Pharmakokinetik

Absorption
OralverabreichtbeträgtdiePlasma-BioverfügbarkeitvonOrfirillongnahezu100%.
ImPlasmaliegtOrfirillonginFormderValproinsäurevor.
Das indenOrfirillongRetardkapselnenthaltenenRetardgranulat wird imMagenraschfreigesetztundgelangenunabhängigvonderMagenmotilitätkontinuierlichindasDuodenum.DamitwerdenPlasmapeaksvermiedenundlängeranhaltendetherapeutischeKonzentrationenanValproinsäureerreicht.
Distribution
DasVerteilungsvolumenvonValproinsäurebeschränktsichimWesentlichenaufdasBlutunddieExtrazellularflüssigkeitmitraschemAustausch.
DieimWesentlichenmitAlbuminstattfindendePlasmaproteinbindungderValproinsäureistsättigbarunddosisabhängig.BeieinemGesamtplasmaspiegelzwischen40und100mg/lliegenimAllgemeinen6–15%derValproinsäureinfreierFormvor.
DerValproinsäurespiegelimLiquorcerebrospinalisistfastsohochwiediefreieFraktionimPlasma(ca.10%).
Valproinsäureistdialysierbar,wobeijedochdiedialysierteFraktionwegenderAlbuminbindungderSubstanzsehrbeschränktist(ca.10%).
 
Plazentapassage(siehe "Schwangerschaft,Stillzeit" ):
ValproatdurchdringtbeiTierenundbeimMenschendiePlazentaschranke:
-BeimTieristValproatingleichemMasseplazentagängigwiebeimMenschen.
-DieValproat-KonzentrationinderNabelschnurmenschlicherNeugeborenerbeiderGeburtwurdeinmehrerenpubliziertenArbeitenuntersucht.DieValproat-SerumkonzentrationinderNabelschnurentsprichtderdesFötusundwarvergleichbarmitderderMutterodergeringfügighöher.
NehmenstillendeFrauenOrfirillongein,sogehtdieValproinsäureindieMuttermilchüber(1–10%derGesamtserumkonzentration).
DiemaximalePlasmakonzentrationvonValproinsäurewirdbeiOrfirillonginnerhalbvonetwa9StundennachEinnahmeerreicht.SieistetwasniedrigeralsbeiunretardiertenDarreichungsformen.
ZuBeginneinerLangzeitbehandlung(oraleVerabreichung)mitOrfirillongsindetwadreibisvier,ineinigenFällenauchmehr,Tageerforderlich,umeinesogenannte "stabile" SerumkonzentrationanValproinsäurezuerreichen.
TherapeutischalswirksamzubetrachtendePlasmaspiegelliegenamhäufigstenzwischen40und100mg/l(278–694µmol/l)Valproinsäure.GesamtplasmaspiegelvonValproinsäure,diekontinuierlichüber150mg/l(1´040µmol/l)liegen,rechtfertigeneineReduktiondertäglichenDosis.
Metabolismus
DerAbbauvonOrfirillongfindetimWesentlicheninderLeberstatt:dieMetabolisierungswegesindhauptsächlichdieGlukuronsäure-Konjugationundβ-Oxidation.ImGegensatzzudenmeistenanderenAntiepileptikabeschleunigtNatriumvalproatwederdeneigenenAbbaunochdenandererSubstanzenwieÖstrogene/Gestagene.DieseEigenschaftweistaufdasFehleneinerInduktionswirkungaufEnzymedesCytochrom-P450-Systemshin.
Elimination
BeiDauerbehandlungbeträgtdieHalbwertszeitderValproinsäureimPlasmabeimErwachsenenimMittel10,6Stunden(kannaberzwischen5und20Stundenvariieren),waseineEinnahmeinzweiTeildosenpro24Stundenrechtfertigt.BeiKindernunterzehnJahrenvariiertdiesystemischeClearanceinAbhängigkeitvomAlter.BeiNeugeborenenundSäuglingenbiszueinemAltervonzweiMonatenistdieClearancevonValproatimVergleichzudervonErwachsenenreduziert.UnmittelbarnachderGeburtistsiedabeiamniedrigsten.IneinemReviewderwissenschaftlichenLiteraturzeigtedieValproat-HalbwertszeitbeiSäuglingenunterzweiMonateneinebeträchtlicheVariabilitätimBereichvon10bis67Stunden.BeiKindernimAltervonzweibiszehnJahrenistdieValproat-Clearanceum50%höheralsbeiErwachsenen.AbeinemAltervonzehnJahrenweisenKinderundJugendlicheeineClearanceauf,diedervonErwachsenenähnlichist.
DieAusscheidungvonValproinsäureerfolgtimWesentlichendurchdieNieren,wobeieinkleinerTeilunverändertundderGrossteilinFormvonMetabolitenerscheint.
KinetikspeziellerPatientengruppen
BeiPatientenmitrenalerInsuffizienzbestehteineverminderteAlbuminbindung.DiedadurchbedingteErhöhungderfreienPlasmafraktionvonValproinsäureistzuberücksichtigenunddieDosisentsprechendzureduzieren.
BeiälterenPatientenwurdenAbweichungenderpharmakokinetischenParameterbeobachtet,dieaberkaumsignifikantsind;fürdieDosierungistdaherdasklinischeAnsprechendesPatientenentscheidend(KontrollederAnfälle).