Zusammensetzung

Wirkstoffe
Ritonavirum.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: copovidonum, sorbitan laurate, silica colloidalis anhydrica, natrii stearylis fumaras corresp. max. 0.14 mg Natrium, calcii hydrogenophosphas anhydricus.
Tablettenfilm: hypromellosum 2910, titanii dioxidum, macrogolum 400, macrogolum 3350, hydroxypropylcellulosum, talcum, silica colloidalis anhydrica, polysorbatum 80.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Norvir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV1-infizierten erwachsenen Patienten angezeigt.
Bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten sollte die Anwendung von Ritonavir auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen.

Dosierung/Anwendung

Generell: Die vollumfängliche Fach- und klinische Studieninformation sollte von denjenigen Proteasehemmern konsultiert werden, welche in Kombination mit einer reduzierten Dosis Ritonavir verabreicht werden (siehe auch Abschnitt "Ritonavir als ein pharmakokinetischer Verstärker" ).
Ritonavir sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung haben.
Norvir Filmtabletten sollten vorzugsweise zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten sollen ganz eingenommen werden und weder zerkaut, gebrochen oder gemahlen werden.
Anwendung bei Erwachsenen
Ritonavir als ein pharmakokinetischer Verstärker für andere PIs
Die folgenden HIV-1-Proteasehemmer wurden zusammen mit Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik in den angegebenen Dosierungen untersucht:
Anwendung bei Erwachsenen
Amprenavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.
Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich.
Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.
Lopinavir in Kombination mit Ritonavir (Lopinavir/Ritonavir) 400 mg/100 mg oder 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.
Tipranavir 500 mg zweimal täglich mit Ritonavir 200 mg zweimal täglich.
Darunavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei antiretroviral vorbehandelten Patienten (ART).
Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-naiven Patienten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Derzeit liegen keine Daten für diese Patientengruppe vor, die Anwendung wird daher nicht empfohlen. Da Ritonavir stark an Proteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt wird.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe "Pharmakokinetik" ). Norvir darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).

Kontraindikationen

-Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Ritonavir oder einem der Hilfsstoffe.
-Schwere Leberfunktionsstörung.
Wird Ritonavir in Kombination mit anderen Proteasehemmern angewendet, muss die Fachinformation dieser Proteasehemmer, einschliesslich deren Kontraindikationen, ebenfalls berücksichtig werden.
-Arzneimittel, welche durch CYP 3A4, 2D6 und 2C9 metabolisiert werden: Clozapin, Pethidin, Piroxicam.
-Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir (in der Dosierung 600 mg zweimal täglich) mit Rifabutin ist kontraindiziert. Es resultieren erhöhte Serumkonzentrationen von Rifabutin (4-facher Anstieg) und dessen Metaboliten 25-o-Deacetyl-Rifabutin (35-facher Anstieg). Damit ist ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen verbunden, einschliesslich Arthralgien, Uveitis und Leukopenien (siehe "Interaktionen" ).
-Moderate oder starke CYP3A-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Ritonavir und somit auch der durch Ritonavir geboosteten Substanz führen. Da dies voraussichtlich zu einer Verringerung der therapeutischen Wirkung führt, sollten sie nicht gemeinsam mit Ritonavir angewendet werden.
Zum Einsatz von Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit Saquinavir und Rifabutin siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" .
Tabellarische Darstellung von weiteren kontraindizierten Wirkstoffen

Arzneimittel Klasse   Betroffene Wirkstoff  Klinischer Kommentar
                      e                     
Alphablocker          Alfuzosin HCl         Hypotension
Antianginosa          Ranolazin             Mögliche schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche
                                            Reaktionen
Antiarrhythmikum      Amiodaron, Dronedaro  Arrhythmien
                      n, Flecainid,         
                      Propafenon            
Antimykotikum         Voriconazol           Gleichzeitige Einnahme von Ritonavir (400 mg zweimal
                                            täglich und mehr) und Voriconazol ist kontraindiziert
                                            aufgrund der Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von
                                            Voriconazol und möglichen Verlustes der Wirkung
Antibiotikum          Fusidinsäure          Erhöhte Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure und
                                            Ritonavir; potenzielle Erhöhung der
                                            Fusidinsäure-assoziierten unerwünschten Wirkungen wie
                                            Hepatitis oder Knochenmarksuppression
Substanzen gegen      Neratinib, Apalutami  Es können schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche
Krebs                 d                     Reaktionen, unter anderem Hepatotoxizität, auftreten.
                                            Apalutamid ist ein moderater bis starker CYP3A4
                                            Induktor und dies kann zu einer geringeren Ritonavir
                                            Exposition und damit zu einem möglichen Verlust der
                                            virologischen Antwort führen. Apalutamid wird
                                            überwiegend durch CYP3A4 und CYP2C8 metabolisiert,
                                            daher kann eine gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir
                                            zu erhöhter Apalutamid Exposition und somit zu
                                            schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, unter anderem
                                            zu Krampfanfällen, führen.
Anti-Gicht-Mittel     Colchicin (in der     Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder
                      Schweiz nicht         Leberfunktion können schwerwiegende und/oder
                      zugelassen)           lebensbedrohliche Reaktionen auftreten.
Antihistaminika       Astemizol, Terfenadi  Erhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol und
                      n (beide in der       Terfenadin. Dadurch wird das Risiko schwerer
                      Schweiz nicht         Arrhythmien durch diese Arzneimittel erhöht.
                      zugelassen)           
Antituberkulotika     Rifampicin (nur bei   Saquinavir und Ritonavir sollen nicht zusammen mit
                      gleichzeitiger Gabe   Rifampicin verabreicht werden, da das Risiko einer
                      mit Saquinavir /      schweren Hepatoxizität besteht (erkennbar an erhöhten
                      Ritonavir) Rifabutin  hepatischen Transaminase-Werten), wenn die drei
                       (nur wenn mit        Substanzen zusammen verabreicht werden (siehe
                      Ritonavir 600 mg      "Interaktionen" ).
                      bid gegeben)          
Mutterkornalkaloide   Ergotamin, Dihydroer  Post-marketing Berichte über akuter Ergotamin Toxizität
                      gotamin               - charakterisiert durch Vasospasmen und Gewebeischämien
                                            - wurden mit der gleichzeitigen Verabreichung von
                                            Ritonavir und Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin,
                                            Methylergometrin assoziiert
Pflanzliche Produkte  Johanniskraut         Gleichzeitige Verabreichung kann zu einer verminderten
                                            Ritonavir Konzentration führen und damit zu einer
                                            verminderten virologischen Antwort sowie möglicher
                                            Resistenz gegenüber Ritonavir oder Proteaseinhibitoren
Lipidmodifizierende   Simvastatin           Risiko für Myopathien sowie Rhabdomyolyse
Substanzen                                  
HMG-CoA Reduktase     Lomitapid (in der     Lomitapid ist ein sensitives Substrat des CYP3A4
Inhibitoren: Inhibit  Schweiz nicht         Metabolismus. Starke CYP3A4 Inhibitoren erhöhen die
oren des mikrosomale  zugelassen)           Exposition annähernd um das 27-fache. Die gleichzeitige
n Triglycerid-Transf                        Anwendung von moderaten oder starken CYP3A4 Inhibitoren
erproteins (MTTP)                           mit Lomitapid ist kontraindiziert.
Langwirksame β-Adren  Salmeterol            Kann kardiovaskuläre Nebenwirkungen verstärken welche
ozeptor Agonisten                           mit Salmeterol in Verbindung gebracht werden.
PDE5-Inhibitoren      Sildenafil (nur       Erhöhtes Risiko für Sildenafil-/Vardenafil-/Avanafil-ass
                      Behandlung der        oziierte Nebenwirkungen (wie Hypotension, Synkope)
                      pulmonalen arteriell  
                      en Hypertonie         
                      (PAH), Vardenafil,    
                      Avanafil              
Sedativa / Hypnotika  Clorazepat, Diazepam  Ritonavir verursacht wahrscheinlich einen starken
                      , Flurazepam,         Anstieg dieser in hohem Masse metabolisierten
                      Midazolam und         Beruhigungs- und Schlafmittel, was zu extremer
                      Triazolam             Sedierung und Atemlähmung führen kann.
Antipsychotika        Quetiapin Lurasidon   Aufgrund der CYP3A Hemmung durch Ritonavir wird eine
                                            Konzentrationserhöhung von Quetiapin erwartet, was zu
                                            einer Quetiapin abhängigen Toxizität führen kann.
                                            Mögliche schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche
                                            Reaktionen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren müssen die jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel, einschliesslich der besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die Fachinformation dieser Arzneimittel.
Bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen sollten die Leberwerte sorgfältig überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.
Hämophilie: Über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, wurde bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, berichtet.
Einige Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. Bei mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Unterbrechung der Therapie wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist nicht geklärt. Hämophile Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
QTcF-Intervall: Das QTcF-Intervall wurde in einer kontrollierten, randomisierten cross-over Studie bei 45 gesunden Probanden mit 10 Messungen innerhalb von 12 Stunden am Tag 3, im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (400 mg einmal täglich) untersucht.
Die maximale mittlere Differenz (obere 95%-Vertrauensintervallgrenze) des QTcF-Intervall von 400 mg Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo betrug 5,5 (7,6) msec. Die Ritonavir Exposition am Tag 3 war durchschnittlich 1,5 fach höher wie bei 600 mg zweimal täglich im Steady-State.
Es wurde weder eine QTcF-Zeit Verlängerung von ≥ 60 msec zur Baseline festgestellt noch die möglicherweise klinisch relevante Grenze von 500 msec überschritten.
Verlängerung des PR-Intervalls: In derselben Studie wurde auch eine mässige asymptomatische PR-Intervall Verlängerung bei einigen Patienten festgestellt. Das maximale PR-Intervall betrug 252 msec. Es wurden keine Herzblockaden zweiten oder dritten Grades beobachtet.
Es gibt wenige Berichte über eine atrioventrikuläre Blockade zweiten oder dritten Grades bei Patienten mit Herzerkrankungen und einer bereits existierenden Störung des Erregungsleitungssystems oder bei Patienten, die Medikamente mit bekannter PR-Intervall-verlängernder Wirkung erhielten (z.B. Verapamil oder Atazanavir) und mit Ritonavir behandelt wurden. Ritonavir sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Beim Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann die Absorption und Wirksamkeit (aufgrund der verminderten Compliance) von Norvir oder anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln beeinträchtigen. Während der Ritonavir-Behandlung auftretendes starkes anhaltendes Erbrechen und/oder starker anhaltender Durchfall kann auch die Nierenfunktion beeinträchtigen.
Es ist bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung ratsam, die Nierenfunktion zu kontrollieren. Im Zusammenhang mit der klinischen Anwendung von Tenofovirdisoproxil-Fumarat in Kombination mit Ritonavir wurde über eine Niereninsuffizienz, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) berichtet.
Körpergewicht und metabolische Parameter
Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Lipide im Blut und des Blutzuckerspiegels kommen. Diese Veränderungen können zum Teil auf die Kontrolle der Erkrankung und auf Lebensgewohnheiten zurückzuführen sein. Bei den Lipiden gibt es in einigen Fällen Evidenz dafür, dass die Veränderungen eine Wirkung der Behandlung sind, während es in Bezug auf eine Gewichtszunahme keine starke Evidenz für einen Zusammenhang mit bestimmten Arzneimitteln gibt. Bezüglich der Überwachung der Blut-Lipide und des Blutzuckerspiegels wird auf die anerkannten HIV-Behandlungsleitlinien verwiesen. Lipidstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden.
Pankreatitis: Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder - amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Norvir unterbrochen werden.
Es wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom bei Patienten berichtet, die mit antiretroviraler Kombinationstherapie einschliesslich Norvir behandelt wurden. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationstherapie, in der das Immunsystem reagiert, können diese Patienten eine inflammatorische Reaktion auf eine asymptomatische oder latent bestehende Infektion (wie zum Beispiel eine Infektion mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie oder Tuberkulose) entwickeln, welche eine weitere Abklärung und Behandlung erfordern kann. Fatale Verläufe wurden berichtet.
Über Autoimmunstörungen (wie Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) wurde ebenfalls bei Immunrekonstitution berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Colchicin: Bei Patienten, die Colchicin und starke CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir erhielten, wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende Arzneimittelinteraktionen beschrieben (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
PDE5-Hemmer: Besondere Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Norvir erhalten, geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Sildenafil lässt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-Konzentration erwarten (11-facher Anstieg der AUC) und könnte in Sildenafil-bedingten Nebenwirkungen, einschliesslich Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion, resultieren (siehe auch "Interaktionen" ). Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Tadalafil (single dose) führte zum Anstieg der AUC von Tadalafil um +124%. Zu beachten ist die lange Eliminations-Halbwertszeit von Tadalafil.
Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil ist für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kontraindiziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Vardenafil oder Avanafil mit Ritonavir ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
HMG-CoA-Reduktasehemmer: Wird Norvir zusammen mit Atorvastatin, das in geringerem Masse als Simvastatin und Lovastatin durch CYP3A metabolisiert wird, verabreicht, so ist Vorsicht geboten und reduzierte Dosen sollten in Erwägung gezogen werden. Obwohl die Elimination von Rosuvastatin nicht von CYP3A4 abhängig ist, wurde eine erhöhte Rosuvastatin Exposition bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir beobachtet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe auch "Interaktionen" ).
Durch die gleichzeitige Gabe von Bedaquilin mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann die systemische Bedaquilin-Exposition steigen. Dies kann wiederum potenziell das Risiko von durch Bedaquilin bedingten unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe "Interaktionen" ). Bei Anwendung von Bedaquilin mit Ritonavir ist besondere Vorsicht geboten und sie ist nur zulässig, wenn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung das Risiko überwiegt.
Ethinylöstradiol: Barriere- oder andere nicht-hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung sollten bei einer Verabreichung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierung angewendet werden, da Ritonavir bei gleichzeitiger Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva wahrscheinlich die Wirksamkeit verringert und das Blutungsverhalten verändert.
Glukokortikoide: Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und inhalativ, intranasal oder als Injektion verabreichtem Fluticason, Budesonid, Triamcinolon oder anderen Glukokortikoiden, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen. Es sei denn der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten, einschliesslich Cushing Syndrom und adrenaler Suppression.
Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Fluticason oder Budesonid kann die Plasmakonzentration von Fluticason oder Budesonid signifikant erhöhen und die Serumkonzentration von Cortisol senken.
Systemische Corticosteroideffekte einschliesslich Cushing Syndrom und adrenale Suppression wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir und inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticason oder Budesonid oder als Injektion verabreichtem Triamcinolon gemeldet (siehe auch "Interaktionen" ).
Trazodon: Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Ritonavir Patienten verordnet wird, die Trazodon einnehmen. Trazodon ist ein Substrat für CYP3A4; bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir ist mit einem Anstieg der Trazodon-Spiegel zu rechnen. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope wurden in Interaktionsstudien bei gesunden Probanden nach einmaliger Anwendung beobachtet (siehe "Interaktionen" ).
Tipranavir: Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ritonavir und Tipranavir müssen die therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sorgfältig überwacht werden (siehe "Interaktionen" ).
Digoxin: Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die Digoxin erhalten, Ritonavir verschrieben wird, da bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und Digoxin ein Anstieg der Digoxin-Spiegel zu erwarten ist. Möglicherweise nehmen diese erhöhten Digoxin-Spiegel mit der Zeit ab (siehe "Interaktionen" ).
Bei Patienten, die bereits Digoxin einnehmen, wenn Ritonavir verordnet wird, sollte die Digoxin-Dosis auf die Hälfte der für die Patienten üblichen Dosis reduziert werden. Die Patienten müssen nach Beginn der gleichzeitigen Einnahme von Ritonavir und Digoxin über mehrere Wochen enger als üblich überwacht werden.
Bei Patienten, die bereits Ritonavir einnehmen, wenn Digoxin verordnet wird, sollte die Dosiseinstellung von Digoxin vorsichtiger (in mehr Stufen) erfolgen als üblich. Die Digoxin-Spiegel sollten in diesem Zeitraum intensiver als üblich kontrolliert werden; Dosisanpassungen sollten, soweit notwendig, basierend auf klinischen und elektrokardiographischen Befunden sowie anhand von Digoxin-Spiegel-Bestimmungen, vorgenommen werden.
Rifabutin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Saquinavir 1000 mg mit Ritonavir 100 mg je zweimal täglich und Rifabutin sollten die Patienten auf eine Leukopenie, Arthralgie und Uveitis überwacht und die Leberenzyme kontrolliert werden (s. auch "Interaktionen" ).
Delamanid: Die gleichzeitige Gabe von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Ritonavir) kann die Exposition des Delamanid-Metaboliten etwas erhöhen, der mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wurde. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Ritonavir für erforderlich erachtet wird, ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-Kontrollen durchzuführen (s. auch "Interaktionen" ).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .

Interaktionen

Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und des Arzneistoff-Transporters p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch starke Affinität zu CYP2C9 auf.
Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches Interaktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf, und zwar in der folgenden Reihenfolge: CYP3A >CYP2D6>CYP2C9. Im Folgenden werden die bekannten Interaktionen (Komedikation mit CYP3A4-Substraten, CYP2D6-Substraten, CYP2C9-Substraten, CYP3A4-Induktoren, CYP3A4-Inhibitoren, CYP2D6-Inhibitoren und CYP2C9-Inhibitoren) und anschliessend die vermuteten Interaktionen mit Ritonavir beschrieben.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ritonavir
Der Metabolismus von Ritonavir kann beeinflusst werden durch gleichzeitige Anwendung von lnduktoren oder lnhibitoren von CYP3A4 sowie von Arzneimitteln, welche ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert werden. Entsprechend kann die Wirksamkeit reduziert oder das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden.
Es ist zu beachten, dass bei einigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Ritonavir beeinflussen können, umgekehrt auch deren Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Gabe von Ritonavir beeinflusst werden kann. Siehe daher auch "Einfluss von Ritonavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel" .
CYP3A4 Induktoren
Interaktionsmechanismus: Induktion des Metabolismus von Ritonavir.
Klinische Auswirkungen: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir mit starken CYP3A-Induktoren könnte zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit und der Wirksamkeit von Ritonavir führen.
Erforderliche Massnahmen: Die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren zusammen mit Ritonavir wird nicht empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar, sollte während der Komedikation der klinische Verlauf besonders sorgfältig überwacht werden.
Beispiele für solche Wirkstoffe, deren Anwendung zusammen mit Ritonavir nicht empfohlen wird: Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin und Dexamethason.
Die folgende Tabelle gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte ( "geometric mean ratio" (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an

Gleichzeitig verabre  Dosis Ritonavir (mg)  Auswirkung auf die    KlinischerKommentar
ichtes Arzneimittel                         Arzneimittelspiegel   
Wirkstoff             Cmax                  AUC                   Cmin
Rifampicin 600 oder   500 mg alle 12        Ritonavir             ↓ 0.75                ↓ 0.65                -                     Nicht empfohlen
300 mg täglich        Stunden während 20                                                                                            
während 10 Tagen      Tagen                                                                                                         
Efavirenz 600 mg      500 mg Ritonavir      Ritonavir             -                     ↑ 1.17                -                     Nicht empfohlen
täglich               zweimal täglich                                                                                               
Fluconazol 400 mg     200 mg alle 6         Ritonavir             ↑ 1.15* (1.07, 1.22)  ↑ 1.12* (1.05, 1.20)  ↑ 1.14* (1.00, 1.26)  Nicht empfohlen
(Tag 1) und 200 mg    Stunden während 4                                                                                             
täglich während 4     Tagen                                                                                                         
darauffolgenden                                                                                                                     
Tagen                                                                                                                               
Nelfinavir (in der    400 mg zweimal        Wechselwirkung von    Nicht empfohlen
Schweiz nicht         täglich               Ritonavir und         
zugelassen)                                 Nelfinavir beinhalte  
                                            n wahrscheinlich      
                                            sowohl eine Hemmung   
                                            als auch Induktion    
                                            des Cytochrom P450.   
                                            Die gleichzeitige     
                                            Gabe von zweimal      
                                            täglich 400 mg        
                                            Ritonavir erhöht      
                                            die Konzentration     
                                            an M8 (der wichtigst  
                                            e aktive Metabolit    
                                            von Nelfinavir)       
                                            signifikant und       
                                            führt zu einem        
                                            geringeren Anstieg    
                                            der Nelfinavir-Konze  
                                            ntrationen. Die       
                                            Gabe von 750 mg       
                                            Nelfinavir und 400    
                                            mg Ritonavir zweimal  
                                             täglich führt zu     
                                            einer leicht erhöhte  
                                            n Nelfinavir AUC      
                                            (160%), Cmax (121%)   
                                            und Ctrough (123%)    
                                            verglichen mit        
                                            historischen Daten    
                                            einer Monotherapie    
                                            mit dreimal täglich   
                                            750 mg Nelfinavir.    
                                            Die AUC von M8        
                                            erhöhte sich um       
                                            347%.                 
Johanniskraut         -                     Serumspiegel von      Kontraindiziert
                                            Ritonavir können      
                                            bei gleichzeitiger    
                                            Anwendung von         
                                            pflanzlichen Zuberei  
                                            tungen mit Johannisk  
                                            raut (Hypericum       
                                            perforatum) reduzier  
                                            t sein. Dies ist      
                                            bedingt durch die     
                                            Induktion der         
                                            Enzyme des Arzneimit  
                                            telmetabolismus       
                                            durch Johanniskraut.  
                                             Pflanzliche Zuberei  
                                            tungen, die Johannis  
                                            kraut enthalten,      
                                            sollten daher nicht   
                                            mit Ritonavir         
                                            kombiniert werden.    
                                            Falls ein Patient     
                                            bereits Johanniskrau  
                                            t einnimmt, muss      
                                            die Einnahme von      
                                            Johanniskraut         
                                            beendet und, wenn     
                                            möglich, die Virusla  
                                            st geprüft werden.    
                                            Ritonavir-Spiegel     
                                            können sich erhöhen,  
                                             wenn die Einnahme    
                                            von Johanniskraut     
                                            beendet wird. Eine    
                                            Anpassung der         
                                            Dosierung von         
                                            Ritonavir kann        
                                            notwendig sein. Der   
                                            Induktionseffekt      
                                            kann für mindestens   
                                            2 Wochen nach dem     
                                            Ende der Behandlung   
                                            mit Johanniskraut     
                                            andauern (siehe       
                                            "Kontraindikationen"  
                                             ).                   

 
* 95% KI
CYP3A4 Inhibitoren
Interaktionsmechanismus: Inhibierung des Metabolismus von Ritonavir
Klinische Auswirkungen: Die Bioverfügbarkeit von Ritonavir könnte erhöht sein.
Erforderliche Massnahmen: Vorsicht sollte angewendet werden wenn moderate oder starke CYP3A Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden.
Beispiele für solche Wirkstoffe, welche nur mit Vorsicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden sollten: Clarithromycin, Fluconazol und Saquinavir.
Einfluss von Ritonavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Substrate von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und/oder p-Glykoprotein (P-gp)
Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und dem Arzneistoff-Transporter p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch Affinität zu CYP2C9 auf. Der Metabolismus von Arzneimitteln, welche unter Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert werden, kann daher bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Ritonavir erheblich verzögert sein. Dadurch können die Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe erhöht und ihre erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt bzw. verlängert werden. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Auch durch Inhibition des genannten Transporters kann es zu einer entsprechenden Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen.
Im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, kann die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Ritonavir zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen.
Nach Beendigung der Behandlung sinken die Plasmakonzentrationen von Ritonavir je nach Dosis und Dauer der Behandlung innerhalb von 1 Tag auf nahezu nicht nachweisbare Konzentrationen. In der Folge sinken auch die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster sollten deren Plasmaspiegel auch nach Absetzen von Ritonavir überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
Die in der nachfolgenden Tabelle genannten Empfehlungen sind (so nicht explizit anders angegeben) wie folgt definiert:
- "kontraindiziert" : Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.
- "nicht empfohlen" : Eine Anwendung des Arzneimittels während oder in den ersten 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Ritonavir sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, bei welchen Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen. Dies gilt für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite.
- "mit Vorsicht anwenden" : Wird das Arzneimittel zusammen mit Ritonavir angewendet, so wird eine sorgfältige und engmaschige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, bei welchen Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.
Die Tabelle unten gibt das Verhältnis der geometrischen Kleinstquadrat-Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 95% Konfindenzintervall (KI) an. Die Richtung des Pfeils zeigt jeweils die Richtung der Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) (↑ = Erhöhung um mehr als 25%, ↓ = Verringerung um mehr als 20%, ↔ = keine Veränderung (Verminderung um maximal 20% oder Erhöhung um maximal 25%)).

Arzneimittel nach     Dosis Ritonavir(mg)   Auswirkung auf die    Klinischer Kommentar
therapeutischem                             Arzneimittelspiegel   
Anwendungsgebiet/Mög                                              
licher Interaktionsm                                              
echanismus                                                        
Wirkstoff             Cmax                  AUC                   Cmin
Alpha1-Adrenorezepto
r-Antagonist
Alfuzosin             ---                   Basierend auf den     Kontraindiziert
                                            Resultaten einer      
                                            Interaktionsstudie    
                                            mit Ketoconazol,      
                                            einem anderen         
                                            potenten CYP3A4       
                                            Inhibitor, und        
                                            Alfuzosin, wird in    
                                            Gegenwart von         
                                            Ritonavir eine        
                                            signifikanter         
                                            Anstieg der Alfuzosi  
                                            n Exposition erwarte  
                                            t.                    
Antiarrhythmika
Digoxin (eine 0.5     300 mg alle 12 h      ↑ Digoxin             ---                   ↑ 1.86                ---                   Mit Vorsicht anwende
mg i.v. Dosis)        während 3 Tagen                                                                                               n
Analgetika
Fentanyl              --                    Nicht untersucht.     Mit Vorsicht anwende
                                            Aufgrund der CYP3A4-  n
                                            Hemmung von Ritonavi  
                                            r ist eine Erhöhung   
                                            der Plasmakonzentrat  
                                            ionen von Fentanyl    
                                            zu erwarten.          
Pethidin (orale       500 mg alle 12        ↓ Pethidin            ↓ 0.41 (0.28, 0.58)   ↓ 0.38 (0.35, 0.41)   ---                   Kontraindiziert
Einzeldosis 50 mg)    Stunden während 10                                                                                            
                      Tagen                                                                                                         
↑ Norpethidin         ↑ 1.88 (1.42, 2.47)   ↑ 1.47 (0.76, 4.45)   --
Metabolit                                                         
Methadon (Einzeldosi  500 mg alle 12 h      ↓ Methadon            ↓ 0.62 (0.54, 0.72)   ↓ 0.64 (0.48, 0.84)   ---                   Mit Vorsicht anwende
s 5 mg)                                                                                                                             n. In Abhängigkeit
                                                                                                                                    von der Reaktion
                                                                                                                                    des Patienten kann
                                                                                                                                    bei der gleichzeitig
                                                                                                                                    en Verabreichung
                                                                                                                                    zusammen mit Ritonav
                                                                                                                                    ir eine Dosiserhöhun
                                                                                                                                    g von Methadon
                                                                                                                                    notwendig werden.
Morphin               ---                   Nicht untersucht.     Mit Vorsicht anwende
                                            Aufgrund des Metabol  n
                                            ismus von Morphin     
                                            (Glucuronidierung)    
                                            sind niedrigere       
                                            Morphinspiegel zu     
                                            erwarten.             
Antiasthmatika
Theophyllin 3 mg/kg   500 mg alle 12 h      ↓ Theophyllin         ↓ 0.68 (0.66, 0.71)   ↓ 0.57 (0.55, 0.58)   ↓ 0.43 (0.41, 0.45)   Eine Erhöhung der
alle 8 Stunden        während 10 Tagen                                                                                              Theophyllin-Dosis
während 15 Tagen                                                                                                                    kann notwendig
                                                                                                                                    sein. Mit Vorsicht
                                                                                                                                    anwenden
Arzneimittel gegen
Krebserkrankungen
Abemaciclib           ---                   Nicht untersucht.     Nicht empfohlen
                                            Die Serumkonzentrati  
                                            onen von Abemaciclib  
                                             können erhöht sein.  
Afatinib              200 mg alle 12 h/     ↑ Afatinib (Einzeldo  ↑ 1.39                ↑ 1.48                ---                   Mit Vorsicht anwende
                      1h vorher             sis 20 mg)                                                                              n
200 mg alle 12 h/     ↔ Afatinib (Einzeldo  ↑ 1.04                ↑ 1.19                ---
zusammen eingenommen  sis 40 mg)                                                        
200 mg alle 12 h/     ↔ Afatinib (Einzeldo  ↑ 1.05                ↑ 1.11                ---
6h danach             sis 40 mg)                                                        
                      Die Serumkonzentrati
                      onen erhöhen sich
                      möglicherweise
                      aufgrund des Brustkr
                      ebs-Resistenzprotein
                      s (BCRP) und der
                      akuten P-gp-Inhibiti
                      on durch Ritonavir.
                      Das Ausmass der
                      Erhöhung ist abhängi
                      g von der zeitlichen
                       Einnahme von
                      Ritonavir.
Apalutamid            ---                   Nicht untersucht.     Kontraindiziert
                                            Apalutamid ist ein    
                                            moderater bis         
                                            starker CYP3A4        
                                            Induktor und dies     
                                            kann zu einer         
                                            geringeren Ritonavir  
                                             Exposition und       
                                            damit zu einem        
                                            möglichen Verlust     
                                            der virologischen     
                                            Antwort führen.       
                                            Apalutamid wird       
                                            überwiegend durch     
                                            CYP3A4 und CYP2C8     
                                            metabolisiert,        
                                            daher kann eine       
                                            gleichzeitige         
                                            Anwendung mit         
                                            Ritonavir zu erhöhte  
                                            r Apalutamid Exposit  
                                            ion und somit zu      
                                            schwerwiegenden       
                                            unerwünschten         
                                            Wirkungen, unter      
                                            anderem zu Krampfanf  
                                            ällen, führen.        
Ceritinib             ---                   Nicht untersucht.     Mit Vorsicht anwende
                                            Die Serumkonzentrati  n
                                            onen erhöhen sich     
                                            möglicherweise        
                                            aufgrund der CYP3A-   
                                            und der P-gp-Inhibit  
                                            ion durch Ritonavir.  
Dasatinib             ---                   Nicht untersucht.     Nicht empfohlen
                                            Die Serumkonzentrati  
                                            onen können erhöht    
                                            sein, wenn diese      
                                            Wirkstoffe zusammen   
                                            mit Ritonavir         
                                            verabreicht werden.   
                                            Die gleichzeitige     
                                            Anwendung von         
                                            Encorafenib oder      
                                            Ivosidenib mit        
                                            Ritonavir kann zu     
                                            einem Anstieg der     
                                            Encorafenib oder      
                                            Ivosidenib Expositio  
                                            n führen und möglich  
                                            erweise zu einem      
                                            erhöhten Risiko von   
                                            schwerwiegenden       
                                            unerwünschten         
                                            Wirkungen wie z.B.    
                                            zu einer Verlängerun  
                                            g des QT Intervalls.  
Encorafenib           ---                   Nicht empfohlen
Ibrutinib             ---                   Nicht empfohlen
Ivosidenib            ---                   Nicht empfohlen
Neratinib             ---                   Kontraindiziert
Nilotinib             ---                   Nicht empfohlen
Venetoclax            ---                   Nicht empfohlen
Vincristin            ---                   Nicht empfohlen
Vinblastin            ---                   Nicht empfohlen
Antidepressiva
Trazodon (Einzeldosi  200 mg alle 12 h, 4   ↑ Trazodon            ↑ 1.34                ↑ 2.4                 --                    Mit Vorsicht anwende
s 50 mg)              Dosen                                                                                                         n: Nausea, Benommenh
                                                                                                                                    eit, Hypotonie und
                                                                                                                                    Synkope können
                                                                                                                                    auftreten
Antikoagulantien
Coumarin-Derivate     ---                   Nicht untersucht.     Mit Vorsicht anwende
                                            Die Metabolisierung   n
                                            von oralen Antikoagu  
                                            lantien (Coumarin-De  
                                            rivate) kann induzie  
                                            rt werden. Dies       
                                            führt häufig zu       
                                            verringerter Antikoa  
                                            gulation, weshalb     
                                            eine Überwachung      
                                            der Gerinnungsparame  
                                            ter empfohlen wird.   
Rivaroxaban* (Einzel  600 mg alle 12 h      ↑ Rivaroxaban         ↑ 1.55 (1.41, 1.69)   ↑ 2.53 (2.34, 2.74)   ---                   Nicht empfohlen
dosis 10 mg)          während 8 Tagen                                                                                               
Vorapaxar (in der                           Nicht untersucht.     Nicht empfohlen
Schweiz nicht                               Die Serumkonzentrati  
zugelassen)                                 onen erhöhen sich     
                                            möglicherweise        
                                            aufgrund der CYP3A-I  
                                            nhibition durch       
                                            Ritonavir.            
Arzneimittel gegen
Gicht
Colchicin (in der                           Bei gleichzeitiger    Kontraindiziert
Schweiz nicht                               Anwendung von         
zugelassen)                                 Colchicin und         
                                            Ritonavir wird        
                                            erwartet, dass die    
                                            Colchicin-Konzentrat  
                                            ionen erhöht werden.  
                                             Bei Patienten, die   
                                            Colchicin und         
                                            Ritonavir erhielten,  
                                             wurden lebensbedroh  
                                            liche und tödlich     
                                            verlaufende Arzneimi  
                                            ttel-interaktionen    
                                            beschrieben (siehe    
                                            "Kontraindikationen"  
                                             und "Warnhinweise    
                                            und Vorsichtsmassnah  
                                            men" ).               
Antiinfektiva
Clarithromycin (500   200 mg alle 8 h       ↑ Clarithromycin      ↑ 1.31 (1.15, 1.51)   ↑ 1.77 (1.56, 2.03)   ↑ 2.81 (2.42, 3.33)   Mit Vorsicht anwende
mg alle 12 Stunden    während 4 Tagen                                                                                               n
während 4 Tagen)                                                                                                                    
Bedaquilin* (Einzeld  Lopinavir/Ritonavir   ↑ Bedaquilin          ↔ 0.99 (0.89, 1.12)   ↑ 1.22 (1.11, 1.34)   ---                   Mit Vorsicht anwende
osis 400 mg)          400/100mg zweimal                                                                                             n
                      täglich während 24                                                                                            
                      Tagen                                                                                                         
Delamanid (in der     ---                   Nicht untersucht.     Mit Vorsicht anwende
Schweiz nicht                               In einer klinischen   n
zugelassen)                                 Wechselwirkungsstudi  
                                            e an gesunden         
                                            Probanden wurde       
                                            Delamanid (100 mg     
                                            zweimal täglich)      
                                            und Lopinavir/Ritona  
                                            vir (400/100 mg       
                                            zweimal täglich)      
                                            für 14 Tage angewend  
                                            et. Die Exposition    
                                            von Delamanid und     
                                            des Delamanid-Metabo  
                                            liten, DM-6705, war   
                                            leicht erhöht.        
                                            Aufgrund des Risikos  
                                             einer QTc-Verlänger  
                                            ung in Verbindung     
                                            mit DM-6705 ist es    
                                            empfehlenswert,       
                                            während des gesamten  
                                             Behandlungszeitraum  
                                            s mit Delamanid       
                                            regelmässige EKG-Kon  
                                            trollen durchzuführe  
                                            n, wenn die gleichze  
                                            itige Anwendung von   
                                            Delamanid mit         
                                            Ritonavir für         
                                            erforderlich erachte  
                                            t wird.               
Fusidinsäure          ---                   Nicht untersucht.     Kontraindiziert
                                            Bei gleichzeitiger    
                                            Gabe von Ritonavir    
                                            mit Fusidinsäure      
                                            ist ein signifikante  
                                            r Anstieg der         
                                            Plasmakonzentratione  
                                            n von Fusidinsäure    
                                            und Ritonavir zu      
                                            erwarten.             
Ketoconazol (200 mg   500 mg alle 12 h      ↑ Ketoconazol         ↑ 1.55 (1.40, 1.72)   ↑ 3.44 (2.78, 4.27)   ---                   Nicht empfohlen
täglich während 7     während 7 Tagen                                                                                               
Tagen)                                                                                                                              
Rifabutin (150 mg     500 mg alle 12 h      ↑ Rifabutin           ↑ 2.5 (1.9, 3.4)      ↑ 4 (2.8, 6.1)        ↑ 6 (3.5, 18.3)       Kontraindiziert,
täglich während 16    während 10 Tagen                                                                                              wenn Ritonavir in
Tagen)                                                                                                                              antriretroviralen
                                                                                                                                    Dosierungen angewend
                                                                                                                                    et wird (600 mg
                                                                                                                                    BID).
100 mg zweimal        Die Fachinformation   Mit Vorsicht anwende
täglich               des gleichzeitig      n, wenn Ritonavir
                      verabreichten         zur Verbesserung
                      Proteaseinhibitors    der Pharmakokinetik
                      sollte für spezifisc  angewendet wird.
                      he Empfehlungen       
                      konsultiert werden.   
Sulfamethoxazol/      500 mg zweimal        ↓/↑ Sulfamethoxazol/  ---                   ↓ 0.80 (0.77,         ---                   Mit Vorsicht anwende
Trimethoprim (Einzel  täglich                Trimethoprim                               0.84)/ ↑ 1.20                               n
dosis 800 mg/160 mg)                                                                    (1.03, 1.43)                                
Voriconazol* (400     400 mg zweimal        ↓ Voriconazol         ↓ 0.32 (0.27, 0.38)   ↓ 0.17 (0.14, 0.20)   ---                   Kontraindiziert
mg zweimal täglich    täglich während 9                                                                                             
während einem Tag,    Tagen                                                                                                         
dann 200 mg zweimal                                                                                                                 
täglich während 8                                                                                                                   
Tagen)                                                                                                                              
Antipsychotika
Quetiapin             ---                   Nicht untersucht.     Kontraindiziert
                                            Auf Grund der CYP3A   
                                            Hemmung durch         
                                            Ritonavir wird eine   
                                            Konzentrationserhöhu  
                                            ng von Quetiapin      
                                            erwartet.             
Antivirale Substanze
n
Efavirenz (600 mg     500 mg zweimal        ↑ Efavirenz           ---                   ↑ 1.21                ---                   Mit Vorsicht anwende
täglich)              täglich                                                                                                       n.
Patienten mit
diesem Dosierungssch
ema zeigten eine
höhere Nebenwirkungs
rate (z.B. Schwindel
, Übelkeit, um 50%
bis 60% Parästhesie)
 und veränderte
Laborwerte (erhöhte
Leberwerte).
Glecaprevir/ Pibrent  ---                   Nicht untersucht.     Nicht empfohlen
asvir                                       Die gleichzeitige     
                                            Anwendung mit         
                                            Ritonavir wird        
                                            nicht empfohlen, da   
                                            ein erhöhtes Risiko   
                                            für einen Anstieg     
                                            der ALT-Werte mit     
                                            einer erhöhten        
                                            Glecaprevir Expositi  
                                            on in Zusammenhang    
                                            gebracht wird.        
Indinavir (in der     400 mg alle 12        Indinavir (400 mg     ↓ 0.49 (0.39, 0.60)   ↔ 1.06 (0.86, 1.29)   ↑ 4-fach (2.8,        Es liegen nur
Schweiz nicht         Stunden               alle 12 Stunden)      ↓ 0.38 (0.30, 0.48)   ↔ 1.07 (0.78, 1.28)   6.8x) ↑ 4-fach        begrenzte Erfahrunge
zugelassen)                                 mit Nahrung Tag 14                                                (2.5, 6.5x)           n zur Sicherheit
                                            Tag 15 Verglichen                                                                       und Wirksamkeit
                                            mit Indinavir 800                                                                       dieser Kombination
                                            mg dreimal täglich                                                                      bei Patienten vor.
                                            nüchtern                                                                                Das Risiko einer
                                                                                                                                    Nephrolithiasis
                                                                                                                                    kann sich bei Gabe
                                                                                                                                    einer Dosis von
                                                                                                                                    zweimal täglich 800
                                                                                                                                    mg Indinavir oder
                                                                                                                                    höher zusammen mit
                                                                                                                                    Ritonavir erhöhen.
                                                                                                                                    Eine adäquate
                                                                                                                                    Flüssigkeitszufuhr
                                                                                                                                    und eine Überwachung
                                                                                                                                     der Patienten muss
                                                                                                                                    gewährleistet sein.
                      Ritonavir hemmt die
                      Metabolisierung von
                      Indinavir durch
                      CYP3A. Die Gabe von
                      zweimal täglich 200
                      mg bis 400 mg
                      Ritonavir zusammen
                      mit einer Einzeldosi
                      s von 400 mg bis
                      600 mg Indinavir
                      erhöhte bei gesunden
                       Probanden die AUC
                      von Indinavir um
                      185% bis 475%, Cmax
                      um 21% bis 110% und
                      Cmin um das 11- bis
                      33-fache verglichen
                      mit der alleinigen
                      Gabe einer Einzeldos
                      is von 400 mg bis
                      600 mg Indinavir.
Maraviroc* (100 mg    100 mg alle 12 h      ↑ Maraviroc           ↑ 1.28 (0.79, 2.09)   ↑ 2.61 (1.92, 3.56)   ---                   Mit Vorsicht anwende
zweimal täglich)                                                                                                                    n
Nevirapin             ---                   Nicht untersucht.     n.a.
                                            Die gleichzeitige     
                                            Gabe von Ritonavir    
                                            in therapeutischen    
                                            Dosen führte nicht    
                                            zu klinisch relevant  
                                            en Änderungen der     
                                            Ritonavir und         
                                            Nevirapin Plasmaspie  
                                            gel.                  
Raltegravir* (Einzel  100 mg zweimal        ↔ Raltegravir         ↓ 0.76 (0.55, 1.04)   ↓ 0.84 (0.70, 1.01)   ↓ 0.99 (0.70, 1.40)   n.a.
dosis 400 mg)         täglich während 16                                                                                            
                      Tagen                                                                                                         
Saquinavir (in der    100 mg zweimal        ↑ Saquinavir          --                    ↑ 15                  ↑ 5                   Mit Vorsicht anwende
Schweiz nicht         täglich                                                                                                       n
zugelassen)                                                                                                                         
400 mg zweimal        ↑ Saquinavir          ↑ 14                  ↑ 17                  ---
täglich                                                                                 
Dosierungen der
beiden Proteasehemme
r von jeweils mehr
als 400 mg zweimal
täglich waren mit
einer erhöhten
Inzidenz von Nebenwi
rkungen verbunden.
Simeprevir (in der    100 mg zweimal        Eine pharmakokinetis  Nicht empfohlen
Schweiz nicht         täglich               che Studie hat        
zugelassen) (200 mg                         gezeigt, dass eine    
einmal täglich)                             gleichzeitige         
                                            Verabreichung von     
                                            Simeprevir 200 mg     
                                            1× täglich mit        
                                            Ritonavir 100 mg 2×   
                                            täglich eine Erhöhun  
                                            g der Simeprevir      
                                            Konzentration         
                                            bewirkte.             
Tipranavir (500 mg    200 mg alle 12 h      ↑ Tipranavir          ↑ 4                   ↑ 11                  ↑ 44 (Ctrough)        Mit Vorsicht anwende
zweimal täglich                                                                                                                     n. Tipranavir muss
während 11 Tagen)                                                                                                                   zusammen mit einer
                                                                                                                                    niedrigen Dosis
                                                                                                                                    Ritonavir angewendet
                                                                                                                                     werden, um die
                                                                                                                                    therapeutische
                                                                                                                                    Wirkung sicherzustel
                                                                                                                                    len. Ritonavir-Dosen
                                                                                                                                     kleiner als 200 mg
                                                                                                                                    zweimal täglich
                                                                                                                                    dürfen nicht zusamme
                                                                                                                                    n mit Tipranavir
                                                                                                                                    verabreicht werden
Ritonavir erhöht
die Serumspiegel
von Tipranavir
infolge der CYP3A4-H
emmung. Tipranavir
in Kombination mit
200 mg Ritonavir
wurde mit Berichten
über klinisch
relevante Hepatitis
und Leberversagen
in Zusammenhang
gebracht, darunter
einige Fälle mit
tödlichem Verlauf.
Besondere Vorsicht
muss bei Patienten
mit chronischer
Hepatitis B oder
Hepatitis C Co-Infek
tion gewährleistet
sein, weil diese
Patienten ein
erhöhtes Risiko für
eine Hepatotoxizität
 haben. Für weitere
Informationen siehe
die Fachinformation
zu Tipranavir.
Zidovudin (200 mg     300 mg alle 6 h       ↓ Zidovudin           ---                   ↓ 0.75 (0.66, 0.85)   ---                   Mit Vorsicht anwende
alle 8 h)                                                                                                                           n
Endothelin-Antagonis
ten
Bosentan              ---                   Nicht untersucht.     Mit Vorsicht anwende
                                            Die gleichzeitige     n
                                            Anwendung von         
                                            Bosentan und Ritonav  
                                            ir kann die maximale  
                                            n Bosentan steady-st  
                                            ate Konzentrationen   
                                            (Cmax) und die AUC    
                                            erhöhen.              
Riociguat             ---                   Nicht untersucht.     Nicht empfohlen
                                            Die Serumkonzentrati  
                                            onen erhöhen sich     
                                            möglicherweise        
                                            aufgrund der CYP3A-   
                                            und der P-gp-Inhibit  
                                            ion durch Ritonavir.  
GnRH-Antagonisten
Elagolix (in der      ---                   Die gleichzeitige     Nicht empfohlen
Schweiz nicht                               Anwendung von         
zugelassen)                                 Elagolix und Ritonav  
                                            ir kann durch die     
                                            Hemmung von CYP3A     
                                            und P-gp die Elagoli  
                                            x Exposition erhöhen  
                                            . Bekannte schwerwie  
                                            gende unerwünschte    
                                            Wirkungen von         
                                            Elagolix beinhalten   
                                            Suizidgedanken und    
                                            Erhöhung der hepatis  
                                            chen Transaminasen.   
                                            Zusätzlich ist        
                                            Elagolix ein schwach  
                                            er/moderater Indukto  
                                            r von CYP3A. Dies     
                                            kann die Exposition   
                                            von Ritonavir         
                                            verringern.           
HMG-CoA-Reduktase-In
hibitoren
Simvastatin, Atorvas  ---                   Nicht untersucht.     Simvastatin: kontrai
tatin, Rosuvastatin,                        Bei HMG-CoA-Reduktas  ndiziert Rosuvastati
 Pravastatin,                               e-hemmern wie         n und Atorvastatin:
Fluvastatin                                 Simvastatin, deren    mit Vorsicht anwende
                                            Metabolisierung in    n
                                            hohem Ausmass von     
                                            CYP3A abhängt,        
                                            werden bei gleichzei  
                                            tiger Anwendung mit   
                                            Ritonavir deutlich    
                                            erhöhte Plasmakonzen  
                                            trationen erwartet.   
                                            Da erhöhte Konzentra  
                                            tionen an HMG-CoA-Re  
                                            duktasehemmern zu     
                                            Myopathie, einschlie  
                                            sslich Rhabdomyolyse  
                                            , führen können,      
                                            ist die Kombination   
                                            dieser Arzneimittel   
                                            mit Ritonavir         
                                            kontraindiziert       
                                            (siehe "Kontraindika  
                                            tionen" ). Die        
                                            Metabolisierung von   
                                            Atorvastatin ist in   
                                            geringerem Ausmass    
                                            von CYP3A abhängig.   
                                            Bei Anwendung mit     
                                            Ritonavir sollte      
                                            die kleinst mögliche  
                                             Dosis von Atorvasta  
                                            tin gegeben werden.   
                                            Obwohl Rosuvastatin   
                                            schlecht über         
                                            CYP3A4 metabolisiert  
                                             wird, wurde eine     
                                            5- bzw. 2-fache       
                                            Erhöhung der Rosuvas  
                                            tatin Cmax und AUC    
                                            beobachtet. Der       
                                            Mechanismus dieser    
                                            Interaktion resultie  
                                            rt möglicherweise     
                                            aus der Hemmung von   
                                            Transportproteinen.   
                                            Die Metabolisierung   
                                            von Pravastatin und   
                                            Fluvastatin hängt     
                                            nicht von CYP3A ab    
                                            und Wechselwirkungen  
                                             mit Ritonavir        
                                            werden nicht erwarte  
                                            t.                    
Hormonelle Kontrazep
tiva
Ethinylestradiol      500 mg zweimal        ↓ Ethinylestradiol    ↓ 0.68 (0.61, 0.76)   ↓ 0.60 (0.51, 0.69)   ---                   Nicht empfohlen
(Einzeldosis 50 µg)   täglich während 16                                                                                            
                      Tagen                                                                                                         
Barriere- oder
andere nicht-hormone
lle Methoden zur
Empfängnisverhütung
sollten bei einer
Verabreichung von
Ritonavir in therape
utischen oder
geringen Dosierungen
 angewendet werden.
Kinase Inhibitoren
Fostamatinib          ---                   Nicht untersucht.     Nicht empfohlen
                                            Die gleichzeitige     
                                            Anwendung von         
                                            Fostamatinib mit      
                                            Ritonavir kann die    
                                            Exposition des        
                                            Fostamatinib Metabol  
                                            iten R406 erhöhen     
                                            was zu dosisabhängig  
                                            en unerwünschten      
                                            Wirkungen wie z.B.    
                                            Hepatoxizität und     
                                            Neutropenie führen    
                                            kann.                 
Lipidstoffwechsel-mo
difizierende Arzneim
ittel
Lomitapid             ---                   Nicht untersucht.     Kontraindiziert
                                            Lomitapid ist ein     
                                            sensitives Substrat   
                                            des CYP3A4 Metabolis  
                                            mus. CYP3A4 Inhibito  
                                            ren erhöhen die       
                                            Exposition von        
                                            Lomitapid. Starke     
                                            CYP3A4 Inhibitoren    
                                            erhöhen die Expositi  
                                            on annähernd um das   
                                            27-fache.             
PDE5 Inhibitoren
Avanafil (Einzeldosi  600 mg alle 12 h      ↑ Avanafil            ↑ 2.4                 ↑ 13                  ---                   Kontraindiziert
s 50 mg)                                                                                                                            
Sildenafil (Einzeldo  500 mg alle 12 h      ↑ Sildenafil          ↑ 3.9 (3.2, 4.9)      ↑ 11 (9.0, 12.0)      ---                   Mit Vorsicht anwende
sis 100 mg)           während 8 Tagen                                                                                               n/ Kontraindiziert
                                                                                                                                    bei Patienten mit
                                                                                                                                    pulmonaler arteriell
                                                                                                                                    er Hypertonie
                                                                                                                                    (PAH). Die Gabe von
                                                                                                                                    Sildenafil zur
                                                                                                                                    Behandlung der
                                                                                                                                    erektilen Dysfunktio
                                                                                                                                    n zusammen mit
                                                                                                                                    Ritonavir sollte
                                                                                                                                    engmaschig überwacht
                                                                                                                                     werden, und in
                                                                                                                                    keinem Fall darf
                                                                                                                                    die Sildenafil-Dosis
                                                                                                                                     25 mg in 48 Stunden
                                                                                                                                     überschreiten.
Tadalafil (Einzeldos  200 mg alle 12 h      ↑ Tadalafil           ---                   ↑ 2.24                ---                   Mit Vorsicht anwende
is 20 mg)                                                                                                                           n
Vardenafil (5 mg)     600 mg alle 12 h      ↑ Vardenafil          ↑ 13                  ↑ 49                  ---                   Kontraindiziert
Sedativa/Beruhigungs
mittel
Alprazolam (1         --                    Nicht untersucht.     Mit Vorsicht anwende
Einfachdosis)                               Der Metabolismus      n. Vorsicht ist
                                            von Alprazolam        geboten bei gleichze
                                            wurde nach Gabe von   itiger Anwendung
                                            Ritonavir inhibiert.  von Alprazolam
                                             Nach 10-tägiger      während der ersten
                                            Ritonavir-Einnahme    paar Tage, nach
                                            wurde kein inhibitor  Beginn einer Ritonav
                                            ischer Effekt mehr    ir-Therapie und
                                            beobachtet.           bevor die Induktion
                                                                  der Metabolisierung
                                                                  von Alprazolam
                                                                  eingesetzt hat.
200 mg alle 12        ↑ Alprazolam          -                     ↑ 2.5                 ↔
Stunden während 2                                                                       
Tagen                                                                                   
500 mg alle 12        ↔ Alprazolam          -                     ↔ 0.88                ↔ 0.84
Stunden während 10                                                                      
Tagen                                                                                   
Buspiron (in der                            Ritonavir wurde mit   Mit Vorsicht anwende
Schweiz nicht                               einem erhöhten        n
zugelassen)                                 Risiko unerwünschter  
                                             Ereignisse durch     
                                            Buspiron (wie z.B.    
                                            neurologische oder    
                                            psychische Störungen  
                                            ) in Verbindung       
                                            gebracht, wenn die    
                                            Arzneimittel zusamme  
                                            n verabreicht         
                                            wurden. Eine möglich  
                                            e Erklärung können    
                                            klinisch relevante    
                                            Erhöhungen der        
                                            Buspiron-Spiegel      
                                            aufgrund einer        
                                            Hemmung des CYP-3A-a  
                                            bhängigen Metabolism  
                                            us von Buspiron       
                                            durch Ritonavir       
                                            sein.                 
Triazolam             200 mg, 4 Dosen       ↑ Triazolam           ↑ 1.87                ↑ 20.4                ---                   Kontraindiziert
Schlafmittel
Zolpidem              200 mg, 4 Dosen       ↑ Zolpidem            ↑ 1.22                ↑ 1.28                ---                   Mit Vorsicht anwende
                                                                                                                                    n
Rauchentwöhnung
Bupropion* (Einzeldo  100 mg zweimal        ↓ Bupropion           ↓ 0.79 (0.66, 0.96)   ↓ 0.78 (0.68, 0.90)   ---                   Mit Vorsicht anwende
sis 150 mg)           täglich                                                                                                       n
600 mg zweimal        ↓ 0.38 (0.35, 0.41)   ↓ 0.34 (0.31, 0.36)   ---
täglich                                                           
Steroide
Inhalativ, intranasa  ---                   Nicht untersucht.     Nicht empfohlen
l oder über Injektio                        Eine gleichzeitige    
n verabreichtes                             Verabreichung von     
Fluticason, Budesoni                        Ritonavir und         
d, Triamcinolon                             anderen Glukokortiko  
                                            iden, welche über     
                                            CYP3A4 metabolisiert  
                                             werden, wird nicht   
                                            empfohlen. Es sei     
                                            denn der mögliche     
                                            Nutzen einer Behandl  
                                            ung überwiegt das     
                                            Risiko von möglichen  
                                             systemischen         
                                            Corticosteroideffekt  
                                            en, einschliesslich   
                                            Cushing Syndrom und   
                                            adrenaler Suppressio  
                                            n. Alternativen zu    
                                            Fluticason, Budesoni  
                                            d und über Injektion  
                                             verabreichtes        
                                            Triamcinolon sollten  
                                             in Betracht gezogen  
                                             werden, besonders    
                                            bei Langzeitgebrauch  
                                            .                     
Schilddrüsenhormon-E
rsatztherapie
Levothyroxin          ---                   Nicht untersucht.     Mit Vorsicht anwende
                                            Es wurden Fälle       n
                                            nach der Markteinfüh  
                                            rung berichtet, die   
                                            auf eine potenzielle  
                                             Wechselwirkung       
                                            zwischen Ritonavir    
                                            enthaltenden Arzneim  
                                            itteln und Levothyro  
                                            xin hindeuten. Bei    
                                            Patienten, die mit    
                                            Levothyroxin behande  
                                            lt werden, sollten    
                                            zumindest im ersten   
                                            Monat nach Beginn     
                                            und/oder Ende der     
                                            Ritonavir-Behandlung  
                                             das Thyreoidea-stim  
                                            ulierende Hormon      
                                            (TSH) kontrolliert    
                                            werden.               

 
* 90 % KI
Komedikation mit weiteren Substanzen
Zusätzlich zu den im Abschnitt "Kontraindikationen" aufgeführten Arzneimitteln wurde nachgewiesen bzw. wird, basierend auf dem Metabolismus dieser Arzneimittel, vermutet, dass sich die Serumspiegel der folgenden Arzneimittel oder Arzneimittelklassen aufgrund von Interaktionen mit Ritonavir verändern könnten:
Analgetika (Narkotika): Alfentanil¹, Fentanyl¹, Hydrocodon², Hydromorphon5, Codein5, Morphium5, Oxycodon², Tramadol².
Analgetika (nicht-steroidal): Diclofenac³, Flurbiprofen³, Ibuprofen³, Indomethacin³, Ketoprofen5, Ketorolac5, Nabumeton4 (in der Schweiz nicht zugelassen), Naproxen5.
Antiarrhythmika: Lidocain¹.
Antibiotika (Makrolide): Erythromycin¹.
Antidepressiva (trizyklische): Amitriptylin², Clomipramin², Doxepin4*, Imipramin² (in der Schweiz nicht zugelassen), Maprotilin² (in der Schweiz nicht zugelassen), Nortriptylin² (in der Schweiz nicht zugelassen), Trimipramin².
Antidepressiva (andere): Fluoxetin², Fluvoxamin4, Paroxetin², Sertralin¹, Venlafaxin².
Antidiabetika: Glimepirid³, Glipizid³ (in der Schweiz nicht zugelassen), Glibenclamid³.
Antiemetika/Prokinetika: Metoclopramid5, Ondansetron², Promethazin4* (in der Schweiz nicht zugelassen).
Antiepileptika: Carbamazepin¹, Clonazepam², Ethosuximid², Lamotrigin5, Phenobarbital4, Phenytoin³.
Antihistaminika: Loratadin¹.
Antihypertonika: Bosentan¹, Doxazosin4*, Losartan³, Terazosin4*.
Antimykotika: Itraconazol¹, Miconazol¹.
Antivirale Mittel gegen HCV: Glecaprevir/Pibrentasvir1
Beta-Blocker: Betaxolol4*, Metoprolol², Pindolol² (in der Schweiz nicht zugelassen), Propranolol³, Timolol².
Durchblutungsfördernde Mittel: Pentoxifyllin4.
Ergotalkaloide und Derivate: Bromocriptin¹, Ergometrin, Methylergometrin4.
Immunsuppressiva: Cyclosporin¹, Tacrolimus¹, Sirolimus1.
Kalziumkanal-Blocker: Amlodipin¹, Diltiazem¹, Felodipin¹, Isradipin¹, Nifedipin¹, Nimodipin¹, Nitrendipin¹, Verapamil¹.
Kortikosteroide: Dexamethason¹, Prednison².
Lipidsenker: Fluvastatin¹, Gemfibrozil4, Pravastatin².
Mittel gegen Parasiten: Albendazol4, Atovaquon5, Chinin¹, Chloroquin4, Metronidazol4, Proguanil³, Pyrimethamin4.
Mittel gegen Diarrhö: Loperamid5.
Mittel zur Ulkustherapie: Lansoprazol³, Omeprazol³.
Neuroleptika: Haloperidol², Perphenazin2* (in der Schweiz nicht zugelassen), Risperidon².
Psychostimulantien: Amphetamine und Amphetaminderivate², Methylphenidat4.
Sedativa: Lorazepam5, Oxazepam5, Propofol5, Temazepam5.
Zytostatika: Apalutamid4,, Cyclophosphamid³, Daunorubicin4*(in der Schweiz nicht zugelassen), Doxorubicin4*, Etoposid², Fostamatinib's Metabolit R4062, Ifosfamid³, Paclitaxel², Abemaciclib1, Encorafenib1, Tamoxifen¹, Dasatinib¹, Ivosidenib1, Nilotinib¹, Vinblastin², Vincristin².
¹ >3x Anstieg der AUC
² 1,5-3x Anstieg der AUC
³ 1,5-3x Anstieg oder Abfall der AUC
4 Mögliche Interaktion mit unbekannter Auswirkung (*ein Anstieg der AUC ist sehr wahrscheinlich)
5 Mögliche Abnahme der AUC
Aufgrund der veränderten Serumspiegel dieser Arzneimittel sollten diese ohne eine vorherige sorgfältige Beurteilung der möglichen Risiken und Vorteile nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Ritonavir müssen die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sorgfältig überwacht werden.
Da Ritonavir stark an Proteine bindet, sollte die Möglichkeit einer gesteigerten therapeutischen und toxischen Wirkung aufgrund der Verschiebung der Eiweissbindung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Betracht gezogen werden.
Es wurde über neurologische und kardiale Ereignisse berichtet, wenn Ritonavir gleichzeitig mit Fluoxetin eingenommen wurde. Das mögliche Vorliegen einer Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Basierend auf prospektiven Meldungen an das Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry (APR)) von ca. 6100 Lebendgeburten nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen (darunter mehr als 2800 Lebendgeburten nach Exposition im ersten Trimenon und mehr als 3200 Lebendgeburten nach Exposition im zweiten und dritten Trimenon) zeigte sich kein Unterschied bezüglich der Gesamtrate von Geburtsgebrechen nach Exposition gegenüber Ritonavir verglichen mit der Rate für Geburtsgebrechen von 2,7 % in der US-amerikanischen Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). Die Prävalenz von Geburtsgebrechen bei Lebendgeburten betrug nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen im ersten Trimenon 2,3 % (95%-KI: 1,7 % - 2,9 %) und nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen im zweiten und dritten Trimenon 2,9 % (95%-KI: 2,3 % - 3,5 %).
Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Barriere- oder andere nicht-hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung sollten bei einer Verabreichung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierungen angewendet werden.
Gemäss den begrenzten veröffentlichten Daten ist Ritonavir in der Muttermilch nachweisbar.
Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Ritonavir auf gestillte Kinder oder die Wirkungen der Substanz auf die Milchproduktion vor. Aufgrund der Möglichkeit (1) einer HIV-Übertragung (bei HIV-negativen Kindern), (2) der Entwicklung einer Virusresistenz (bei HIV-positiven Kindern) und (3) schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern sind Mütter, die Ritonavir erhalten, anzuweisen, auf das Stillen zu verzichten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurde nicht gesondert untersucht, ob Ritonavir die Fähigkeit zur Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass Benommenheit und Schwindel bekannte Nebenwirkungen von Ritonavir sind. Ritonavir kann die unerwünschten Wirkungen anderer Arzneimittel verstärken.

Unerwünschte Wirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren müssen die jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel, einschliesslich der unerwünschten Wirkungen, beachtet werden.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen mit möglichem, wahrscheinlichem oder unbekanntem Zusammenhang mit Ritonavir wurden in klinischen Studien der Phasen II und III und in Spontanmeldungen berichtet (Häufigkeiten >10% werden einzeln in Klammern angegeben):
In klinischen Studien (Phase II/III) wurden bei >2% der 1033 Patienten die folgenden Nebenwirkungen beobachtet, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht:
Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Asthenie, Geschmacksstörungen, periorale und periphere Parästhesie wurden am häufigsten beobachtet und stehen in einem kausalen Zusammenhang mit Ritonavir.
Nachfolgend sind mässige bis schwere Nebenwirkungen, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht, aufgelistet. Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 - < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 - < 1/100), selten (≥1/10'000 - < 1/1000).
Unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer Intensität aus klinischen Studien (Phase II/III) bei erwachsenen Patienten (n = 1033)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pharyngitis.
Selten: Follikulitis, infektiöse Hepatitis, interstitielle Pneumonie, Pyelonephritis, Abszess am Zahn, Urethritis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Lymphadenopathie.
Selten: Lymphozytose, Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Hyperästhesie, Somnolenz.
Gelegentlich: Hypästhesie, Presynkope, Tremor, Lethargie, Parosmie, Gesichtsfeldstörungen.
Selten: Ageusie, Amnesie, Aphasie, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, kognitive Störungen, Krämpfe, Grand mal Anfall, verminderte Aufmerksamkeit, Migräne, Neuralgie, Paralyse.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit, Hyperlipidämie.
Gelegentlich: Dehydratation, Diabetes mellitus, Hyperurikämie.
Selten: Hypovitaminose.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Angst.
Gelegentlich: Depression, Persönlichkeitsstörungen, Nervosität, abnormale Träume, Desorientierung, euphorische Gemütslage, Halluzination, verringerte Libido.
Selten: Agitation, emotionale Störungen, major depression, sexuelle Hemmung, Alpträume, Tic.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Uveitis, Augenschmerzen.
Selten: Blepharitis, Diplopie, vermindertes Farbensehen, Iritis, Photophobie, reduzierte Sehschärfe, Sehbehinderung, verändertes Elektrooculogramm und Elektroretinogramm.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Ohrbeschwerden, Ohrenschmerzen, Hörschwäche, Tinnitus, Vertigo, vermehrter Ohrenschmalz.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, posturale Hypotension.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Orale Parästhesie, aphthöse Stomatitis, Mundulzeration, Oberbauchschmerzen, Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Würgen, Veränderung des Bauchumfangs, Verstopfung, Aufstossen, orale Hypoästhesie, Colitis, Dysphagie, Blut im Stuhl, Schmerzen in der Speiseröhre.
Selten: Cheilitis, Morbus Crohn, hämorrhagischer Durchfall, Unbehagen im Oberbauch, heller Stuhl, Gastritis, Gastroenteritis, Zahnfleischrückgang, Hyperchlorhydrie, Oesophagitis, Pankreatitis, Schmerzen im Rectum.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatotoxizität.
Selten: Cholangitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hyperhidrose, Nachtschweiss, Empfinden von Hautbrennen, Molluscum contagiosum.
Selten: Kalter Schweiss, Kontaktdermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, trockene Haut, Ekchymose, Ekzem, Erythema multiforme, Photosensibilitätsreaktion, follikulärer Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Rosacea, Seborrhoe, Urticaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelspasmen, steife Gelenke, Arthrose, Muskelschwäche, muskulo-skeletale Steifheit.
Selten: Schmerzen in der Flankengegend, Gelenkschwellung, Myositis, Nackenschmerzen, Schmerzen im Bereich des Kiefergelenkes, Rhabdomyolyse.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Dysurie, Harnverhaltung.
Selten: Nierensteine, Nykturie, Nierenversagen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Potenzstörungen, Peniserkrankungen.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Asthenie, Fieber, Unwohlsein.
Gelegentlich: Erkältungen, influenzaartige Erkrankungen, Schmerzen, Beschwerden in der Brust, Brustschmerzen, Reizbarkeit, Durst.
Selten: Unbehagen, Empfinden von kalt, Gang-Störung, Ödem, Anfälligkeit.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Selten: akzidentielle Verletzung mit Prellung.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtsabnahme, Amylase im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, erhöhte Körpertemperatur.
Selten: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Kalziumgehalt im Blut erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, anormale hepatische Enzyme, neurologische Untersuchung anormal.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Irritation im Rachen.
Gelegentlich: Dyspnoe.
Selten: Trockener Rachen, Schluckauf, Hypoventilation, Atmungsstörung, Verstopfung der Nasennebenhöhlen.
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (kumulative Daten)
Die folgende Listung umfasst andere behandlungserforderliche unerwünschte Wirkungen (mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang), welche bei ≥ 1% der erwachsenen Patienten nach Einnahme von Norvir aufgetreten sind. Die Angaben stammen von kumulativen Daten aus kombinierten Phase II-IV Studien (n = 1755).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Urtikaria und Gesichtsödem*.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel* (15,6%), Geschmacksstörung* (16,2%), Parästhesie (einschliesslich orale Parästhesie)* (50,7%), periphere Neuropathie (10,1%).
Häufig: Synkope*.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gicht*, Hypercholesterämie*, Hypertriglyzeridämie*.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Verwirrtheit*, Aufmerksamkeitsstörung.
Augenerkrankungen
Häufig: verschwommenes Sehen.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hautrötungen, Hitzegefühl* (13,2%).
Häufig: Hypertonie*, Hypotonie einschliesslich orthostatische Hypotonie*, kalte Extremitäten*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Ober- und Unterbauchschmerzen* (26,4%), Übelkeit (57,4%), Durchfall einschliesslich schwerem mit Elektrolytstörungen* (67,9%), Erbrechen* (31,9%), Dyspepsie (11,5%).
Häufig: Flatulenz, gastrointestinale Blutungen*, gastro-oesophageale Refluxbeschwerden (GERD).
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Bilirubinkonzentration im Blut erhöht (einschliesslich Gelbsucht)*, Hepatitis (einschliesslich erhöhter AST, ALT, GGT)*.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (einschliesslich erythematöser und makulopapulöser Ausschlag)* (27,1%), Juckreiz* (12,2%).
Häufig: Akne*.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie und Rückenschmerzen* (18,6%).
Häufig: Myopathie/Kreatinphospokinase erhöht*, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: vermehrtes Wasserlassen*.
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Müdigkeit einschliesslich Asthenie* (46,2%).
Häufig: Ödem und peripheres Ödem*.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten* (21,7%), oropharyngeale Schmerzen* (15,9%).
* Term beinhaltet mehrere ähnliche MedDRA Terms
Post Marketing Überwachung (Häufigkeitsangabe "Nicht bekannt" )
Leber- und Gallenerkrankungen
Leberfunktionsstörung, hepatische Transaminasen erhöht, Pankreatitis.
Erkrankungen des Nervensystems
Krampfanfälle.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Allergische Reaktionen einschliesslich Urtikaria, leichter Ausschlag, Quincke Ödem, Toxische epidermale Nekrolyse (TEN).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Bronchospasmus.
Herzerkrankungen
Herzinfarkt.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Lipodystrophie-Syndrom, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterolämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlaktatämie, Hyperurikämie.
Allgemeine Erkrankungen
Angioödem, anaphylaktischer Schock, Stevens-Johnson Syndrom, Dehydration.
Untersuchungen
Studien ≥1%: niedriger Kaliumspiegel, tiefere Spiegel an freiem und totalem Thyroxin (T4), erhöhte Glukosewerte, niedriger Gesamtkaliumspiegel, erhöhte Magnesiumwerte.
Studien ≥1%: niedriger WBC (16%), Erythrozyten erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt, Neutrophile erniedrigt, Eosinophile erhöht, WBC erhöht, Neutrophile erhöht, verlängerte Prothrombinzeit.
Hepatische Funktionsstörungen: wurden mit einigen Todesfällen berichtet. Diese wurden im Allgemeinen bei Patienten mit mehrfachen Begleittherapien und/oder fortgeschrittener AIDS-Erkrankung beobachtet.
Bei Patienten, die mit Norvir in Monotherapie oder Kombination mit anderen antiretroviral wirkenden Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine Erhöhung der Leberwerte für Transaminasen um mehr als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte sowie Hepatits und Ikterus auf.
Pankreatitis wurde bei Patienten, die eine Norvir-Therapie erhalten, einschliesslich jenen mit Hypertriglyceridämie beobachtet; in einigen Fällen mit letalem Ausgang. Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyceride und Pankreatitis zu bestehen.
Eine Pankreatitis sollte in Betracht gezogen werden, wenn die klinischen Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) oder abweichende Laborwerte (erhöhte Serumwerte der Lipase oder Amylase) auf das Vorhandensein einer Pankreatitis hinweisen. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten genau untersucht werden und, wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte die Norvir-Therapie abgebrochen werden.
In seltenen Fällen wurde über Rhabdomyolyse bei Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit Nukleosidanaloga, berichtet.
Metabolische Parameter
Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Lipidwerte im Blut und des Blutzuckerspiegels kommen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Hyperglykämien wurden bei einzelnen Personen mit oder ohne bekanntem Diabetes beobachtet. Eine Ursache und ein Zusammenhang konnten bisher nicht festgestellt werden.
Bei Kombination mit Zidovudin kam es zu einer erhöhten Nebenwirkungsrate (vor allem Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Asthenie, periorale Parästhesien).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Prüfungen 1500 mg Ritonavir/Tag über zwei Tage einnahm, klagte über Parästhesien, die nach Senkung der Dosis verschwanden. In einem Fall trat ein Nierenversagen mit Eosinophilie auf.
Die bei Tieren beobachteten Vergiftungszeichen bestehen aus verminderter Aktivität, Ataxie, Atemnot und Zittern.
Gegen die Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezielles Gegenmittel. Die Behandlung einer Überdosierung von Ritonavir sollte allgemeine Massnahmen umfassen, wie z.B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der Löslichkeit und einer möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt wird empfohlen, zur Behandlung der Überdosierung eine Magenspülung durchzuführen und Aktivkohle zu verabreichen. Da Ritonavir in hohem Masse von der Leber umgesetzt wird und eine hohe Proteinbindung besitzt, ist eine nennenswerte Beseitigung von Ritonavir durch Dialyse nicht zu erwarten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AE03
Wirkungsmechanismus
Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2-Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Proteasen ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitung des gag-pol-Polyproteins fähig. Dies verursacht die Entstehung von HIV-Partikeln mit einer unreifen Morphologie, die nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavir hat eine besondere Affinität gegenüber den HIV-Proteasen und nur eine gering hemmende Wirkung gegenüber menschlichen Aspartylproteasen.
In vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ritonavir gegenüber allen HIV-Stämmen wirksam ist, die in einer Reihe transformierter und primärer menschlicher Zelllinien untersucht wurden. Die Konzentration von Ritonavir, die zu einer Hemmung der Virusreplikation in vitro um 50% bzw. 90% führt, beträgt ca. 0,02 µM bzw. 0,11 µM. Eine ähnliche Wirksamkeit fand sich sowohl bei AZT-empfindlichen als auch AZT-resistenten HIV-Stämmen. Untersuchungen zur Messung der direkten Zelltoxizität von Ritonavir gegen verschiedene Zelllinien zeigten keine direkte Toxizität bei Konzentrationen bis zu 25 µM, dadurch ergab sich ein therapeutischer Index in vitro von mindestens 1000.
Resistenzen
Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt. Die resistenten Isolate zeigten eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die genotypische Analyse zeigte, dass die Resistenz in erster Linie auf spezifische Aminosäure-Substitutionen in der HIV-1-Protease an Kodon 82 und 84 zurückzuführen war.
Die Empfindlichkeit der klinischen Isolate gegenüber Ritonavir wurde in kontrollierten klinischen Studien überwacht. Bei einigen Patienten, die eine Monotherapie mit Ritonavir erhielten, entwickelten sich HIV-Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Serielle genotypische und phänotypische Analysen wiesen darauf hin, dass sich die Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir regelmässig und schrittweise verringerte. Die ersten Mutationen traten an den Positionen 82 (Val in Ala oder Phe), 54 (Ile in Val ), 71 (Ala in Val oder Thr) und 36 (Ile in Leu) auf, gefolgt von Kombinationen von Mutationen an weiteren fünf spezifischen Aminosäurenpositionen. In vivo isolierte Virenstämme, welche ein unverändertes Kodon 82 aufwiesen, zeigten keine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die Mutation des Kodons 82 scheint dabei notwendig aber nicht ausreichend zu sein, um eine phänotypische Resistenz zu erzeugen. Phänotypische Resistenz wurde als eine ≥5-fache Reduktion der in vitro-Sensitivität, bezogen auf den Ausgangswert, definiert. Die klinische Relevanz der phäno- und genotypischen Veränderungen, die mit einer Ritonavir-Therapie assoziiert sind, wurde nicht untersucht.
Kreuzresistenzen mit anderen antiviralen Substanzen
In seriellen HIV-Isolaten von sechs Patienten unter Ritonavir-Therapie fand sich in vitro eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir, dagegen konnte in vitro bei diesen Isolaten aber keine entsprechende Herabsetzung der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir im Vergleich zu den entsprechenden, anfänglichen Isolaten beobachtet werden. Dennoch konnte in Isolaten bei zwei dieser Patienten eine herabgesetzte Empfindlichkeit (8fach) gegenüber Indinavir in vitro festgestellt werden. Isolate von fünf Patienten wurden auch auf Kreuzresistenz gegenüber Amprenavir und Nelfinavir untersucht. Bei Isolaten von zwei Patienten zeigte sich dabei eine 12-14fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir, jedoch keine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir. Eine Kreuzresistenz zwischen Ritonavir und RT(reverse transcriptase)-Hemmern ist aufgrund der unterschiedlichen, beteiligten Zielenzyme unwahrscheinlich. Ein in vitro untersuchtes AZT-resistentes HIV-Isolat behielt die vollständige Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir bei.
Pharmakodynamik
Siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirkung von Ritonavir (Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker zur Messung der Krankheitsaktivität, wie z.B. die Anzahl der CD4-Zellen und viralen RNS im Serum wurden in mehreren Studien an HIV-1-Patienten untersucht. Die nachfolgend genannten sind die wichtigsten Studien.
Anwendung bei Erwachsenen
Eine kontrollierte Studie mit Ritonavir als Zusatztherapie ( "add-on" ) von HIV-1 positiven Patienten, die ausgiebig mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren und eine CD4-Zahl von ≤100 Zellen/µl aufwiesen, ergab einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden Ereignisse. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Abweichung des anfänglichen HIV-RNS-Spiegels unter 16 Wochen Therapie -0,79 log10 (maximaler durchschnittlicher Rückgang: 1,29 log10) im Vergleich zu -0,01 log10 bei der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht.
In einer Studie mit weniger fortgeschrittenen HIV-1 positiven Patienten (CD4-Zahl 200 - 500 Zellen/µl) ohne antiretrovirale Vorbehandlung, wies Ritonavir in Kombinationstherapie mit Zidovudin sowie in Monotherapie eine Verminderung des Virusspiegels im Plasma sowie einen CD4- Zellanstieg auf. Die Wirkung der Ritonavir-Monotherapie schien unerwarteterweise mindestens genauso stark zu sein wie die Wirkung einer Kombinationstherapie; ein Befund, der bisher noch nicht adäquat geklärt werden konnte. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug unter 48 Wochen Therapie die durchschnittliche Abweichung der HIV-RNS-Spiegel -0,88 log10 im Vergleich zu -0,66 log10 bei der mit Ritonavir und Zidovudin behandelten Gruppe und -0,42 log10 in der Monotherapie mit Zidovudin.
In Hinblick auf die Dauer der Behandlung mit Ritonavir sollte der Virusspiegel wegen des möglichen Auftretens einer Resistenz berücksichtigt werden, wie in "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" beschrieben.
In einer offenen Studie mit 32 bisher noch nicht antiretroviral behandelten HIV-1-positiven Patienten unter Kombinationstherapie mit Ritonavir, Zidovudin und Zalcitabin verringerte sich der Virusspiegel (durchschnittliche Verminderung in der 20. Woche um 1,76 log10).

Pharmakokinetik

Absorption
Da Ritonavir nicht zur parenteralen Verabreichung zur Verfügung steht, wurde die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmt.
Nach einer Einzeldosis von 600 mg Ritonavir wurden maximale Blutspiegel (Cmax) von 14,7 ± 3,3 µg/ml nach 4,2 ± 0,9 Stunden (tmax) gefunden.
Die Pharmakokinetik von Ritonavir bei Mehrfachgabe wurde bei nicht nüchternen HIV-positiven erwachsenen Probanden untersucht. Bei Mehrfachgabe ist die Kumulation von Ritonavir etwas geringer als eine Einzeldosis erwarten liesse, was auf einen zeit- und dosisabhängigen Anstieg der apparenten Clearance (Cl/F) zurückzuführen ist. Die Talspiegel von Ritonavir sanken mit der Zeit, was möglicherweise auf eine Enzyminduktion zurückzuführen ist. Nach 2 Wochen stabilisierten sie sich jedoch wieder. Im Fliessgleichgewicht wurden bei einer Dosis von zweimal täglich 600 mg maximale Konzentrationen (Cmax) und minimale Konzentrationen (Cmin) von 11,2 ± 3,6 bzw. 3,7 ± 2,6 µg/ml (Mittelwerte ± Standardabweichung) beobachtet.
In einem Dosierungsintervall von 12 Stunden lag die AUC12h bei 77,5 ± 31,5 µg·h/ml.
Nahrung verringert die Bioverfügbarkeit von Norvir Filmtabletten. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg der Norvir Filmtablette zusammen mit einer normal- oder hochkalorischen Mahlzeit, wird eine mittlere Abnahme von 20-23% der AUC und Cmax im Vergleich zur Verabreichung der Filmtabletten unter nüchternen Bedingungen beobachtet. Trotzdem sollen Norvir Filmtabletten zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Pharmakokinetik von Ritonavir ist dosisabhängig: Bei zunehmender Dosis wurde ein überproportionaler Anstieg der Blutspiegelkurve (AUC) und der Cmax beobachtet. Die Einnahme zu den Mahlzeiten führt zu höheren Wirkstoffkonzentrationen als die Einnahme im nüchternen Zustand.
Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Blutspiegelkurve (AUC) bzw. der Cmax beobachtet. Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir standen in keinem statistisch bedeutsamen Zusammenhang mit dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse.
Distribution
Das apparente Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir beträgt ca. 20-40 l nach einer Einzeldosis von 600 mg. Die Eiweissbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma beträgt ca. 98-99%. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten. Die Plasmaproteinbindung ist im gesamten Konzentrationsbereich von 1 – 100 µg/ml konstant.
Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit 14C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, dass die höchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse vorlagen. Die in den Lymphknoten von Ratten gemessenen Gewebe-Plasma-Quotienten von ca. 1 lassen darauf schliessen, dass sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. In das Gehirn tritt Ritonavir nur geringfügig über.
Metabolismus
Es wurde festgestellt, dass Ritonavir in hohem Masse in der Leber durch Cytochrom P450, in erster Linie das Isoenzym CYP3A4 und in geringerem Ausmass durch CYP2D6, metabolisiert wird. Tierexperimentelle sowie in vitro-Untersuchungen mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber wiesen nach, dass Ritonavir in erster Linie einem oxidativen Stoffwechsel unterliegt. Beim Menschen wurden fünf Metabolite von Ritonavir identifiziert. Das Stoffwechselprodukt der Isopropylthiazol-Oxidation (M-2) ist der Hauptmetabolit, dessen antivirale Wirkung mit der Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Blutspiegelkurve (AUC) des Stoffwechselproduktes M-2 betrug jedoch ca. 3% der AUC der Muttersubstanz.
Elimination
Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, dass die Ausscheidung von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86% der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon (34%) um nicht absorbierte Substanz. In diesen Untersuchungen stellte sich heraus, dass die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist (11,3% der Dosis, 3,5% als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden). Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein.
Die Halbwertszeit (t½) von Ritonavir betrug ca. 3 bis 5 Stunden. Die apparente Fliessgleichgewicht-Clearance bei Patienten, die mit 600 mg zweimal täglich behandelt wurden, betrug durchschnittlich 8,8 ± 3,2 l/h. Die renale Clearance betrug durchschnittlich weniger als 0,1 l/h und blieb innerhalb des gesamten Dosisbereiches relativ konstant.
Der Zeitraum bis zur maximalen Konzentration (Tmax) blieb bei ca. 4 Stunden mit steigender Dosis konstant.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Zur Zeit liegen noch keine Daten spezifisch für diese Patientengruppe vor. Da Ritonavir stark proteingebunden vorliegt, ist es nicht wahrscheinlich, dass es durch Hämo- oder Peritonealdialyse in hohem Masse entfernt wird.
Leberinsuffizienz
Nach der Mehrfachgabe von Ritonavir an gesunde Probanden (500 mg zweimal täglich) und Probanden mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (400 mg zweimal täglich) war die Wirkstoffkonzentration nach Normalisierung der Dosis zwischen diesen beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Präklinische Daten

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwiesen sich Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegeneration wurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schliessen, dass diese Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine Hinweise auf durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen von Ritonavir reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Schilddrüsenfunktionstests. Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z.B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich auf speziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. In klinischen Studien wurden ausserdem keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt.
In den bisher durchgeführten in vitro- und in vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test mit S. typhimurium und E. coli, Mäuselymphomtest, Mausmikronucleustest und Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Ritonavir weder als mutagen noch als klastogen. Langzeitkanzerogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten lassen ein für diese Arten spezifisches Tumorpotential erkennen, welches für den Menschen aber als nicht relevant angesehen werden kann.
Reproduktionstoxikologie
Es wurden keine durch Ritonavir bedingten Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen festgestellt. Die bei Ratten beobachtete Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringertes Gewicht der Föten sowie verzögerte Knochenbildung und Entwicklungsstörungen und viszerale Veränderungen einschliesslich verzögerter Hodensenkung) trat bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf. Bei Kaninchen trat eine Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringerte Grösse des Wurfs und verringertes Gewicht der Föten) bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf.
Die Ausscheidung in die Milch wurde nicht in Tierversuchen untersucht, jedoch zeigte eine an Ratten durchgeführte Studie einige Wirkungen auf die Entwicklung der Nachkommenschaft während der Laktation, die mit der Ausscheidung von Ritonavir in die Milch bei dieser Tierart in Zusammenhang zu bringen sind.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Norvir darf nur bis zum mit "EXP" angegebenen Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Norvir Filmtabletten sollten bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) gelagert und vor Ablauf des auf der Flasche aufgedruckten Verfallsdatums aufgebraucht werden.
In der Originalverpackung aufbewahren.

Zulassungsnummer

60090 (Swissmedic).

Packungen

Einzelpackung (5 Tage): 1 Flasche zu 30 Filmtabletten. (A)

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6330 Cham.

Stand der Information

November 2020.