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Fachinformation zu Mycobutin®:Pfizer AG
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Interaktionen

Da Rifabutin das Cytochrom P450 3A-System induziert, kann es das pharmakokinetische Verhalten von Arzneimitteln, die durch die Enzyme dieser Untergruppe metabolisiert werden, beeinflussen. Möglicherweise müssen die Dosen erhöht werden, wenn sie in Kombination mit Mycobutin verabreicht werden. Während einer Behandlung mit Mycobutin könnte die orale Kontrazeption nicht ausreichen, sodass nicht-hormonelle Formen der Empfängnisverhütung in Betracht kommen. Kinetische Daten legen nahe, dass die enzymatische Induktion durch Rifabutin innerhalb von 5 Tagen vollständig vorhanden und dosisunabhängig ist in dem Bereich von 300 bis 600 mg.
Auf ähnliche Weise kann Mycobutin die Wirksamkeit folgender Arzneimittel herabsetzen: Analgetika, Antikoagulantien, Kortikosteroide, Cyclosporine, Digitalis (mit Ausnahme von Digoxin), Dapsone, orale Antidiabetika, orale Kontrazeptiva, narkotische Analgetika, Phenytoin, Chinidin, Itraconazol, Clarithromycin und Saquinavir. Auf der Grundlage der o.g. Stoffwechselvorgänge werden keine signifikanten Interaktionen mit Ethambutol, Theophyllin, Sulfonamiden, Pyrazinamid und Zalcitabine (DDC) erwartet.
Tabelle 1 fasst die Ergebnisse und Wichtigkeit der betreffenden Arzneimittel-Interaktionen in Zusammenhang mit Rifabutin zusammen.

Gleichzeitig eingesetzte Arzneimittel

Auswirkungen auf Rifabutin

Auswirkungen auf das gleichzeitig eingesetzte Arzneimittel

Kommentare

Antivirale Mittel

Delavirdine

Vergleiche mit historischen Daten zeigen eine Erhöhung der AUC von Rifabutin um mindestens 100%.

Orale Clearance ↑ 5-fach, zu einer signifikanten Erniedrigung der mittleren Plasmakonzentration führend (18±15 bis 1.0±0.7 µM)

Es wurde eine Studie in HIV-1 infizierten Patienten durchgeführt. Rifabutin wird nicht für Patienten empfohlen, die mit Delavirdine Mesylat 400 mg q8h behandelt werden.

Didanosine

Keine signifikanten Änderungen in der Kinetik.

Keine signifikanten Änderungen in der Kinetik beim «steady state».

Fosamprenavir/
Ritonavir

64% ↑ in AUC
(Wirkstoff und aktiver Metabolit)

35% ↑ AUC und 36% ↑ Cmax , kein Einfluss auf Cmin.

Eine Dosisreduktion von Rifabutin um mindestens 75% (auf 150 mg jeden zweiten Tag oder dreimal wöchentlich) ist empfohlen, wenn in Kombination mit Fosamprenavir. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination wurde nicht für Patienten mit Tuberkulose und HIV bestätigt.

Indinavir

173% ↑ in AUC,
134% ↑ in Cmax.

34% ↓ in AUC,
25% ↓ in Cmax.

Eine Dosisreduktion von Rifabutin auf die Hälfte der üblichen Dosis von 300 mg/d und eine Erhöhung von Indinavir auf 1000 mg alle 8 h wird empfohlen, wenn Rifabutin und Indinavir gemeinsam verabreicht werden.

Lopinavir/
Ritonavir

5,7facher ↑ in AUC,
3.4-facher ↑ in Cmax (Wirkstoff und aktiver Metabolit)

Keine signifikante Änderung in der Kinetik von Lopinavir

Eine Dosisreduktion von Rifabutin um mindestens 75% der üblichen Dosis von 300 mg/d ist empfohlen (d.h. eine maximale Dosis von 150 mg jeden zweiten Tag oder dreimal wöchentlich). Häufigere Kontrolle auf unerwünschte Wirkungen ist durchzuführen. Eine weitere Dosisreduktion kann erforderlich sein.

Saquinavir/
Ritonavir

Auswirkungen von Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich auf Rifabutin (150 mg alle 4 Tage):
Rifabutin (Rifabutin und 25-O-desacetyl Rifabutin): AUC steigt um 60% und Cmax um 111%.
Rifabutin: AUC: keine Auswirkungen, Cmax: steigt um 68%.

Auswirkung von Rifabutin (150 mg alle 3 Tage) auf Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich:
Saquinavir: AUC sinkt um 13%, Cmax um 15%.
Aktiver Teil von Ritonavir: keine Auswirkungen.

Die Reduktion der Rifabutin Dosierung auf 150 mg viermal pro Woche kann für Saquinavir bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik indiziert sein.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Saquinavir sollten spezielle Empfehlungen, auch zu der Dosierung, der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.
Die Überwachung von Neutropenie und Leberenzymen wird bei Patienten unter Rifabutin (150 mg alle 4 Tage) und Ritonavir geboostetem Saquinavir (1000/100 mg zweimal täglich) empfohlen.
Die Patienten müssen hinsichtlich einer Uveitis sorgfältig überwacht werden. Bei Verdacht auf Uveitis sollte ein Augenarzt hinzugezogen werden.

Ritonavir

4-facher ↑ in AUC,
2.5-facher ↑ in Cmax

Keine Daten

In der Gegenwart von Ritonavir kann das Risiko von Nebenwirkungen, einschliesslich Uveitis erhöht sein. Wenn ein Protease-Hemmer bei einem Patienten unter Rifabutin-Therapie erforderlich ist, sollte ein anderes Arzneimittel als Ritonavir gewählt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nelfinavir

Cmax ↑ 146%
AUC ↑ 207%

Cmax ↓ 25%
AUC ↓ 32%

Tipranavir/
Ritonavir

2.9-facher ↑ in AUC,
1.7-facher ↑ in Cmax

Keine signifikante Änderung in der Kinetik von Tipranavir

Eine engmaschige Kontrolle des Wirkstoffspiegels von Rifabutin wird empfohlen.

Zidovudine

Keine signifikanten Änderungen in der Kinetik

Ungefähr 32% ↓ in Cmax und AUC

Eine grosse kontrollierte klinische Studie hat gezeigt, dass diese Veränderungen ohne klinische Relevanz sind.

Antimykotika

Fluconazol

82% ↑ in AUC

Keine signifikante Änderung der Plasmakonzentrationen in «steady state»

Itraconazol

Keine Daten

70% ↓ in AUC und bis 75% ↓ in Cmax siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Ein Fallbericht deutet eine kinetische Interaktion mit Itraconazol an, die zu einer Erhöhung der Serumspiegel von Rifabutin führt und ein Risiko darstellt für die Entwicklung einer Uveitis.

Posaconazol

Cmax ↑ 31%
AUC ↑ 72%

Cmax ↓ 43%
AUC ↓ 49%

Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Voriconazol

Cmax ↑ 195%
AUC ↑ 331%
(Voriconazol verabreicht 400 mg zweimal täglich)

Gleichzeitige Gabe von Rifabutin (300 mg einmal täglich) mit:
Voriconazole 200 mg BID*:
↓ 69% Cmax
↓ 78% AUC
Voriconazole 350 mg BID*:
↓ 4% Cmax
↓ 32% AUC
Voriconazole 400 mg BID*:
↑ 104% Cmax
↑ 87% AUC
* im Vergleich zu alleinigen Gabe von 200 mg Voriconazole BID.

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.
Wenn die gleichzeitige Gabe von Rifabutin zusammen mit Voriconazol gerechtfertigt ist, kann die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg i.v. zweimal täglich oder von 200 mg auf 350 mg oral zweimal täglich (von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg) (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung; Dosierungsanpassung») erhöht werden. Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbildes und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z.B. Uveitis) empfohlen.

Anti-PCP (Pneumocystis carinii pneumonia)

Dapsone

Keine Daten

Ungefähr 27 bis 40% ↓ in AUC.

Eine Studie wurde mit HIV-infizierten Patienten durchgeführt (schnelle und langsame «Acetylators»).

Sulfamethoxazol- Trimethoprim

Keine signifikante Änderung in Cmax und AUC

Ungefähr 15 bis 20% ↓ in AUC.

In einer anderen Studie hatte Trimethoprim (nicht Sulfamethoxazol) eine 14% ↓ in AUC und 6% ↓ in Cmax, aber das wurde nicht als klinisch signifikant beurteilt.

Anti-MAC (Mycobacterium avium intracellulare complex)

Azithromycin

Keine signifikante pharmakokinetische Interaktion

Keine signifikante pharmakokinetische Interaktion

Keine Dosisänderung erforderlich.

Clarithromycin

Ungefähr 77% ↑ in AUC.

Ungefähr 50% ↓ in AUC.

Studie mit HIV-infizierten Patienten durchgeführt. Die Dosis von Rifabutin soll bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin angepasst werden. (siehe «Dosierung /Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Tuberkulostatika

Ethambutol

Keine Daten

Keine signifikante Änderung in AUC oder Cmax

Isoniazid

Keine Daten

Die Pharmakokinetik ist nicht betroffen.

Pyrazinamid

Keine Daten

Keine Daten

Studiendaten werden ausgewertet

Andere

Methadon

Keine Daten

Kein signifikanter Effekt

Kein offensichtlicher Effekt von Rifabutin auf die Spitzenwerte von Methadon oder die systemische Auswirkung, beruhend auf der AUC. Rifabutin-Kinetik wurde nicht untersucht.

Orale Antikonzeptiva

Keine Daten

Bei einer Gabe von 35 µg Ethinylestradiol und 1 mg Norethindron über 21 Tage wurde die AUC von Ethinylestradiol um 35%, Cmax um 20% und AUC Norethinrnon um 46% gesenkt.

Studiendaten werden evaluiert. Den Patientinnen sollte die Anwendung von anderen Methoden der Antikonzeption angeraten werden.

Tacrolimus

Keine Daten

Keine Daten

Autoren berichten, dass Rifabutin Tacrolimus-Blutspiegel senkt.

Theophyllin

Keine Daten

Keine signifikante Änderung in AUC oder Cmax verglichen mit der Ausgangslage

Rifampicin, eine strukturgleiche Substanz zu Rifabutin, reduziert die Plasmakonzentration einer Anzahl von Arzneimitteln. Es kann erwartet werden, dass Rifabutin, obwohl es Enzyme schwächer induziert, ebenfalls einen Effekt auf diese Substanzen hat.
Proteinase-Hemmstoffe agieren als Substrate oder Hemmstoffe des durch CYP450 IIIA4 vermittelten Stoffwechsels. Pharmakokinetische Untersuchungen bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir und Rifabutin ergaben einen ca. 4-fachen bzw. 35-fachen Anstieg der Blutspiegelkurve von Rifabutin bzw. seines Metaboliten 25-O-Deacetyl-Rifabutin mit den zu erwartenden Nebenwirkungen, wie Arthralgien, Uveitis und Leukopenien. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Rifabutin und Ritonavir kontraindiziert.
Um mögliche Interaktionen mit Antazida zu vermeiden, sollten diese Präparate frühestens 3 Stunden nach Mycobutin verabreicht werden.
Malabsorption: Die gastrische pH-Änderung durch das Fortschreiten der HIV-Erkrankung wird mit der Malabsorption von einigen Mitteln, die in der Behandlung von HIVpositiven Patienten eingesetzt werden, in Zusammenhang gebracht (z.B. Rifampicin, Isoniazid). Serumkonzentrationen von Arzneimitteln von AIDS-Patienten mit variierender Krankheitsschwere (auf der Grundlage von CD4+ Zahlen) besagen, dass die Rifabutin-Resorption nicht durch das Fortschreiten der HIV-Krankheit beeinflusst wird.

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