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Fachinformation zu PROGRAF™:Astellas Pharma AG
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Pharmakokinetik

Absorption
Im Tiermodell wurde der obere Teil des Gastrointestinaltraktes als wichtigster Resorptionsort von Tacrolimus identifiziert. Beim Mensch ist die orale Resorption unvollständig und variiert von Individuum zu Individuum erheblich. Bei einigen Patienten wird der maximale Plasmaspiegel in 30 Minuten erreicht, bei anderen erfolgt die Resorption langsam und dauert längere Zeit bis zu 6 Stunden. In der Regel dauert sie 1-3 Stunden. Die schwache Auflösung von Tacrolimus im Magensaft und die Veränderung der Magenmotilität können eine der Ursachen für diese Beobachtung sein.
Im Steady-State (nach ungefähr 3 Tagen erreicht) sind die resorptionsbezogenen durchschnittlichen Parameter mit einer mittleren Dosis von 0,30 mg/kg/Tag bei Transplantationspatienten die folgenden:

Patienten

Cmax
(ng/ml)

Tmax
(Stunden)

Bioverfügbarkeit
(%)

Erwachsene (Leber)

74,1

3,0

21,8 (± 6,3)

Kinder (Leber)

37,0 (± 26,5)

2,1 (± 1,3)

25,0 (± 20,0)

Erwachsene (Niere)

44,3 (± 21,9)

1,5

20,1 (± 11,0)

Die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus nimmt um ca. 27% ab, wenn der Wirkstoff mit mässig fetten Nahrungsmitteln verabreicht wird. Bei nierentransplantierten Patienten wurde indessen keine Nahrungsbeeinflussung beobachtet.
Die Galle beeinflusst die Wirkstoffresorption nicht; mit der Prograf-Behandlung per os kann somit nach einer Lebertransplantation rasch begonnen werden.
Bei gesunden Personen sind die Prograf-Kapseln zu 0,5, 1 und 5 mg bioäquivalent, wenn sie in gleichwertigen Dosen verabreicht werden.
Distribution
Tacrolimus bindet stark an rote Blutkörperchen und Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin und an saures α1-Glykoprotein.
Die Plasmaproteinbindung beträgt bei der Ratte, beim Hund, beim Affen und beim Menschen über 98,8%.
Tacrolimus bindet stark an Erythrozyten. Diese Wirkung hängt von der Körpertemperatur ab, eine niedrige Temperatur führt zu einer weniger hohen Plasmakonzentration. Studien an gesunden Probanden zeigen ein Blut/Plasma-Verhältnis von 20:1.
Die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Tacrolimus entspricht bei Transplantationspatienten einem Zwei-Kompartiment-Modell. Die Verteilung von Tacrolimus ist ausgedehnt. Bei gesunden Probanden beträgt das Verteilungsvolumen ca. 1300 l. Bei lebertransplantierten Patienten beträgt das mittlere Verteilungsvolumen ausgehend vom Blutspiegel 47,6 l; ausgehend vom Plasmaspiegel liegt es bei 1094 l.
Metabolismus
Tacrolimus wird im Wesentlichen in der Leber metabolisiert. Nach oraler oder i.v. Verabreichung lässt sich im Urin weniger als 1% des unveränderten Wirkstoffs nachweisen. Tacrolimus hat eine starke Affinität zum Zytochrom P450 3A4 in der Leber (vgl. «Interaktionen»). Es übt eine starke Hemmwirkung auf die Zytochrome P450 1A und 3A4 aus. In vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen haben 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyl-tacrolimus, hat eine ähnliche Aktivität wie Tacrolimus.
Per os scheint Tacrolimus auch in der Darmwand metabolisiert zu werden. Bei der ersten Leberpassage scheint die Metabolisierung des Wirkstoffs eine Monodemethylierung und eine Hydroxylierung einzuschliessen. Es existieren keine Daten zur zweiten Leberpassage.
Elimination
Die Halbwertszeit von Tacrolimus ausgehend vom Gesamtblut ist sehr unterschiedlich; sie beträgt im Durchschnitt 43 Stunden, kann aber manchmal bis zu 50 Stunden betragen.
Bei lebertransplantierten Erwachsenen und Kindern beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit ausgehend vom Gesamtblut 11,7 bzw. 12,4 Stunden, während sie beim nierentransplantierten Erwachsenen 15,6 Stunden beträgt. Die mittlere Gesamtclearance beträgt bei gesunden Probanden ca. 2,25 l/Std. Bei leber- oder nierentransplantierten Patienten hingegen beträgt die Gesamtclearance 4,1 bzw. 6,7 l/Std. (Gesamtblut).
Eine Erhöhung der Clearance nach der Transplantation kann auf Faktoren wie niedrige Hämatokritwerte oder Proteinspiegel zurückzuführen sein, was eine Erhöhung der ungebundenen Wirkstofffraktion zur Folge hat. Eine Anhebung der Clearance ist ferner bei einer Stoffwechselstimulation zu beobachten, wie sie beispielsweise durch Kortikosteroide ausgelöst wird. Die renale Clearance liegt unter 1 ml/Min.
Die Metaboliten von Tacrolimus werden hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Patienten mit einer Leberinsuffizienz neigen zu höheren Blutspiegeln von Tacrolimus mit einer längeren Eliminationshalbwertszeit und einer verminderten Clearance, verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion.
Da der Wirkstoff vor allem in der Leber metabolisiert wird, muss diese Patientengruppe sorgfältig überwacht werden und die Dosierung ist nötigenfalls entsprechend einzustellen.
Nierenfunktionsstörungen
Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar. Weniger als 1% des unveränderten Wirkstoffs wird bei intravenöser Verabreichung über den Urin ausgeschieden.
Folglich ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder unter Dialyse keine Dosisänderung nötig. Allerdings kann eine Anpassung der verabreichten Dosen bei Patienten erforderlich sein, die an einer Tacrolimus-bedingten Niereninsuffizienz leiden.
Ältere Patienten
Gemäss den bisherigen Erfahrung sind die kinetischen Eigenschaften von Tacrolimus bei diesen Patienten nicht verändert.
Kinder und Jugendliche
Beim Kind entspricht die mittlere Gesamtclearance etwa zweimal derjenigen bei Erwachsenen. Daten sind nur bei Lebertransplantationen vorhanden.

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