ch.oddb.org
 
Apotheken | Arzt | Interaktionen | Medikamente | MiGeL | Services | Spital | Zulassungsi.
Fachinformation zu Naropin®:Aspen Pharma Schweiz GmbH
Vollst. FachinformationDDDÄnderungen anzeigenDrucken 
Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Pharmakokinetik

Ropivacain hat ein chirales Zentrum und ist ein reines S-(-)-Enantiomer.
Absorption
Die Plasmakonzentration von Ropivacain ist abhängig von der Dosierung, dem Anwendungsgebiet und vom Grad der Gewebedurchblutung am Injektionsort. Ropivacain zeigt eine lineare Pharmakokinetik und die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.
Ropivacain zeigt, auch bei Kindern, eine vollständige, biphasische Absorption vom Epiduralraum. Die Halbwertszeiten für die zwei Phasen sind in der Grössenordnung von 14 Minuten bzw. 4 Stunden.
Eine Zunahme der totalen Plasmakonzentration wurde während einer kontinuierlichen Epidural- und Interskalenusinfusion beobachtet. Diese steht im Zusammenhang mit der postoperativen Zunahme von alpha-1-saurem Glykoprotein.
Die Abweichungen waren für die ungebundene, d.h. pharmakologisch aktivere Konzentration viel kleiner als für die totale Plasmakonzentration.
Distribution
Ropivacain hat einen pKa-Wert von 8,1 und einen Verteilungskoeffizienten von 141 (25 °C n-Octanol/Phosphat-Pufferlösung pH 7,4).
Ropivacain hat ein Verteilungsvolumen im Steady-State von 47 Litern (38-60) und eine Endhalbwertszeit von 1,8 Stunden nach i.v. Verabreichung. Ropivacain hat einen hepatischen Extraktionskoeffizienten von ungefähr 0,4 (0,2-0,6). Es ist hauptsächlich an das alpha-1-saure Glykoprotein im Plasma gebunden und hat eine ungebundene Fraktion von ungefähr 6% (zu 94% an Plasmaprotein gebunden).
Ropivacain passiert die Plazentaschranke und ein Gleichgewicht bezüglich ungebundener Konzentration wird rasch erreicht. Das Mass der Plasmaproteinbindung beim Fetus ist weniger als bei der Mutter (95% [Neonatal = 30% der Mutter]), was in einer kleineren totalen Plasmakonzentration beim Fetus als bei der Mutter resultiert.
Metabolismus
Ropivacain wird umfassend in der Leber metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung zu 3-Hydroxy-Ropivacain (Hauptmetabolit) mittels Cytochrom P4501A2; durch N-Dealkylierung zu Pipecoloxylidide (PPX) mittels CYP3A4. Nach einmaliger i.v. Administration werden rund 37% der totalen Dosis im Urin ausgeschieden sowohl als freies und als konjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain. Niedrige Konzentrationen von 3-Hydroxy-Ropivacain wurden im Plasma nachgewiesen. Weniger als 3% von PPX und anderen Metaboliten wurden über den Urin ausgeschieden. 3-Hydroxy- und 4-Hydroxy-Ropivacain haben eine lokalanästhetische Wirksamkeit, wenn auch viel schwächer als die von Ropivacain.
Während einer epiduralen Infusion erfolgt die Exkretion der beiden Hauptmetaboliten, Pipecoloxylidide (PPX) und 3-Hydroxy-Ropivacain, über die Nieren.
Die totale PPX-Plasmakonzentration war ungefähr die Hälfte des total eingesetzten Ropivacains. Nach einer kontinuierlichen epiduralen Infusion während 72 Stunden, war die mittlere freie PPX-Konzentration jedoch 7-9mal höher als die freie Ropivacain-Konzentration.
Der Grenzwert für ZNS-toxische, freie PPX-Plasmakonzentrationen war bei Ratten 12mal höher als freies Ropivacain.
Es gibt keine Anhaltspunkte über eine in vivo Razemisierung von Ropivacain.
Ein ähnliches Muster der Hauptmetaboliten wurde bei Kindern über 1 Jahr gefunden.
Elimination
Die langsame Absorption ist der geschwindigkeitsbestimmende Faktor für die Elimination von Ropivacain (flip-flop). Deshalb ist die Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger als nach intravenöser Anwendung (4,2 h vs 1,7 h).
Ropivacain hat eine mittlere totale Plasmaclearance von 440 ml/min (387-501), eine Plasmaclearance von 8 l/Min. für das ungebundene Arzneimittel, eine renale Clearance von 1 ml/min.
Nach intravenöser Verabreichung wird 86% der Dosis im Urin ausgeschieden, wovon nur ungefähr 1% in unveränderter Form.
Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain, der zu ungefähr 37% vorwiegend konjugiert durch den Urin ausgeschieden wird. Die Harnausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain N-desalkyliert und 4-Hydroxydesalkyliert beträgt 1-3%. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain zeigen nur im Plasma detektierbare Konzentrationen.
Kinetik spezieller PatientengruppenPädiatrie
Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde mittels einer gepoolten Analyse der Daten aus 6 Studien, welche zusammen 192 Kindern zwischen 0-12 Jahren einschlossen, charakterisiert. Freies Ropivacain, PPX-Clearance und das Verteilungsvolumen von freiem Ropivacain sind sowohl vom Körpergewicht als auch vom Alter abhängig. Dies solange bis die Leberfunktion voll entwickelt ist. Danach sind sie grösstenteils vom Körpergewicht abhängig. Die Reife der Clearance von freiem Ropivacain scheint im Alter von 3 Jahren erreicht zu sein, die von PPX mit 1 Jahr und die des Verteilungsvolumens von freiem Ropivacain im Alter von 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen von freiem PPX hängt nur vom Körpergewicht ab.
Die Clearance von freiem Ropivacain ist beim Neugeborenen (0-1 Monat) zwischen 2,4 und 3,6 l/h/kg und steigt auf ca. 8-16 l/h/kg beim über 6monatigen Kleinkind. Diese Werte sind innerhalb des Bereiches von denen bei Erwachsenen. Die Gesamtwerte der Ropivacain-Clearance pro kg Körpergewicht steigen von ca. 0,1 l/h/kg beim Neugeborenen über 0,15 l/h/kg beim 1monatigen auf 0,3-0,6 l/h/kg um das Alter von 6 Monaten. Das Verteilungsvolumen von freiem Ropivacain pro kg Körpergewicht steigt von 22 l/kg beim Neugeborenen über 26 l/kg beim 1monatigen auf 42-66 l/kg um das Alter von 6 Monaten. Das gesamte Distributionsvolumen pro kg Körpergewicht steigt von 0,9 l/kg beim Neugeborenen über 1,0 l/kg beim 1monatigen auf 1,7-2,6 l/kg um das Alter von 6 Monaten. Die terminale Halbwertszeit von Ropivacain ist beim Neugeborenen und 1monatigem Säugling länger, 6 resp. 5 h, verglichen mit 3 h bei älteren Kindern. Auch die terminale Halbwertszeit (t1/2) von PPX ist beim Neugeborenen (43 h) und beim 1monatigen Säugling (26 h) länger als bei älteren Kindern (15 h).
Im Alter von 6 Monaten ändert die empfohlene Dosis für die kontinuierliche epidurale Infusion. Die freie Ropivacain-Clearance erreicht 34% und das freie PPX 71% des reifen Wertes. Die systemische Exposition ist bei Neugeborenen, aber auch bei Kleinkindern (1-6 Monate) höher als bei älteren Kindern, was auf die Unreife der Leberfunktion zurückzuführen ist. Dies wird jedoch teilweise durch die empfohlene 50% niedrigere Dosis für die kontinuierliche epidurale Infusion bei Kindern unter 6 Monaten kompensiert.
Simulationen der Summe der Plasmakonzentrationen von freiem Ropivacain und PPX, basierend auf den pharmakokinetischen Parametern und deren Streuung in der Populationsanalyse, ergaben, dass für eine einzelne caudale Blockade die empfohlene Dosierung um den Faktor 2,7 in der jüngsten Gruppe und um den Faktor 7,4 in der Gruppe der 1-10jährigen erhöht werden muss, um die obere Grenze des 90% Konfidenzintervalls und damit eine systemische Toxizität zu erreichen. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 bzw. 3,8.
Eine beeinträchtigte Nierenfunktion hat keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ropivacain. Die renale Clearance von PPX korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance. Der Mangel an Korrelation zwischen Totalexposition, ausgedrückt als AUC, mit der Kreatinin-Clearance zeigt, dass die totale Clearance von PPX zusätzlich zur renalen Ausscheidung einen nicht-renalen Eliminationsschritt einschliesst. Einige Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion können eine erhöhte PPX-Exposition haben aufgrund einer tiefen nicht-renalen Clearance. Aufgrund der reduzierten ZNS-Toxizität von PPX im Vergleich zu Ropivacain werden die klinischen Konsequenzen für die Kurzzeitbehandlung als vernachlässigbar eingestuft.
Schwangerschaft
Ropivacain passiert die Plazentaschranke und das Gleichgewicht in Bezug auf die freie, ungebundene Substanz stellt sich ein. Da die Bindung an Plasmaproteine beim Fetus geringer ist als bei der Mutter, wird bei der Mutter eine grössere totale Plasmakonzentration erreicht.

2023 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Hilfe | FAQ | Anmeldung | Kontakt | Home