Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nelfinavir wurden bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten untersucht. Zwischen den gesunden Probanden und den HIV-infizierten Patienten wurden keine wesentlichen Unterschiede beobachtet.
Absorption
Nach einmaliger oder mehrmaliger oraler Verabreichung von 500 bis 750 mg Viracept (zwei bis drei 250-mg-Filmtabletten) zu den Mahlzeiten wurden die maximalen Nelfinavir-Konzentrationen im Plasma nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Nach mehrmaliger Applikation von 750 mg alle 8 Stunden während 28 Tagen (Steady-state) lagen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) im Durchschnitt zwischen 3 und 4 µg/ml. Die vor der Einnahme der nächsten Dosis bestimmten Plasmakonzentrationen (minimale Konzentrationen) lagen zwischen 1 und 3 µg/ml. Nach einmaliger Verabreichung wurde ein dosisüberproportionaler Anstieg der Nelfinavir-Konzentrationen im Plasma beobachtet. Nach mehrfacher Verabreichung wurde dies jedoch nicht gesehen.
In einer pharmakokinetischen Studie mit HIV-1positiven Patienten wurden mit einer Mehrfachdosierung von dreimal täglich 750 mg während 28 Tagen (n = 11) maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von 3,0 ± 1,6 mg/l sowie Mindestkonzentrationen am Morgen und am Nachmittag von 1,4 ± 0,6 mg/l bzw. 1,0 ± 0,5 mg/l erzielt. In der gleichen Studie wurden mit einer Mehrfachdosierung von zweimal täglich 1’250 mg während 28 Tagen (n = 10) Maximalkonzentrationen (Cmax) von 4,0 ± 0,8 mg/l sowie Mindestkonzentrationen am Morgen und am Abend von 2,2 ± 1,3 mg/ml bzw. 0,7 ± 0,4 mg/l erzielt.
Der Unterschied zwischen morgendlicher und nachmittäglicher oder abendlicher minimaler Plasmakonzentrationen bei dreimal täglicher und zweimal täglicher Gabe wurde auch bei gesunden Probanden beobachtet, bei denen die Applikation zu präzisen acht- bzw. zwölfstündigen Intervallen erfolgte.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Viracept wurde nicht ermittelt.
Einfluss von Nahrung auf die Absorption nach oraler Applikation
Nahrung erhöht die Nelfinavir-Exposition und senkt die pharmakokinetische Variabilität von Nelfinavir im Vergleich zum Nüchternzustand. Die Nelfinavir Bioverfügbarkeit kann durch ein Erhöhen der Kalorienmenge von 125 kcal auf 1000 kcal oder des Fettanteils der Nahrung um mehr als das 2-fache gesteigert werden.
Distribution
Sowohl bei Tieren als auch beim Menschen übersteigt das fiktive Verteilungsvolumen (2 - 7 l/kg) das Gesamtkörperwasser, was für eine umfangreiche Diffusion von Nelfinavir in extravasale Gewebe spricht. In das Gehirn penetriert Nelfinavir nur geringfügig. Nelfinavir unterliegt im Serum einer starken Eiweissbindung (98 %). Hohe Saquinavir-Konzentrationen im Plasma erhöhen den prozentualen Anteil von freiem Nelfinavir.
Metabolismus
Nach einmaliger Verabreichung einer 750-mg-Dosis von 14C-Nelfinavir oral war unverändertes Nelfinavir für 82 bis 86 % der Gesamtplasmaradioaktivität verantwortlich. In vitro sind mehrere Cytochrom-P450-Isoformen einschliesslich CYP3A, CYP2C19/C9 und CYP2D6 für den Metabolismus von Nelfinavir verantwortlich.
Im Plasma wurden ein oxidierter Haupt- und mehrere kleinere Nebenmetaboliten gefunden. Der Hauptmetabolit M8 (oxidiert) besitzt in vitro eine der Muttersubstanz vergleichbare antivirale Aktivität.
Elimination
Die näherungsweise Bestimmung der oralen Clearance nach einmaliger (24 - 33 l/h) und mehrmaliger Verabreichung (26 - 61 l/h) zeigt, dass Nelfinavir ein Medikament mit einer mittleren bis hohen hepatischen Bioverfügbarkeit ist. Die terminale Halbwertzeit im Plasma betrug 3,5 bis 5 Stunden. Der überwiegende Teil der Radioaktivität (87 %) einer oral verabreichten 750-mg-Dosis 14C-Nelfinavir wurde in den Fäzes wiedergefunden. Für die in den Fäzes nachgewiesene Radioaktivität waren für 22 % unverändertes Nelfinavir und für 78 % zahlreiche oxidierte Metaboliten verantwortlich. Nur 1 bis 2 % der Dosis wird im Urin wiedergefunden, wobei unverändertes Nelfinavir den Hauptbestandteil darstellte.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder
Bei Kindern im Alter zwischen 2 und 13 Jahren ist die orale Clearance von Nelfinavir ungefähr zwei- bis dreimal höher als bei Erwachsenen. Die Verabreichung von Viracept Filmtabletten in einer Dosis von ungefähr 25 bis 30 mg/kg dreimal täglich zusammen mit Nahrung führt zu Steadystate-Konzentrationen im Plasma, die mit denen vergleichbar sind, die bei Erwachsenen nach Gabe von 500 bis 750 mg dreimal täglich erreicht werden.
Insgesamt ist die Anwendung von Viracept bei Kindern mit einer hoch variablen Arzneimittelexposition verbunden. Die mittlere AUC variierte in verschiedenen Studien zwischen 33,8 und 101,8 mg x h/l. Die hohe Variabilität könnte auf eine wechselhafte Nahrungseinnahme bei Kindern zurückzuführen sein.
Kinetik bei älteren Patienten
Es gibt keine Daten bei älteren Patienten.
Leberinsuffizienz
In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie, an der Patienten mit einer Leberinsuffizienz unterschiedlichen Grades teilnahmen, war die kombinierte AUC von Nelfinavir und seines aktiven Metaboliten M8 um 29 - 50 % erhöht. Die in Verbindung mit einer Leberinsuffizienz erhöhte Halbwertzeit deutet darauf hin, dass die Plasmakonzentration von Nelfinavir im Fliessgleichgewicht erhöht sein kann. Blutspiegelmessungen werden deshalb empfohlen. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist spezielle Vorsicht bei der Verabreichung von Begleitmedikamenten geboten, die ebenfalls durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden, da mögliche Interaktionen verstärkt werden können. In einer zweiten Studie wurde die Pharmakokinetik von Nelfinavir 1250 mg zweimal täglich für 2 Wochen im Steady-state bei erwachsenen HIVseronegativen Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n = 6) oder mittelschwerer (Child-Pugh B; n = 6) Leberinsuffizienz untersucht. Im Vergleich zu Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion waren die AUC und Cmax von Nelfinavir bei Patienten mit leicht eingeschränkter Funktion nicht signifikant anders, aber um 62 % respektive 22 % erhöht bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz. Die Multidosis-Pharmakokinetik von Nelfinavir wurde bei HIV-positiven Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Siehe „Dosierung/Anwendung".