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Fachinformation zu PROGRAF™:Astellas Pharma AG
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Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise zur Verabreichung von Prograf
Die nachstehend empfohlenen Dosierungen für die orale oder intravenöse Verabreichung von Prograf müssen anhand der Blutspiegel an die individuellen Bedürfnisse jedes Patienten angepasst werden.
Die Analyse der klinischen Studien legt nahe, dass die Mehrheit der Patienten mit Erfolg behandelt wird, wenn die Blutspiegel von Tacrolimus 20 ng/ml nicht übersteigen. Bei der Interpretation der Blutspiegel ist der klinische Zustand des Patienten zu berücksichtigen (vgl. auch «Empfehlungen bezüglich der Blutspiegel»).
Prograf kann intravenös oder per os verabreicht werden.
In der Regel soll mit der Verabreichung von Prograf per os begonnen werden. Nötigenfalls kann der Inhalt der Kapseln mit Wasser vermischt und über eine Nasen-Magen-Sonde verabreicht werden. Es kann keine Beschränkung der Behandlungsdauer angegeben werden.
Sobald es der Zustand des Patienten erlaubt, soll von der intravenösen Verabreichung auf die Behandlung per os umgestellt werden.
Die intravenöse Behandlung sollte nicht länger als 7 Tage dauern.
Prograf wird gewöhnlich mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Die Dosierung von Prograf hängt von der gewählten immunsuppressiven Behandlung ab.
Bei Umstellung auf eine alternative Formulierung, muss eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um gleichbeibende Wirkspiegel zu gewährleisten.
Anwendungsempfehlungen
Prograf, Kapseln
Es wird empfohlen, die Dosis in 2 täglichen Gaben (morgens und abends) zu verabreichen. Die Kapseln sind mit etwas Flüssigkeit zu schlucken, vorzugsweise mit Wasser.
Aus pharmakokinetischen Gründen sind die Kapseln auf leeren Magen (1 Stunde vor oder 2-3 Stunden nach einer Mahlzeit) zu schlucken, um eine maximale Resorption zu ermöglichen (vgl. «Pharmakokinetik»).
Prograf, konzentrierte Lösung für i.v. Infusion
Die konzentrierte Lösung wird nach Verdünnung über eine 24-Stunden-Infusion verabreicht. Sie darf nicht ohne vorherige Verdünnung injiziert werden.
Verdünnte Infusionslösungen müssen innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.
Lebertransplantation
Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen
Die Verabreichung von Prograf per os sollte mit einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag beginnen, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen, Empfohlen wird der Behandlungsbeginn 12 Stunden nach Operationsende.
Wenn Prograf aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht per os verabreicht werden kann, muss die Behandlung als intravenöse Dauertropfinfusion in einer Dosierung von 0,01-0,05 mg/kg/24 h eingeleitet werden.
Primäre Immunsuppression in der Pädiatrie
Die Behandlung sollte mit einer oralen Gabe von 0,30 mg/kg/Tag eingeleitet werden, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (morgens und abends). Wenn eine Behandlung per os aufgrund des Zustands des Patienten nicht möglich ist, sollten intravenös 0,05 mg/kg/24 h als Dauertropfinfusion verabreicht werden.
Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten
Während der Erhaltungstherapie wird die Dosierung von Prograf in der Regel gesenkt.
Die Erhaltungsdosis ist bei jedem einzelnen Patienten unter Berücksichtigung des Abstossungsrisikos und der Verträglichkeit individuell einzustellen.
In gewissen Fällen kann die immunsuppressive Begleittherapie beendet und eine Monotherapie mit Prograf weitergeführt werden. Der Zustand des Patienten kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und eine Dosisanpassung erforderlich machen.
In der Regel werden in der Pädiatrie aufgrund eines aktiveren Metabolismus 1,5 bis 2mal höhere Dosierungen als für Erwachsene benötigt, um ähnliche Plasmaspiegel zu erreichen.
Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten
Abstossungsreaktionen sind durch Erhöhung der Prograf-Dosen durch Kortikosteroid-Begleitmedikation und durch kurz dauernde Verabreichung von mono-/polyklonalen Antikörpern behandelt worden. Beim Auftreten toxischer Symptome (ausgeprägte Nebenwirkungen, vgl. dazu «Unerwünschte Wirkungen») kann eine Senkung der Prograf-Dosis erforderlich werden.
Für die Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Patienten, die auf Ciclosporin nicht angesprochen haben, und für die Umstellung auf eine Behandlung mit Prograf sei auf den Abschnitt «Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf» verwiesen.
Nierentransplantation
Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen – mit und ohne Initialbehandlung mit Antikörpern
Bei Patienten ohne Initialbehandlung mit Antikörpern sollte die Therapie mit Prograf per os in den ersten 24 Stunden nach dem operativen Eingriff mit 0,30 mg/kg/Tag eingeleitet werden, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (morgens und abends).
Bei Patienten mit einer Antikörper-Initialbehandlung wird eine Dosis von 0,20 mg/kg/Tag per os empfohlen, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (morgens und abends).
Wenn die Behandlung aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht per os begonnen werden kann, sollten intravenös 0,05-0,10 mg/kg/24 h als Dauertropfinfusion verabreicht werden.
Primäre Immunsuppression in der Pädiatrie
Eine präoperative Behandlung per os kann in einer Dosierung von 0,15 mg/kg verabreicht werden. Postoperativ empfiehlt sich eine intravenöse Dauertropfinfusion von 0,075 - 0,100 mg/kg/24 h, bis auf die orale Behandlung übergegangen werden kann. Die orale Dosis beträgt 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Die erste orale Dosis muss spätestens 12 Stunden nach Infusionsende verabreicht werden.
Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten
Um das Transplantat am Leben zu erhalten, ist eine ständige Immunsuppression mit Tacrolimus per os nötig. Die Erhaltungsdosis ist bei jedem einzelnen Patienten individuell einzustellen. Sie kann in der Regel während der Erhaltungstherapie unter Berücksichtigung des Abstossungsrisikos und der Verträglichkeit gesenkt werden.
Im Allgemeinen benötigen Kinder 1,5 bis 2mal höhere Dosierungen als Erwachsene, um ähnliche Plasmaspiegel zu erreichen.
Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten
Bei Patienten mit Abstossungsreaktionen, die auf die herkömmlichen immunsuppressiven Therapien nicht ansprechen (Ciclosporin: vgl. Abschnitt weiter unten) und eine Behandlung mit Tacrolimus benötigen, beginnt die Verabreichung von Prograf mit der Initialdosis, wie sie zur Prophylaxe von Primärabstossungen von Nierentransplantaten empfohlen wird.
Wenn bei Kindern auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Dosis 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
Herztransplantation
Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen – mit und ohne Initialbehandlung mit Antikörpern
·Prograf kann eingesetzt werden in Kombination mit einer Induktionsbehandlung durch Antikörper (was eine verzögerte Verabreichung von Prograf erlaubt) oder ohne Induktionsbehandlung durch Antikörper bei Patienten mit klinisch stabilem Zustand. Nach Induktionsbehandlung mit Antikörpern beginnt die orale Behandlung mit Prograf in einer Dosierung von 0,075 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (morgens und abends).Die Behandlung muss spätestens 5 Tage nach der Transplantation begonnen werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Wenn der klinische Zustand des Patienten eine Gabe per os nicht erlaubt, ist das Medikament intravenös als Dauertropfinfusion in einer Dosierung von 0,01-0,02 mg/kg/24 h zu verabreichen.
·Eine andere therapeutische Strategie wurde publiziert, bei welcher Tacrolimus per os innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation verabreicht worden war. Dieser Ansatz war auf Patienten ohne Organfunktionsstörungen (z.B. Niereninsuffizienz) begrenzt.
Dabei wurde eine orale Initialdosis von täglich 2 bis 4 mg Tacrolimus pro Tag verabreicht in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus und Kortikosteroiden.
Die gleichzeitige Gabe von Prograf mit Sirolimus und Kortikosteroiden wird bei Patienten mit vorausgegangener Herztransplantation nicht empfohlen.
Primäre Immunsuppression bei Kindern
Prograf wurde bei herztransplantierten Kindern mit oder ohne Induktionstherapie durch Antikörper eingesetzt. Bei Kindern ohne Induktionstherapie mit Antikörpern beträgt die empfohlene Dosierung von Prograf bei initial intravenöser Anwendung 0,03-0,05 mg/kg/Tag als Dauertropfinfusion über 24 Stunden, um Tacrolimus-Blutspiegel zwischen 15 und 25 ng/ml zu erreichen. Sobald es der klinische Zustand des Patienten erlaubt, soll auf die orale Behandlung umgestellt werden.
Die orale Initialdosis soll 0,30 mg/kg/Tag betragen, die Behandlung ist 8 bis 12 Stunden nach Ende der intravenösen Therapie zu beginnen.
Nach Induktionstherapie mit Antikörpern beträgt die empfohlene Dosierung von Prograf bei initial oraler Anwendung 0,10-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten
In der Posttransplantationsphase wird die Dosierung von Prograf in der Regel gesenkt.
Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und eine nachträgliche Dosisanpassung erforderlich machen.
Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten
Erhöhung der Prograf-Dosis, Verabreichung zusätzlicher Kortikosteroid-Dosen und kurz dauernde Behandlung mit mono- oder polyklonalen Antikörpern wurden eingesetzt um Abstossungsreaktionen zu behandeln.
Wenn bei Erwachsenen auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Initialdosierung 0,15 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
Wenn bei Kindern auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Initialdosierung 0,20-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
Für weitere Informationen zur Umstellung von Ciclosporin auf Prograf sei auf den Abschnitt «Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf» verwiesen.
Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf
Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Prograf kann die Halbwertszeit von Ciclosporin verlängern und die toxischen Wirkungen verschlimmern. Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Prograf ist deshalb besondere Vorsicht angezeigt.
Prograf darf erst nach Kontrolle der Ciclosporin-Blutspiegel und des klinischen Zustands des Patienten verabreicht werden. Mit der Prograf-Therapie muss innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin begonnen werden. Die Behandlung sollte mit der oralen Initialdosis eingeleitet werden, wie sie für die primäre Immunsuppression bei Leber- oder Nierentransplantation (sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern) empfohlen wird.
Die Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel sollte während der Umstellung fortgesetzt werden, da sich die Ciclosporin-Clearance verändern kann.
Dosiseinstellung bei besonderen Patientengruppen
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz empfiehlt sich eine Senkung der Dosierung, um die Blutspiegel innerhalb der empfohlenen Grenzen zu halten.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus bei Niereninsuffizienz nicht verändert, ist eine Senkung der Prograf-Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Vorsichtshalber sollte indessen die Nierenfunktion kontrolliert werden unter wiederholter Messungen von Serum-Kreatinin, Kreatinin-Clearance und der ausgeschiedenen Urinmenge.
Ältere Patienten
Es gibt keine Hinweise, welche die Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei älteren Patienten nahe legen.
Empfehlungen bezüglich der Blutspiegel
Es stehen mehrere immunologische Tests zur Bestimmung der Blutspiegel von Tacrolimus zur Verfügung, u.a. ein halbautomatisierter Mikropartikel-Enzym-Immunoassay (MEIA). Die Vergleiche der Konzentrationen der individuellen Werte anhand der Daten aus der Fachliteratur sollten mit Vorsicht und in Kenntnis der verwendeten Methoden beurteilt werden. In der gängigen klinischen Praxis werden die Blutspiegel unter Verwendung von Methoden bestimmt, die auf immunologischen Tests beruhen.
Die minimalen Tacrolimus-Blutspiegel sollten in der ersten postoperativen Phase regelmässig kontrolliert werden. Wenn Tacrolimus per os verabreicht wird, sollten die minimalen Blutspiegel ungefähr 12 Stunden nach der verabreichten Dosis und unmittelbar vor der folgenden Dosis bestimmt werden. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen hängt von den klinischen Bedürfnissen ab. Angesichts der schwachen Clearance von Prograf kann es bei einer Dosiseinstellung mehrere Tage dauern, bis sich die Veränderung der Blutspiegel bemerkbar macht.
In der ersten Zeit nach der Transplantation sollten die minimalen Blutspiegel ungefähr zweimal wöchentlich, danach während der Erhaltungstherapie in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Sie müssen auch kontrolliert werden nach einer Anpassung der Dosis, einer Änderung der immunsuppressiven Medikation oder bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, welche die Tacrolimus-Blutspiegel verändern können (vgl. «Interaktionen»).
In der klinischen Praxis liegen die minimalen Blutwerte in der ersten postoperativen Phase bei lebertransplantierten Patienten in der Regel zwischen 5 und 20 ng/ml und bei nierentransplantierten oder herztransplantierten Patienten zwischen 10 und 20 ng/ml. Danach liegen sie zwischen 5 und 15 ng/ml bei allen drei Patientengruppen. Die wichtigsten dosisbestimmenden Faktoren sind der klinische Hinweis auf eine Transplantatabstossung und die individuelle Verträglichkeit jedes einzelnen Patienten.

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