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Fachinformation zu Nifedipin-Mepha 40 retard, Tabletten:Mepha Pharma AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Nifedipin.
Hilfsstoffe: Cellulosum microcristallinum, Cellulosum, Lactosum, Hypromellosum, Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica, Macrogolum 400, Macrogolum 6000, Ferri oxidum rubrum E172, Titanii dioxidum E171, Talcum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette enthält 40 mg Nifedipin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Alle Formen des Hochdrucks (primäre und sekundäre Hypertonie).
Behandlung von Durchblutungsstörungen des Herzmuskels: koronare Herzkrankheit, insbesondere chronisch-stabile Angina pectoris (Belastungsangina), Angina pectoris (nach Herzinfarkt).
Nach einem Herzinfarkt (Postinfarktstadium) sollte die Behandlung etwa 1 Woche nach dem akuten Ereignis bei einem stabilisierten Kreislauf beginnen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die Therapie ist individuell dem Schweregrad der Erkrankung und der Ansprechbarkeit des Patienten anzupassen. Für Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahren gelten folgende Empfehlungen:
Hypertonie: 1×tägl. 1 Tablette Nifedipin-Mepha 40 retard.
Falls erforderlich, kann die Dosierung den individuellen Erfordernissen entsprechend auf 80 mg täglich (2 Tabletten in einmaliger oder getrennter Gabe) gesteigert werden. Diese Tagesdosis sollte keinesfalls überschritten werden.
Koronare Herzerkrankung: 1×tägl. 1 Tablette Nifedipin-Mepha 40 retard.
Falls erforderlich, kann die Dosierung den individuellen Erfordernissen entsprechend auf 80 mg täglich (2 Tabletten in einmaliger oder getrennter Gabe) gesteigert werden. Höhere Dosen sollten nur in Ausnahmefällen und unter besonderer Beobachtung angewandt werden. Eine Tagesdosis von 120 mg sollte keinesfalls überschritten werden.
Die Tabletten sollten nach einer Mahlzeit, z.B. Frühstück, mit ausreichender Flüssigkeit eingenommen werden. Es sollte kein Grapefruitsaft verwendet werden (siehe auch Rubrik «Interaktionen»). Die Tabletten dürfen nicht zerkaut oder gebrochen werden!
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Patienten mit leicht, mittelgradig oder stark eingeschränkter Leberfunktion sollten sorgfältig überwacht werden; gegebenenfalls kann eine Dosisreduktion notwendig sein. Die Pharmakokinetik von Nifedipin wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht, daher sollte Nifedipin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Da Nifedipin überwiegend renal ausgeschieden wird, kann bei Einschränkung der Nierenfunktion die Elimination verzögert sein.
Patienten mit schwerer cerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit einer niedrigen Dosis behandelt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung und Sicherheit von Nifedipin-Mepha 40 retard bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Nifedipin-Mepha 40 retard ist während der ersten 20 Wochen der Schwangerschaft sowie während der gesamten Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Nifedipin-Mepha 40 retard darf nicht im Herz-Kreislauf-Schock angewandt werden.
Instabile Angina Pectoris
Akuter Myokardinfarkt (innerhalb der ersten 4 Wochen).
Nifedipin-Mepha 40 retard darf bei Patienten mit einem Kock-Pouch (Ileostomie nach Proctocolektomie) nicht angewendet werden.
Nifedipin darf nicht in Kombination mit Rifampicin angewendet werden, da wegen der Enzyminduktion keine ausreichenden Spiegel von Nifedipin erreicht werden (siehe auch Rubrik «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorsicht ist geboten bei ausgeprägt niedrigem Blutdruck (schwerer Hypotonie: systolischer Blutdruck unterhalb 90 mm Hg), bei manifester Herzinsuffizienz und bei einer höhergradigen Aortenstenose.
Bei Patienten mit schweren Einengungen des Gastrointestinaltraktes soll Nifedipin-Mepha retard nur mit Vorsicht angewendet werden, da bedingt durch die nicht resorbierbare Tablettenhülle, eine obstruktive Symptomatik auftreten könnte. In sehr seltenen Fällen können sich Bezoare bilden, welche chirurgisch entfernt werden müssen.
Angina pectoris-Anfälle bzw. Zunahme der Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle bei Patienten mit vorbestehender Angina pectoris (insbesondere zu Beginn der Behandlung) sind gelegentlich beobachtet worden. In Einzelfällen wurde eine obstruktive Symptomatik bei Patienten beschrieben, die anamnetisch keine gastrointestinalen Beschwerden aufwiesen.
Patienten mit leicht, mittelgradig oder stark eingeschränkter Leberfunktion sollten sorgfältig überwacht werden; gegebenenfalls kann eine Dosisreduktion notwendig sein. Die Pharmakokinetik von Nifedipin wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik/Elimination»). Daher sollte Nifedipin bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden
Nifedipin wird über CYP3A4 metabolisiert. Arzneimittel, von denen eine Hemmung oder Induktion dieses Enzymsystems bekannt ist, können daher die Absorption oder Elimination von Nifedipin hemmen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin mit Inhibitoren des CYP3A4s kann eine Erhöhung der Plasmakonzentration und damit eine Wirkungsverstärkung von Nifedipin nicht ausgeschlossen werden. Betroffen sind z.B.:
·Makrolid-Antibiotika wie z.B. Erythromycin,
·Protease-Inhibitoren wie z.B. Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir oder Saquinavir,
·Antimykotika vom Azol-Typ wie z.B. Ketoconazol (in der Schweiz nicht zugelassen), Itraconazol oder Fluconazol,
·die Antidepressiva Fluoxetin und Nefazodon,
·Quinupristin/Dalopristin,
·Valproinsäure,
·Cimetidin,
·Cisaprid.
Bei gleichzeitiger Gabe einer dieser Wirkstoffe in Kombination mit Nifedipin muss der Blutdruck überwacht werden. Eine Dosisverminderung von Nifedipin sollte in Betracht gezogen werden.
Bei Dialysepatienten mit maligner Hypertonie und Hypovolämie ist Vorsicht geboten, da ein deutlicher Blutdruckabfall durch Vasodilatation entstehen kann.
Bei der Behandlung von diabetischen Patienten sollte beachtet werden, dass in seltenen Fällen unter Behandlung mit Nifedipin Fälle von Hyperglykämie beobachtet worden sind.
In Einzelfällen von in-vitro-Fertilisation wurden Calciumantagonisten wie Nifedipin mit reversiblen biochemischen Veränderungen des Kopfabschnittes von Spermien in Zusammenhang gebracht, was eine eingeschränkte Spermienfunktion auslösen könnte. Bei Männern, deren in-vitro-Zeugungsfähigkeit wiederholt erfolglos geblieben ist, und dafür keine andere Erklärung gefunden werden kann, können Calciumantagonisten wie Nifedipin als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.
Nifedipin-Mepha 40, retard, Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit einer Galactose Intoleranz, mit einem Lapp-Lactase-Mangel oder mit einer Glucose-Galactose Malabsorption sollten Nifedipin-Mepha 40 retard deshalb nicht einnehmen
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung und Sicherheit von Nifedipin-Mepha 40 retard bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Interaktionen

Substanzen, welche Nifedipin beeinflussen können
Nifedipin wird über CYP3A4 metabolisiert, das in der Mukosa des Dünndarms und in der Leber lokalisiert ist. Medikamente, von denen eine Hemmung oder Induktion dieses Enzymsystems bekannt ist, können daher (nach oraler Verabreichung) die Absorption oder Elimination von Nifedipin hemmen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Rifampicin weist eine starke induzierende Wirkung auf CYP3A4 auf. Bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin wird die Resorption von Nifedipin deutlich reduziert und seine Wirkung damit abgeschwächt. Die Verabreichung von Nifedipin in Kombination mit Rifampicin ist daher kontraindiziert (vergleiche Rubrik «Kontraindikationen»).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin und folgenden Wirkstoffen, die als Inhibitoren von CYP3A4 bekannt sind, kann eine Erhöhung der Plasmakonzentration und damit eine Wirkungsverstärkung von Nifedipin nicht ausgeschlossen werden. Bei gleichzeitiger Gabe einer dieser Präparate zusammen mit Nifedipin sollte der Blutdruck überwacht und, falls notwendig, eine Dosisreduktion von Nifedipin erwogen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
Makrolid-Antibiotika wie z.B. Erythromycin
Bisher liegen keine Interaktionsstudien vor. Gewisse Makrolid-Antibiotika hemmen den über CYP3A4 vermittelten Metabolismus anderer Medikamente. Daher kann die Möglichkeit einer Zunahme der Nifedipin-Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen nicht ausgeschlossen werden.
Azithromycin, das strukturell den Makrolid-Antibiotika sehr ähnlich ist, hemmt CYP3A4 nicht.
Protease-Inhibitoren wie z.B. Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir oder Saquinavir
Bislang wurde keine klinische Studie durchgeführt, um mögliche Interaktionen von Nifedipin mit Protease-Inhibitoren zu untersuchen. Substanzen aus dieser Klasse sind bekannt dafür, CYP3A4 zu inhibieren. Insbesondere konnte in In-vitro-Systemen gezeigt werden, dass gewisse Protease-Inhibitoren den Nifedipinabbau über CYP3A4 beeinflussen. Eine substantielle Erhöhung der Nifedipin-Plasmaspiegel kann also nicht ausgeschlossen werden, weil sowohl der First-Pass-Metabolismus als auch die Elimination reduziert werden.
Antimykotika vom Azol-Typ wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol oder Fluconazol
Eine Interaktions-Studie mit diesen Medikamenten liegt nicht vor. Vertreter dieser Substanz-Klasse sind bekannte Hemmstoffe von CYP3A4. Es kann deshalb nicht ausgeschlossen werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Nifedipin mit einem Azol-Antimykotikum die Bioverfügbarkeit von Nifedipin erhöht wird, weil der First-Pass-Metabolismus reduziert ist.
Fluoxetin
Eine klinische Studie zur Untersuchung einer möglichen Interaktion von Fluoxetin mit Nifedipin wurde nicht durchgeführt. Es konnte aber gezeigt werden, dass Fluoxetin in-vitro den Nifedipin-Abbau über CYP3A4 hemmt. Deshalb kann eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Nifedipin nicht ausgeschlossen werden, wenn beide Medikamente gleichzeitig eingenommen werden.
Nefazodon
Eine klinische Studie zur Untersuchung einer möglichen Interaktion von Nefazodon mit Nifedipin wurde nicht durchgeführt. Es ist bekannt, dass Nefazodon den Metabolismus anderer Wirkstoffe hemmt, die über CYP3A4 abgebaut werden. Deshalb kann eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Nifedipin nicht ausgeschlossen werden, wenn beide Medikamente gleichzeitig eingenommen werden.
Quinupristin/Dalfopristin
Die gleichzeitige Gabe von Quinupristin/Dalfopristin und Nifedipin kann zu erhöhten Nifedipin Plasmaspiegeln führen.
Valproinsäure
Es wurden keine Studien durchgeführt, um eine mögliche Wechselwirkung zwischen Nifedipin und Valproinsäure zu untersuchen. Da gezeigt wurde, dass Valproinsäure die Plasmakonzentrationen des strukturverwandten Ca-Antagonisten Nimodipin aufgrund einer Enzymhemmung erhöhen, kann eine Erhöhung des Nifedipinplasmaspiegels und damit eine Verstärkung der Wirkung nicht ausgeschlossen werden.
Cimetidin
Aufgrund der Hemmung von CYP3A4 erhöht Cimetidin die Plasmaspiegl von Nifedipin und damit möglicherweise den blutdrucksenkenden Effekt.
Cisaprid
Cisaprid erhöht möglicherweise die Plasmaspiegel von Nifedipin und damit den blutdrucksenkenden Effekt.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin und Nifedipin wird die Bioverfügbarkeit von Nifedipin vermindert und so seine Wirksamkeit geschwächt. Wenn beide Präparate gleichzeitig angewendet werden, sollte die klinische Reaktion auf Nifedipin beobachtet und gegebenenfalls eine Steigerung der Nifedipin-Dosis erwogen werden. Eine Dosisanpassung nach Beendigung der Phenytoin-Therapie kann erforderlich sein.
Nach Erfahrungen mit dem Calciumantagonisten Nimodipin kann nicht ausgeschlossen werden, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin oder Phenobarbital aufgrund deren enzyminduzierender Wirkung zu verringerten Plasmakonzentrationen und damit zu einer abgeschwächten Wirkung von Nifedipin führen kann.
Diltiazem vermindert die Nifedipin-Clearance. Die Kombination beider Substanzen sollte mit Vorsicht verabreicht und eine Verminderung der Nifedipin-Dosis kann in Betracht gezogen werden.
Substanzen, welche durch Nifedipin beeinflusst werden können
Der blutdrucksenkende Effekt von Nifedipin kann durch die gleichzeitige Gabe weiterer Antihypertonika sowie durch trizyklische Antidepressiva verstärkt werden.
Wenn Nifedipin gleichzeitig mit Beta-Rezeptoren-Blockern verabreicht wird, sollte der Patient sorgfältig überwacht werden, da es zu einer stärkeren Blutdrucksenkung kommen kann. Gelegentlich wurde über die Ausbildung oder die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz berichtet. Nach Absetzen von Betablockern kam es gelegentlich durch Nifedipin zu einer Verschlimmerung der Angina pectoris-Symptomatik, die durch den plötzlichen Entzug des Betablockers bedingt war. Daher wird von einem abrupten Übergang von Betablockern auf Nifedipin abgeraten.
Nifedipin kann eine Erhöhung der Plasmaspiegel von Digoxin und Theophyllin bewirken, so dass die Kontrolle letzterer empfohlen wird.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinidin wurden erniedrigte Chinidin-Plasmaspiegel bzw. nach Absetzen von Nifedipin ein deutlicher Anstieg des Chinidin-Plasmaspiegels beobachtet. Wenn daher Nifedipin zusätzlich verabreicht oder abgesetzt wird, wird die Kontrolle des Chinidinspiegels, und falls erforderlich, eine Anpassung der Chinidindosis empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus und Nifedipin kann zu erhöhten Tacrolimus-Plasmaspiegeln führen, so dass die Tacrolimus-Dosis im Einzelfall reduziert werden sollte. Eine regelmässige Plasmaspiegelkontrolle von Tacrolimus wird empfohlen.
Nifedipin vermindert die Ausscheidung von Vincristin, wodurch die Nebenwirkungen von Vincristin zunehmen können. Eine Dosisverminderung von Vincristin sollte daher in Betracht gezogen werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Cephalosporinen und Nifedipin wurden erhöhte Cephalosporin-Plasmaspiegel beobachtet.
Interaktionen mit Lebensmitteln
Grapefruitsaft hemmt den oxidativen Abbau von Nifedipin, so dass bei Einnahme mit Grapefruitsaft erhöhte Nifedipinspiegel auftreten können. Als Folge kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt sein. Bei regelmässigem Konsum von Grapefruitsaft kann dieser Effekt bis zu drei Tagen nach der letzten Einnahme andauern. Nifedipin-Mepha retard soll daher nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
Andere Interaktionen
Bei Kombination mit Nitraten verstärken sich die Wirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz.
Nifedipin sollte nicht in Kombination mit Magnesiumsulfat i.v. verabreicht werden, da es zu einer neuromuskulären Blockade kommen kann (siehe auch Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Da Nifedipin eine Gingivahyperplasie bewirken kann, ist es ratsam, Patienten, die während einer Ciclosporin-Therapie eine Gingivahypertrophie entwickeln, Nifedipin nicht zu verabreichen.
Substanzen, welche keinen Einfluss auf Nifedipin gezeigt haben
Die Kombination von Nifedipin mit folgenden Wirkstoffen verändert die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nifedipin nicht:
·Benazepril, Candesartan Cilexetil, Debrisoquin, Doxazosin, Irbesartan, Triamteren/Hydrochlorothiazid, Talinolol
·Ajmalin
·Aspirin
·Omeprazol, Pantoprazol, Ranitidin
·Orlistat
·Rosiglitazone.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es existieren keine kontrollierten Humanstudien während der Schwangerschaft. Tierstudien haben bei Föten Missbildungen induziert. Aus den vorliegenden klinischen Daten lässt sich kein spezifisches pränatales Risiko ableiten. Zwar wurde über eine Zunahme von Fällen von perinataler Asphyxie, Entbindungen per Kaiserschnitt, Frühgeburten oder verlangsamtem Wachstum des Fötus in Zusammenhang mit Nifedipin berichtet. Es ist aber unklar, ob diese Effekte auf eine vorbestehende Grunderkrankung bzw. ihrer Behandlung zurückzuführen sind oder substanzspezifisch für Nifedipin sind.
Die vorliegenden Daten reichen nicht aus, um eine unerwünschte Wirkung auf das un- bzw. neugeborene Kind auszuschliessen.
Nifedipin-Mepha 40 retard darf deshalb
·während der ersten 20 Wochen der Schwangerschaft nicht angewendet werden,
·ab der 20. Schwangerschaftswoche dann angewendet werden, wenn es klar notwendig ist, d.h., nach sorgfältiger Abwägung des individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnisses, falls andere Therapieoptionen entweder nicht indiziert sind oder versagt haben (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Im Falle einer Anwendung von Nifedipin während der Schwangerschaft ist eine Überwachung des Blutdruckes unerlässlich, da eine übermässige Reduktion des Blutdrucks unerwünschte Folgen für Mutter und Fötus haben könnte. Dies gilt in besonderem Masse bei gleichzeitiger intravenöser Gabe von Magnesiumsulfat (siehe auch Rubrik «Interaktionen»).
Stillperiode
Nifedipin geht in die Muttermilch über. Ob eine medikamentbedingte (pharmakologische) Wirkung beim Säugling auftreten kann, ist bisher nicht bekannt. Aus diesem Grunde darf Nifedipin-Mepha 40 retard bei stillenden Müttern nicht eingesetzt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhungen, Präparatewechsel und im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden nach Gabe von Nifedipinhaltigen Produkten bei Patienten in placebo-kontrollierten Doppelblindstudien (Stand per 22. Februar 2006: 2661 Patienten unter Nifedipin und 1486 unter Placebo sowie die Patienten der ACTION-Studie: 3825 unter Nifedipin und 3840 unter Placebo) beobachtet. Bei den «häufigen» unerwünschten Wirkungen lag die Häufigkeit stets unter 3%, mit Ausnahme von Ödemen (9,9%) und Kopfschmerzen (3,9%).
Die Häufigkeiten sind dabei definiert als häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden):
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Anaemia.
Häufigkeit nicht bekannt: Agranulozytose, Leukopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Allergische Reaktionen, allergische Ödeme/Angioödeme (inklusive potenziell lebensbedrohliche Angioödeme im Kehlkopfbereich).
Selten: Pruritus, Urtikaria, Rash.
Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Angstzustände, Schlafstörungen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufigkeit nicht bekannt: Hyperglykämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Nervosität, Schwindel, Migräne, Benommenheit, Tremor.
Selten: Parästhesie, Dysästhesie.
Häufigkeit nicht bekannt: Hypoästhesie, Somnolenz.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen.
Häufigkeit nicht bekannt: Augenschmerzen.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.
Häufigkeit nicht bekannt: Angina pectoris-Anfälle (bzw. Zunahme der Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle bei Patienten mit vorbestehender Angina pectoris insbesondere zu Beginn der Behandlung).
Gefässerkrankungen
Häufig: Ödeme, Vasodilatation.
Gelegentlich: Hypotonie, Synkope.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Brustschmerzen, Epistaxis, nasale Kongestion.
Selten: Retrosternale Schmerzen.
Häufigkeit nicht bekannt: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation.
Gelegentlich: Unterleibsschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit.
Selten1–0,1%): Gingivahyperplasie.
Häufigkeit nicht bekannt: bei Nifedipin Retardtabletten mit nicht-resorbierbarer Tablettenhülle: Bezoar, Dysphagie, intestinale Obstruktion, intestinale Geschwüre, Erbrechen, Sphincterinsuffizienz.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Transienter Anstieg der Leberenzymwerte.
Häufigkeit nicht bekannt: Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Erythem.
ufigkeit nicht bekannt: Toxisch-epidermale Nekrolyse Photosensitivität, allergische Reaktionen, palpable Purpura.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Gelenkschwellungen.
Häufigkeit nicht bekannt: Arthralgien, Myalgien.
Erkrankungen der Niere und Harnwege
Gelegentlich: Nykturie, Polyurie, Dysurie, vorübergehende Verschlechterung der Nierenfunktion.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie, Unwohlsein.
Gelegentlich: Unspezifische Schmerzen, Schüttelfrost.

Überdosierung

Symptome
Die akute Überdosierung kann gekennzeichnet sein durch: Bewusstseinsstörungen bis zum Koma, Blutdruckabfall, periphere Pulslosigkeit, tachykarde/bradykarde Herzrhythmusstörungen, Hyperglykämie, metabolische Azidose, Hypoxie, kardiogener Schock mit Lungenödem.
Massnahmen
Bei frühzeitigem Erkennen kommt als erste Therapiemassnahme eine Magenspülung mit Kohlezusatz in Betracht, falls nötig kombiniert mit einer Dünndarmspülung, was v.a. für Retardformulierungen wichtig ist.
Eine Hämodialyse ist nicht sinnvoll, da Nifedipin nicht dialysierbar ist, doch kann eine Plasmapherese in Erwägung gezogen werden (hohe Proteinbindung, relativ kleines Verteilvolumen).
Bradykarde Herzrhythmusstörungen können symptomatisch mit Betasympathomimetika behandelt werden, und bei lebensbedrohlichen bradykarden Störungen kann ein zeitweiser Einsatz eines Herzschrittmachers erwogen werden.
Die Hypotonie als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation wird mit Calcium (1–2 g Calciumgluconat intravenös), Dopamin (bis 25 µg je kg Körpergewicht je Minute), Dobutamin (bis 15 µg je kg Körpergewicht je Minute), Epinephrin bzw. Norepinephrin behandelt. Die Dosierung dieser Medikamente orientiert sich allein an der erzielten Wirkung. Der Serum-Calciumspiegel sollte hochnormal bis leicht erhöht gehalten werden. Die zusätzliche Flüssigkeits- oder Volumenzufuhr sollte wegen der drohenden kardialen Überlastung unter hämodynamischer Kontrolle zurückhaltend erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C08CA05
Wirkungsmechanismus
Nifedipin, der Wirkstoff von Nifedipin-Mepha 40 retard, ist ein Calciumantagonist vom 1,4-Dihydropyridin-Typ.
Calciumantagonisten hemmen den Calciumionen-Einstrom durch den langsamen Calciumkanal in der Zelle. Nifedipin wirkt vor allem an den glatten Muskelzellen der Koronararterien und an den peripheren Widerstandsgefässen. Dieser Effekt hat eine Vasodilatation zur Folge. In therapeutischen Dosen hat Nifedipin praktisch keine direkte Wirkung auf das Myokard. Am Herzen erweitert Nifedipin vor allem die grossen Koronararterien durch Erniedrigung des Muskeltonus, wodurch die Durchblutung verbessert werden kann.
Der periphere Widerstand wird gesenkt. Zu Beginn der Behandlung mit dem Calciumantagonisten kann es reflektorisch zu einer Zunahme der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens kommen. Diese Zunahme ist jedoch nicht ausgeprägt genug, um die Vasodilatation zu kompensieren. Bei Langzeitbehandlung mit Nifedipin kehrt das anfangs erhöhte Herzminutenvolumen wieder auf den Ausgangswert zurück. Eine besonders deutliche Blutdruckabnahme nach Nifedipin ist beim Hypertoniker zu beobachten.
Nifedipin hat folgende Eigenschaften:
·Verbesserung des Sauerstoffangebots am Herzmuskel bei gleichzeitiger Senkung des Sauerstoffbedarfs,
·antianginöse Wirkung nach oraler Gabe,
·Verminderung des peripheren Widerstandes aufgrund einer Erweiterung der Blutgefässe,
·antihypertensive Wirkung nach oraler Gabe.
Klinische Wirksamkeit
In einer klinischen Studie mit 7665 Patienten mit stabiler Angina pectoris unter Standardtherapie wurde (doppelblind und randomisiert) über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren der Effekt von Nifedipin CR (3825 Patienten) gegenüber Placebo (3840 Patienten) untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit (kombinierte Rate für Todesfälle aller Art, akuter Myokardinfarkt, refraktäre Angina, Herzversagen, Schlaganfall und periphere Revaskularisation) unterschied sich nicht zwischen Verum und Placebo. Hingegen konnte in einer vordefinierten Subgruppe von 3997 Angina-Patienten, welche zu Beginn an Bluthochdruck litten, gezeigt werden, dass die Behandlung mit Nifedipin CR zu einer signifikanten Reduktion des primären Endpunktes für Wirksamkeit um 13% (4,90 versus 5,61 pro 100 Patientenjahre at risk) im Vergleich zu Placebo führte. Im Hinblick auf die Sicherheit bestand hingegen kein Unterschied zwischen Nifedipin CR und Placebo.
Ausserdem hatte Nifedipin CR einen positiven Effekt auf zwei von drei sekundären Endpunkten: Die kombinierte Rate (Tod, bedeutendes kardiovaskuläres Vorkommnis, Revaskularisierung und koronare Angiographie) war um 11% (9,32 versus 10,5 pro 100 Patientenjahre at risk) tiefer (p= 0.0012), was hauptsächlich auf die deutliche Reduktion von notwendigen koronaren Angiographien zurückzuführen ist.
Der sekundäre Endpunkt «irgendein vaskuläres Ereignis» war um 9% (6,22 versus 6,85 pro 100 Patientenjahre at risk) tiefer (p= 0.027) als unter Placebo. Dies ist vor allem auf die deutliche Reduktion von notwendigen perkutanen koronaren Eingriffen und Bypass Operationen zurückzuführen.
Bezüglich des dritten sekundären Endpunkts (bedeutendes Herz-Kreislauf-Vorkommnis) bestand kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen (p= 0.26).

Pharmakokinetik

Absorption
Nifedipin wird nach oraler Verabreichung schnell und nahezu vollständig absorbiert.
Nifedipin-Mepha 40 retard besitzt eine Wirksamkeitsdauer von über 24 Stunden. Die Freisetzung des Wirkstoffes aus der retard Tablette ist nahezu linear und erfolgt daher mit einer konstanten Rate. Die relative Bioverfügbarkeit im Steady state unterscheidet sich nicht von derjenigen der retardierten Formen. Die maximale Plasmakonzentration beträgt 29,4 ± 12,0 ng/ml (x ± SD) und wird 7,4 ± 6,5 Stunden nach der jeweiligen Einnahme erreicht. Gleichzeitige Nahrungseinnahme führt zu rascherer und höherer maximaler Plasmakonzentration.
Die Beeinflussung der Pharmakokinetik durch Nahrungseinfluss wurde nicht ausreichend untersucht. Grapefruitsaft erhöht die Bioverfügbarkeit von Nifedipin durch Hemmung des First-pass-Metabolismus. Die klinische Bedeutsamkeit ist unklar.
Distribution
Die Bindung von Nifedipin an Serumproteine liegt höher als 90%. Tierversuche mit markiertem Wirkstoff haben gezeigt, dass die nicht an Serumproteine gebundenen Anteile rasch in alle Organe und Gewebe diffundieren und dass im Herzmuskel höhere Wirkstoffkonzentrationen entstehen als im Skelettmuskel. In keinem Gewebe jedoch werden Nifedipin oder seine Metaboliten selektiv gespeichert.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Nifedipin im Körper erfolgt fast vollständig. Nifedipin wird über CYP34A metabolisiert, das in der Mukosa des Dünndarms und in der Leber lokalisiert ist. Medikamente, von denen eine Hemmung oder Induktion dieses Enzymsystems bekannt ist, können daher (nach oraler Verabreichung) die Absorption oder Elimination von Nifedipin hemmen.
Elimination
Nifedipin bzw. seine Metaboliten werden zu 70-80% über die Nieren ausgeschieden. Während die Elimination von Nifedipin aus dem Blutplasma mit einer Halbwertszeit von ca. 2 Stunden erfolgt, konnte die Eliminationshalbwertszeit bei Nifedipin-Mepha 40 retard im Steady state auf einen Wert von 14,9 ± 6,0 Stunden verlängert werden.
Die minimalen Plasmaspiegel am Ende des Dosierungsintervalls nach 24 Stunden werden bereits nach der ersten Dosis erreicht und liegen mit 12,0 ± 6,5 ng/ml etwa doppelt so hoch wie bei einer Therapie mit zweimal täglich zu verabreichenden retardierten Präparaten zu 20 mg Nifedipin.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Da Nifedipin überwiegend renal ausgeschieden wird, kann bei Niereninsuffizienz die Elimination verzögert sein. Eine negative Beeinflussung der Leber- und Nierenfunktion, der Hämatopoese und Glukosetoleranz wurde nicht beobachtet.In einer Studie, in der die Pharmakokinetik von Nifedipin bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A) oder mittelgradig (Child-Pugh B) eingeschränkter Leberfunktion mit derjenigen bei Patienten mit normaler Leberfunktion verglichen wurde, war die Clearance von oral verabreichtem Nifedipin um durchschnittlich 48% (Child-Pugh A) und 72% (Child-Pugh B) vermindert. Infolge dessen stiegen AUC und Cmax von Nifedipin in Vergleich zu den Patienten mit normaler Leberfunktion durchschnittlich um 93% und 64% (Child-Pugh A) bzw. um 253% und 171% (Child-Pugh B) an. Die Pharmakokinetik von Nifedipin wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde an verschiedenen Tierarten untersucht. Es zeigte sich keine besondere Empfindlichkeit.
Chronische Toxizität
Untersuchungen an Ratten und Hunden zeigten keine besondere toxische Wirkung von Nifedipin.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zur Mutagenität verliefen durchweg negativ, so dass eine mutagene Wirkung im Menschen hinreichend ausgeschlossen werden kann.
Eine Langzeituntersuchung (2 Jahre) an der Ratte ergab keine Hinweise auf tumorerzeugende Effekte von Nifedipin.
Reproduktionstoxizität
Experimentelle Studien, die mit drei Tierspezies (Ratte, Kaninchen, Maus) durchgeführt wurden, haben Hinweise auf teratogene Effekte (digitale Anomalien, Fehlbildungen der Extremitäten, Gaumenspalten, kardiovaskuläre Anomalien) ergeben.
Die digitalen Anomalien sind möglicherweise auf die eingeschränkte uterine Durchblutung zurückzuführen; sie traten aber auch bei Tieren auf, die Nifedipin nur nach der Organogenese erhalten hatten.
Infolge der Nifedipingabe traten verschiedene embryotoxische, plazentotoxische und fetotoxische Effekte auf, einschliesslich missgebildete Feten bei Ratten, Mäusen und Kaninchen, kleine Plazenten und unterentwickelte Chorionzotten bei Affen, Absterben von Embryonen und Feten bei Ratten, Mäusen und Kaninchen sowie verlängerte Trächtigkeiten und verringerte Überlebensraten bei neugeborenen Ratten (andere Tierarten wurden hierauf nicht untersucht). Alle Dosen, die in experimentellen Untersuchungen teratogene, embryotoxische und fetotoxische Effekte zur Folge hatten, wirkten auch toxisch auf die Muttertiere.

Sonstige Hinweise

Der Wirkstoff der Nifedipin-Mepha 40 retard ist von einer Tablettenhülle umgeben, die nicht resorbiert wird. Aus dieser Hülle wird der für den Körper resorbierbare Wirkstoff nach und nach freigegeben. Sobald dieser Vorgang beendet ist, wird die leere Tablettenhülle mit dem Stuhl ausgeschieden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Nifedipin kann falsch erhöhte spektrophotometrisch gemessene Werte von Vanillinmandelsäure im Urin verursachen. Die Messung mit HPLC bleibt aber unbeeinflusst.
Bei einer Barium-Röntgenkontrastuntersuchung kann Nifedipin-Mepha 40 retard falsch positive Ergebnisse verursachen (z.B. ausgefüllte Defekte, welche als Polypen interpretiert werden können).
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die retard Tabletten müssen in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) gelagert werden, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

53753 (Swissmedic).

Packungen

Nifedipin-Mepha 40, retard, Tabletten 30 [B]
Nifedipin-Mepha 40, retard, Tabletten 100 [B]

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

November 2017.
Interne Versionsnummer: 4.4

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