bei humanen Lymphozyten in vitro oder in vivo bei Knochenzellen der Maus.
Bei männlichen Ratten, die 160 mg/kg Rifabutin erhielten, was dem 32-fachen der für Menschen empfohlenen täglichen Dosis entspricht, traten Fertilitätsstörungen auf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

52068 (Swissmedic).

Packungen

Packungen zu 30 Kapseln. [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stand der Information

April 2019
LLD V009

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