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Fachinformation zu Merional:IBSA Institut Biochimique SA
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Zusammensetzung

Wirkstoff: humanes follikelstimulierendes Hormon (FSH), humanes luteinisierendes Hormon (LH), humanes Choriongonadotropin (hCG).
Die Wirkstoffe FSH, LH und hCG werden aus humanem Urin gewonnen.
Herkunftsland des Urins: China.
Hilfsstoffe:
Pulver: Laktose Monohydrat.
Lösungsmittel: Natriumchlorid-Lösung 0,9%.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche enthält lyophilisiertes Pulver mit entsprechend 75 oder 150 I.E. FSH und 75 oder 150 I.E. LH.
Zum Erreichen der angegebenen LH-Aktivität wurde humanes Choriongonadotropin (hCG) zugesetzt:
3,5-10,5 I.E. hCG für eine LH-Aktivität von 75 I.E.
7,0-21,0 I.E. hCG für eine LH-Aktivität von 150 I.E.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Stimulation der Follikelreifung bei infertilen Frauen.
a) einfache follikuläre Stimulation
Hypo- und normogonadotrope Anovulation mit unregelmässigen oder regelmässigen Zyklen; Lutealinsuffizienz.
Bei Patientinnen, die nicht oder nur in unzureichender Weise auf eine Behandlung mit Clomiphen reagieren.
b) multiple follikuläre Stimulation
Bei Patientinnen, die an einem reproduktionsmedizinischen Programm teilnehmen (IVF-ET, GIFT).

Dosierung/Anwendung

Merional kann intramuskulär oder subkutan injiziert werden.
Induktion der Ovulation
Ziel der Behandlung ist es, innerhalb einiger Tage mit Hilfe einer individuell angepassten Dosierung von Merional einen einzigen Graafschen-Follikel zur Reife zu bringen und dann durch Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) die Ovulation auszulösen.
Die Follikelreifung wird mit Hilfe von Hormonbestimmungen kontrolliert und im Rahmen einer klinischen Untersuchung bewertet.
Zu den erforderlichen Hormonkontrollen gehört auch die Bestimmung der Östrogene im Blut. Die klinische Untersuchung umfasst die Aufzeichnung der Basaltemperatur, die Bewertung des Zervixschleims und die sonographische Ermittlung der Grösse des dominanten Follikels.
Die Behandlung mit Merional wird solange fortgesetzt, bis der Östrogenspiegel und die Grösse des dominierenden Follikels anzeigen, dass sich die Patientin in der präovulatorischen Phase befindet:
Plasma-Östrogenspiegel 300-800 pg (1,1-2,9 pMol)/ml,
mittlerer Durchmesser des dominierenden Follikels 18-22 mm,
Zervixindex nach Insler ≥8 Punkte.
Zwei Verabreichungsschemen sind gebräuchlich:
Schema 1: tägliche Verabreichung.
Die erste Injektion von 1 Durchstechflasche Merional zu 75 I.E. i.m. oder s.c. wird am 4. oder am 5. Tag nach einer spontanen oder einer induzierten Menstruationsblutung verabreicht. Anschliessend wird täglich 1 Durchstechflasche Merional zu 75 I.E. injiziert und die Behandlung 7-12 Tage lang fortgesetzt, oder solange, bis eine adäquate Follikelreifung erreicht wird. Bei kombinierter Verwendung mit FSH wird die Dosierung von Merional dementsprechend vermindert. Das Ergebnis wird mittels täglicher Östrogenbestimmungen und Ultraschallkontrollen bewertet.
Bleibt das erwartete Ergebnis aus, so kann die Behandlung abgebrochen oder mit einer auf 2 Durchstechflaschen/Tag (= 150 I.E. Merional) erhöhten Dosierung fortgesetzt werden. Dosen von mehr als 150 I.E. Merional täglich können verabreicht werden, falls eine ständige und adäquate Kontrolle der Patientin sichergestellt werden kann. Die Höchstdosis sollte jedoch 450 I.E. Merional (6 Durchstechflaschen zu 75 I.E. oder 3 Durchstechflaschen zu 150 I.E.) täglich nicht überschreiten.
Falls hingegen der Östrogenplasmaspiegel zu schnell ansteigt (>100% in 2-3 Tagen), muss Merional niedriger dosiert werden.
24-48 Stunden nach der letzten Injektion von Merional wird eine einzige Dosis von 5000 bis 10'000 I.E. hCG i.m. injiziert, vorausgesetzt, die klinischen und biochemischen Ergebnisse der Behandlung zeigen eine adäquate – jedoch keinenfalls eine übermässige – Follikelstimulation an. Die Ovulation erfolgt im allgemeinen 32-48 Stunden später. Im Fall eines Versagens kann die Verabreichung von hCG wiederholt werden (siehe die Fachinformation des entsprechenden hCG-Präparates).
Schema 2: Verabreichung jeden zweiten Tag.
Bei diesem Behandlungsschema wird Merional nur alle 2 Tage verabreicht, doch sind alle anderen Behandlungsbedingungen (Anfang, Dauer und Überwachung der Behandlung, Verabreichung von hCG) mit jenen von Schema 1 identisch.
Das Therapieschema 1 ist die gebräuchlichere der beiden Behandlungsmethoden.
Der Patientin wird zu täglichem Geschlechtsverkehr geraten, und zwar vom Tag vor der Verabreichung von hCG bis zum Nachweis einer Ovulation. Diese sollte durch die Erhöhung der Basaltemperatur bestätigt werden. Wenn trotz nachgewiesener Ovulation keine Schwangerschaft eintritt, kann die Behandlung nach dem gleichen Schema während mindestens 2 Behandlungszyklen wiederholt werden. Erst bei einem anhaltenden Versagen sollte ein Behandlungszyklus mit einer erhöhten Dosierung, und unter strikter endokrinologischer und ultrasonographischer Kontrolle, durchgeführt werden.
Induktion einer multiplen Follikelreifung im Rahmen eines reproduktionsmedizinischen Programms
Die Dosierung von Merional muss entsprechend der täglichen Ergebnisse der Hormonbestimmungen und der Ultraschallüberwachung individuell angepasst werden.
1. Phase: man verabreicht 150-300 I.E. Merional täglich i.m. ab dem 3. Zyklustag, solange bis eine zufriedenstellende multiple Follikelreifung erreicht ist.
Falls Merional zusammen mit Fostimon angewendet wird, muss die Dosierung von Merional dementsprechend vermindert werden.
2. Phase: die Ovulation wird mittels einer Injektion von 5000 bis 10'000 I.E. hCG ausgelöst.
Verabreichung
Die Injektionslösung sollte unmittelbar vor Gebrauch mit dem mitgelieferten Lösungsmittel hergestellt werden. Sollte eine hohe Dosis erforderlich sein, so können bis zu 3 Durchstechflaschen Merional zu 75 I.E. oder zu 150 I.E. mit einer Lösungsmittelampulle, bzw. einer mit Lösungsmittel vorgefüllten Spritze aufgelöst werden.
Pädiatrische Patienten
Merional ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht indiziert.

Kontraindikationen

·Schwangerschaft, Stillzeit;
·vorzeitige Menopause;
·bekannte Hypersensibilität auf Gonadotropine oder auf einen der Inhaltsstoffe von Merional;
·primäre ovarielle Insuffizienz (hypergonadotroper Hypogonadismus);
·Sterilität ohne Beeinträchtigung der normalen Follikelreifung (z.B. durch tubare oder zervikale Faktoren bedingt), mit Ausnahme von Patientinnen, die an einem reproduktionsmedizinischen Programm teilnehmen;
·Ovarialzysten ohne Beziehung zum polyzystischen Ovarialsyndrom;
·gynäkologische Blutungen unbekannter Ätiologie;
·hypergonadotrope Ovarialinsuffizienz;
·Hyperprolaktinämie;
·Dysfunktion der Schilddrüse oder der Nebenniere;
·Ovarial-, Endometrium- oder Mamma-Karzinom;
·Tumore der Hypophyse oder des Hypothalamus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine Behandlung mit Gonadotropinen sollte nur durch einen Fachspezialisten mit Erfahrung in der Diagnosestellung sowie Behandlung von Fertilitätsproblemen durchgeführt werden. Jegliche andere Ursache für Infertilität sollte vorher ausgeschlossen werden (mechanische, immunologische und andrologische).
Ausserdem müssen adäquate klinische und endokrinologische Kontrollen gewährleistet werden.
Vor Beginn der Therapie soll die Ursache der Infertilität der Patientin und ihres Partners gründlich untersucht worden sein und alle möglichen Schwangerschafts-Kontraindikationen ausgeschlossen werden.
Die Patientin und ihr Partner müssen vor Beginn einer Sterilitätsbehandlung mit Gonadotropinen darüber informiert worden sein, dass unter einer solchen Therapie das Risiko einer ovariellen Überstimulation, sowie von Mehrlingsschwangerschaften und Spontanaborten erhöht ist.
Ovarielle Überstimulation
Um eine ovarielle Überstimulation zu vermeiden, soll die Patientin während der ganzen Therapiedauer und während 2 Wochen nach Therapieabschluss mindestens jeden zweiten Tag einer klinischen und endokrinologischen Untersuchung unterzogen werden.
Eine durch Merional verursachte übermässige östrogene Reaktion ruft im allgemeinen keine besonderen Symptome einer Überstimulation hervor. Dieses Risiko entsteht erst nach der Verabreichung von hCG.
Sollten die Hormonbestimmungen auf eine übermässige östrogene Reaktion hinweisen oder klinische oder sonographische Anzeichen einer ovariellen Überstimulation auftreten, so ist die Behandlung mit Merional sofort abzusetzen und kein hCG mehr zu injizieren (siehe: «Dosierung/Anwendung»).
Die klinischen Anzeichen einer ovariellen Überstimulation sind:
in leichten bis mittelschweren Fällen: Schmerzen im Becken oder abdominales Spannungsgefühl mit vergrösserten Ovarien;
in mittelschweren bis schweren Fällen: plötzliche und beträchtliche Hypertrophie der Ovarien, Ascites mit oder ohne Pleuraerguss und häemodynamischen Störungen, Ruptur von Ovarialzysten mit nachfolgender Peritonitis.
Die Symptome einer Überstimulation treten im allgemeinen 4-8 Tage nach der Verabreichung von hCG auf. Deshalb sind die Patientinnen noch mindestens während 2 Wochen nach der letzten Injektion zu überwachen.
Treten starke Schmerzen erst mehr als 3 Wochen nach Behandlungsende auf, sollte auch an eine (drohende) Fehlgeburt oder eine Extrauterin-Gravidität als mögliche Ursache gedacht werden.
Bei einer mässiggradigen Überstimulation ist normalerweise eine Überwachung der Patientin ausreichend. Bei Vorliegen von Ascites oder anderen ernsthaften Komplikationen müssen hingegen Hämodynamik und Elektrolytstatus überwacht und die Patientin hospitalisiert werden.
In seltenen Fällen wurde ein schweres ovarielles Überstimulationssyndrom mit akuter Hypertrophie der Ovarien beobachtet. In solchen Fällen kann es zu Flüssigkeitsverschiebungen im Abdominal- und Thoraxraum sowie zu schweren thromboembolischen Komplikationen kommen. Letztere können in seltenen Fällen auch unabhängig von einem ovariellen Überstimulationssyndrom auftreten.
Frauen in Superovulationsbehandlung zeigen aufgrund der übermässigen östrogenen Reaktion und der multifollikulären Ausreifung ein erhöhtes Risiko für eine Überstimulation.
Bei einigen Patientinnen, insbesondere bei solchen, deren Amenorrhoe durch ein Stein-Leventhal-Syndrom hervorgerufen ist, können sich vorübergehend Ovarialzysten bilden. Sie verursachen im Unterleib Schmerzen unterschiedlicher Stärke und zwingen zum Absetzen der Behandlung. Um der Bildung von Ovarialzysten vorzubeugen, sollte die Patientin am Anfang der Behandlung alle zwei Tage und vom 10. Tag an täglich gynäkologisch untersucht werden.
Das Risiko einer Überstimulation sowie des Auftreten von Ovarialzysten wird jedoch auf ein Minimum reduziert, wenn die oben empfohlene Dosierung und die Vorsichtsmassnahmen genau befolgt werden.
Nach Angaben von Lunenfeld tritt eine leichte Überstimulation bei weniger als 4% und eine mittelschwere bis schwere bei weniger als 1% aller behandelten Patientinnen auf.
Mehrlingsschwangerschaften
Ungefähr 20% der Schwangerschaften, die aus einer hMG/FSH Behandlung hervorgehen, sind Mehrlingsschwangerschaften, meistens Zwillinge.
Nach einer assistierten Befruchtung steigt das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft proportional mit der Anzahl der implantierten Eizellen oder Embryonen.
Fehlgeburten
Die Häufigkeit von Spontanaborten ist höher als in der Normalbevölkerung, jedoch vergleichbar jener bei Frauen mit Fertilitätsstörungen.
Ektopische Schwangerschaften können bei Frauen mit tubaren Pathologien in ihrer Vorgeschichte vorkommen.
Die Behandlung erhöht jedoch nicht das Risiko von fötalen Missbildungen im Vergleich zu Neugeborenen aus spontanen Schwangerschaften.

Interaktionen

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind bisher nicht bekannt.
Die gleichzeitige Einnahme von Merional und Clomiphen-Zitrat kann die follikuläre Antwort verstärken, während die gleichzeitige Anwendung einer hypophysären Desensibilisierung mittels eines GnRH-Agonisten eine Erhöhung der Merional-Dosierung erfordern kann, um eine adäquate ovarielle Antwort zu erhalten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen und Tieren, und die Verabreichung dieses Arzneimittels an schwangere Frauen ist deshalb kontraindiziert.
Es ist unbekannt, ob FSH in die Muttermilch sezerniert und welche Auswirkungen es auf gestillte Babies haben könnte.
Dieses Arzneimittel ist bei stillenden Frauen kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Soweit bekannt, hat Merional auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen keinen Einfluss.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
In seltenen Fällen wurden sowohl periphere als auch zerebrale arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, Apoplex, periphere arterielle Embolien) auf die Behandlung mit Gonadotropinen zurückgeführt, auch wenn keine ovarielle Überstimulation vorlag.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle
Gelegentlich: lokale Reaktion an der Einstichstelle, Fieber, Gelenkschmerzen.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: gastrointestinale Symptome, Blähungen, abdominale Schmerzen.
Reproduktionssystem und Brust
Häufig: leichte bis mässige Vergrösserung der Ovarien, Bildung von Ovarialzysten, Brustspannung.
Sehr selten: schwere ovarielle Überstimulation (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
Die Wirkstoffe dieses Präparates werden aus humanem Urin gewonnen. Daher kann das Risiko einer Übertragung von Erregern bekannter und unbekannter Natur nicht völlig ausgeschlossen werden.

Überdosierung

Die Auswirkungen einer Überdosierung mit Merional sind unbekannt.
Ein ovarielles Überstimulationssyndrom kann jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03GA02
Merional enthält humanes Menopausengonadotropin (hMG), das aus dem Urin postmenopausaler Frauen gewonnen wird. Um ein Verhältnis von FSH und LH-Aktivität von ca. 1:1 zu erhalten, ist Merional durch Zusatz von humanem Choriongonadotropin (hCG) standardisiert, welches aus dem Urin schwangerer Frauen gewonnen wird. Der Urin postmenopausaler Frauen enthält nicht nur FSH und LH, sondern auch eine kleine Menge hCG-ähnliches Material. Es gibt bisher keine Anhaltspunkte dafür, dass dieses hCG-ähnliche Material und das hCG aus dem Urin schwangerer Frauen unterschiedliche Wirkprofile haben.
Beide, FSH und LH-Aktivität, sind für eine normale Gametenreifung (Follikelreifung bei der Frau und Spermatogenese beim Mann) und für die Steroidbildung erforderlich. Merional kann in ausgewählten Fällen gestörter Gonadenfunktion für die Stimulation dieser beiden Prozesse verwendet werden. Zusätzlich kann es angewendet werden, um im Rahmen reproduktionsmedizinischer Programme [in vitro-Fertilisations (IVF)-/Embryotransfer (ET)-Programme, intratubarer Gametentransfer (GIFT)] ein multifollikuläres Wachstum zu fördern.
Im allgemeinen wird Merional in Kombination mit einem Gonadotropin mit LH-Aktivität, wie humanes Choriongonadotropin (hCG) angewendet. Die Verabreichung von hMG und hCG zur Induktion einer Ovulation oder zur kontrollierten Superovulation erfolgt aufeinanderfolgend (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Pharmakokinetik

Absorption
Die Serumkonzentrationsprofile von FSH und LH sind nach subkutaner und intramuskulärer Injektion sehr ähnlich und weisen keine klinisch relevanten Unterschiede auf.
Elimination
FSH und LH werden in 2 Phasen eliminiert. In beiden Phasen ist die biologische Halbwertzeit von FSH länger als die von LH.
Bei 5 Patientinnen wurden nach erfolgter Hypophysektomie die folgenden Werte gefunden:
1. Phase: FSH ~4 h; LH ~20 min.
2. Phase: FSH ~70 h; LH ~4 h.
Trotzdem wurde bei wiederholter intramuskulärer Applikation eines anderen hMG-Präparates, dessen äquimolares FSH/LH-Verhältnis ebenfalls durch den Zusatz von hCG erreicht wurde (und das so mit Merional vergleichbar war), kein messbarer systemischer Kumulationseffekt festgestellt, wahrscheinlich aufgrund der relativ geringen hCG-Menge.

Präklinische Daten

Die Sicherheit von hMG ist in der Literatur gut dokumentiert. Es wurden trotzdem Genotoxizitäts- und lokale Irritationsstudien mit Merional bei Kaninchen durchgeführt. Dabei wurde für FSH-Konzentrationen bis zu 100µg/Schale keine mutagene Aktivität beobachtet und die subkutane Injektion wurde gut toleriert und eine potentielle Irritation kann ausgeschlossen werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit Fostimon und Choriomon.
Haltbarkeit
Darf nicht über das mit «EXP» auf der Packung angegebene Datum hinaus verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Vor Licht schützen.
Hinweise für die Handhabung
Merional soll unmittelbar nach Auflösung im mitgelieferten Lösungsmittel injiziert werden.

Zulassungsnummer

52703 (Swissmedic).

Packungen

Merional 75 und 150 I.E.
Packungen zu 1, bzw. 10 Durchstechflaschen mit Pulver und 1, bzw. 10 Lösungsmittelampullen (1 ml) [A]

Zulassungsinhaberin

IBSA Institut Biochimique SA, 6903 Lugano.

Stand der Information

September 2013.

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