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Fachinformation zu Maxalt®/- lingual:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Präklinische Daten

Chronische Toxizität
Das Toxizitätspotential von Rizatriptan wurde in einer Reihe von Toxizitätsstudien untersucht, bei denen Hunde und Ratten bis ein Jahr und Mäuse bis 14 Wochen wiederholte Dosen von Rizatriptan oral erhielten. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, die die Verwendung von Rizatriptan in den empfohlenen therapeutischen Dosierungen ausschliessen würden.
Karzinogenität
Das karzinogene Potential von Rizatriptan wurde in einer 106-wöchigen Studie bei Ratten und in einer 100-wöchigen Studie bei Mäusen mit oralen Dosierungen von bis zu 125 mg/kg/Tag untersucht (entspricht dem 625-fachen der humanen Dosis von 10 mg oder 0,2 mg/kg). Diese Dosierungen führten zu Expositionsgrenzen (AUC Verhältnissen) von bis zum 600- und 400-fachen in Ratten und Mäusen, verglichen mit der systemischen Exposition beim Menschen bei einer therapeutischen Dosierung von 10 mg (0,2 mg/kg). Sowohl bei Ratten wie auch bei Mäusen wurde bei zunehmender Dosierung von Rizatriptan keine Karzinogenität beobachtet.
Mutagenität
Rizatriptan, mit oder ohne metabolische Aktivierung, war weder genotoxisch, mutagen, noch clastogen in allen in vitro und in vivo genetischen Toxizitätsstudien, einschliesslich: mikrobische Mutagenität, in vitro Chromosomen Aberrations-Tests, in vitro V-79 Säugetier Mutagenitätsversuchen, und in vitro alkalischen Auswaschungs- und Ratten-Hepatozyt-Tests, und in vivo Chromosomen Aberrations-Tests in Knochenmark von Mäusen.
Fortpflanzung
In weiblichen und männlichen Ratten, die orale Dosen von Rizatriptan von bis zu 100 und 250 mg/kg/Tag erhielten (500- und 1250-faches der humanen Dosis von 10 mg oder 0,2 mg/kg), wurden keine unerwünschten Wirkungen bezüglich der Fruchtbarkeit oder der Fortpflanzungsfähigkeit und keine fetale Toxizität oder Deformationen beobachtet (ausser wenig vermindertes Körpergewicht bei hohen Dosierungen). Zusätzlich wurden keine unerwünschten Wirkungen auf reproduktive Parameter während der frühen oder späten Schwangerschaftsperioden oder während der Stillzeit beobachtet. Diese Dosen stellen eine Expositionsgrenze von mehr als dem 900-fachen der humanen, systemischen Dosis dar, basierend auf dem AUC-Verhältnis abgeleitet von Konzentrationen bei weiblichen Ratten verglichen mit Menschen, die mit 10 mg (0,2 mg/kg) behandelt wurden. Der Übertritt in die Plazenta ist hoch – fetale Plasmakonzentrationen entsprachen 20 bis 40% der mütterlichen Plasmakonzentrationen bei Ratten. Der Übertritt in die Muttermilch bei Ratten waren ebenfalls hoch und resultierte in Konzentrationen, die dem 5-fachen oder mehr der mütterlichen Plasmakonzentration entsprach. Obwohl in diesen Studien hohe mütterliche, fetale und neonatale Expositionen stattfanden, wurden keine Effekte bedingt durch unerwünschte Wirkungen auf F 1 Überleben, Entwicklung, Verhalten, reproduktive Leistung, oder testikuläre Histologie gefunden. Bei F 2 Nachkommen wurden ebenfalls keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. In einer weiteren Entwicklungsstudien bei Ratten wurde eine kleine Erhöhung der Mortalität der Jungtiere beobachtet und eine kleine Verminderung beim Gewichtszuwachs und bei der Leistung in einem passiven Ausweichtests beobachtet bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag oder mehr.
Bei schwangeren Kaninchen wurden keine unerwünschten Wirkungen bezüglich der Entwicklung, keine fetale Toxizität oder Fehlbildungen beobachtet (ausser einer kleinen Verminderung des Körpergewichtes bei hohen Dosierungen) und dies bei oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag Rizatriptan (250-faches der humanen Dosis von 10 mg oder 0,2 mg/kg). Diese Dosierungen resultierten in hohen maternalen Substanz-Konzentrationen von bis zum 475-fachen der Expositionsgrenze, basierend auf dem AUC-Verhältnis berechnet aus der Blutkonzentration der mütterlichen Kaninchen im Vergleich zu Menschen, die mit 10 mg (0,2 mg/kg) behandelt wurden. Der Übertritt in die Plazenta ist hoch – fetale Plasmakonzentrationen entsprachen 42 bis 49% der mütterlichen Plasmakonzen­trationen bei Kaninchen.
Entwicklung
Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die fetale Entwicklung bei Ratten oder Kaninchen beobachtet, die dem Vielfachen der humanen therapeutischen Dosis von Rizatriptan während der frühen und späten Schwangerschaft entsprachen. Hoher Übertritt von Rizatriptan in die Plazenta wurde durch fetale Plasma- und Gewebekonzentrationen dokumentiert.

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