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Fachinformation zu Riamet®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Präklinische Daten

Neurotoxizität
Studien bei Hunden und Ratten haben gezeigt, dass intramuskuläre Injektionen von Artemether zu Hirnläsionen führten. Die hauptsächlich in den Hirnstammkernen beobachteten Läsionen umfassten Chromatolyse, eosinophile zytoplasmatische Granulation, Sphäroide, Apoptose und dunkle Neuronen. Läsionen wurden bei Ratten beobachtet, die 25 mg/kg Artemether während 7 oder 14 Tagen erhielten, sowie bei Hunden, die 20 mg/kg während 8 Tagen oder länger erhielten. Nach kürzer dauernder Verabreichung des Arzneimittels sowie nach oraler Gabe wurden jedoch keine Läsionen beobachtet. Die geschätzte 24-Stunden-AUC von Artemether nach siebentägiger Dosierung auf dem No-Observed-Effect-Level (10 mg/kg/Tag intramuskulär verabreicht) beträgt ungefähr das Siebenfache der geschätzten 24-Stunden-AUC von Artemether beim Menschen an Tag 1 des dreitägigen oralen Standard-Therapieschemas; die orale Exposition nimmt beim Menschen an den folgenden Tagen ab, wodurch sich die Sicherheitsmarge (Margin of Exposure) vergrössert. Hunde, die 143 mg/kg p.o. Artemether erhielten, zeigten eine statistisch messbare Wirkung auf die Hörschwelle bei 20 dB. Die Expositionen (AUC0-24h) von Artemether und Dihydroartemether, eines aktiven Metaboliten von gleicher Struktur, betrugen 1294 respektive 2253 ng/mL an Tag 1, was gesamthaft dem Doppelten der Expositionen in Erwachsenen entspricht (jeweils AUC0-24h = 1070 und 422 ng.h/mL). Die Expositionen der jeweiligen Substanzen sanken in Hunden auf 52 respektive 363 ng/mL an Tag 3; während die Expositionen in Menschen zwar ebenfalls sanken, waren sie an Tag 3 höher als in Hunden (640 respektive 1208 ng.h/mL bezüglich Artemether und Dihydroartemether). Die Expositionen bei Tieren waren vergleichbar mit klinischen Expositionen (Tag 1) oder tiefer (Tag 3).
Mutagenität
Es wurde keine Mutagenität bei einer Artemether/Lumefantrin (1:6)-Kombination bei in vitro und in vivo Tests beobachtet. Im Micronucleustest wurde bei allen Dosierungen von 500, 1000 und 2000 mg/kg eine Myelotoxizität beobachtet, wobei jedoch eine nahezu vollständige Wiederherstellung 48h nach der Dosierung beobachtet wurde.
Karzinogenität
Wegen der kurzen Behandlungszeit wurden keine Karzinogenitätsstudien mit der Artemether/Lumefantrin-Kombination durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Reproduktionstoxizität bei oraler Verabreichung der Artemether/Lumefantrin-Kombination an Ratten zeigten bei Dosen ≥50 mg/kg (entspricht ca. 7 mg/kg Artemether) einen maternotoxischen Effekt und einen zunehmenden Post-Implantationsverlust. Die Artemether/Lumefantrin-Kombination war bei Ratten in der Dosierung von 25 mg/kg (entspricht ca. 3.6 mg/kg Artemether) nicht embryotoxisch. Nach oraler Gabe der Artemether/Lumefantrin-Kombination an Kaninchen wurde bei einer Dosierung von 175 mg/kg (entspricht 25 mg/kg Artemether) eine Maternotoxizität und ein erhöhter Post-Implantationsverlust beobachtet, während die nächst tiefere Dosierung von 105 mg/kg (entspricht 15 mg/kg Artemether) frei von behandlungsbedingten Effekten war.
Es ist bekannt, dass Artemisinine im Tier embryotoxisch sind. Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität mit Artemisinin-Derivaten zeigten in Ratten bei einer Dosierung von 6 mg/kg Artesunat und 19.4 mg/kg Artemether einen erhöhten Post-Implantationsverlust und Teratogenität (eine niedrige Inzidenz von kardiovaskulären und skelettalen Missbildungen). Bei Ratten wurden 3 mg/kg Artemether als nicht-toxische Dosis ermittelt.
Bei Kaninchen bewirkte Artemether bei einer Dosierung von 30 mg/kg Maternotoxizität und erhöhte Post-Implantationsverluste, jedoch keine Materno-/Embryo-/Foetotoxizität bei Dosen bis zu 25 mg/kg. Das Artemisinin Derivat Artesunat bewirkte bei 5 mg/kg, der tiefsten angewendeten Dosis, eine niedrige Inzidenz von kardiovaskulären und skelettalen Missbildungen beim Kaninchen.
Die embryotoxische Artemetherdosis, 20 mg/kg/Tag bei der Ratte, bewirkt eine ähnliche Artemether- und Dihydroartemisinin-Exposition wie bei Menschen.
Fertilität
Bei Dosen von 1000 mg/kg/Tag der Artemether/Lumenfantrin-Kombination trat eine reduzierte Fertilität auf, wobei ausserdem eine veränderte Spermienmotilität, eine verminderte epididymale Spermienzahl, erhöhtes Hodengewicht sowie Embryotoxizität und andere reproduktive Effekte (verminderte Anzahl von Implantationen und entwicklungsfähigen Embryonen, gesteigerte Präimplantationsverluste) beobachtet wurden. Allgemeine Toxizität wurde bei männlichen und weiblichen Tieren bei Dosen ≥300 mg/kg/Tag beobachtet. Der No-Adverse-Effect-Level bezüglich Fertilität betrug 300 mg/kg/Tag. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.
Toxizitätsstudien bei juvenilen Tieren
Eine spezifische Studie zur Untersuchung der Neurotoxizität von Artemether bei juvenilen Ratten beinhaltete die orale Verabreichung von Artemether während vier verschiedener Dosierungsintervalle in Dosen von 30 oder 80 mg/kg/Tag an den Tagen 7 bis 13 post partum sowie in Dosen von 30 oder 120 mg/kg/Tag an den Tagen 14 bis 21, 22 bis 28 oder 29 bis 36 post partum. Mortalität, klinische Zeichen und Verminderungen der Parameter des Körpergewichts waren während der ersten beiden Dosierungsintervalle am prägnantesten. Trotz der beobachteten systemischen Toxizität wurden keine Wirkungen von Artemether auf die durchgeführten Funktionstests beobachtet und es gab keine Hinweise auf eine direkte neurotoxische Wirkung von oral verabreichtem Artemether auf das Gehirn juveniler Ratten.
Studien bei juvenilen Ratten deuten darauf hin, dass sehr junge Tiere (im Alter von 7-21 Tagen) empfindlicher gegenüber Artemether sind als erwachsene Tiere. Bei geringfügig älteren Tieren (Alter 3-5 Wochen) besteht kein Unterschied der Empfindlichkeit nach 13-wöchiger Verabreichung von Artemether/Lumefantrin.
Kardiovaskuläre Pharmakologie
In Toxizitätsstudien an Hunden wurden erst ab Dosen, bei denen die Expositionen nicht viel höher liegen als bei der therapeutischen Anwendung beim Menschen (≥600 mg/kg/d Artemether), einige Hinweise auf QTc-Verlängerung beobachtet (Sicherheitsabstand von 1.3-2.2 mal für Artemether wenn Cmax unabhängig berechnet wurde).
Bei einer in-vitro-Untersuchung an HERG-Kanälen, die dauerhaft aus einer HEK293-Zelllinie exprimiert wurden, zeigten Lumefantrin und sein Hauptmetabolit Desbutyl-Lumefantrin bei einem der für die kardiale Repolarisation verantwortlichen Ionenkanäle ein gewisses inhibitorisches Potential. Dieses war jedoch geringer als das der anderen untersuchten Arzneistoffe gegen Malaria. Aus den geschätzten IC50-Werten ergibt sich folgende Reihenfolge hinsichtlich der Potenz zur Blockade von HERG-Kanälen: Halofantrin (IC50=0.04 micromolar) > Chloroquin (2.5 micromolar) > Mefloquin (2.6 micromolar) > Desbutyl-Lumefantrin (5.5 micromolar) > Lumefantrin (8.1 micromolar).
Es wurden zusätzliche Studien zur Beurteilung der Wirkungen von Artemether und dessen aktivem Metaboliten Dihydroartemisinin auf den HERG-Strom durchgeführt. Bei Konzentrationen, die eine signifikante Hemmung verursachten, betragen die Sicherheitsmargen von Artemether und Dihydroartemisinin bei Schätzung anhand der therapeutischen Gesamtkonzentration bei Cmax über 100 bzw. bei Schätzung anhand der berechneten freien Cmax über 1000. Auf der Basis der vorliegenden nichtklinischen Daten darf das Potential für QTc-Verlängerungen beim Menschen nicht ausser Acht gelassen werden.

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