Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei gleichzeitiger Gabe von Aggrastat und Heparin, Aspirin und anderen oralen Thrombozytenaggregationshemmern auftraten, waren Blutungen; meist handelte es sich um geringgradige Schleimhautblutungen oder geringgradige Blutungen an Kathetereinführstellen.
Ebenfalls berichtet wurden gastrointestinale, retroperitoneale und intrakranielle Blutungen, Hämorrhoidalblutungen und postoperative Blutungen, epidurale Hämatome im Bereich der Wirbelsäule, Hämoperikard und pulmonale (alveoläre) Blutungen. Die Rate starker und intrakranieller Blutungen gemäss TIMI-Kriterien lag in den zulassungsrelevanten Aggrastat-Studien bei <2,2% bzw. <0,1%. Die schwerste Nebenwirkung waren tödliche Blutungen.
In den zulassungsrelevanten Studien war die Gabe von Aggrastat mit Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <90'000/mm3) assoziiert; diese trat bei 1,5% der mit Aggrastat und Heparin behandelten Patienten auf. Die Inzidenz schwerer Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <50'000/mm3) betrug 0,3%. Die häufigsten nicht blutungsbezogenen Nebenwirkungen von Aggrastat bei gleichzeitiger Gabe von Heparin waren Übelkeit (1,7%), Fieber (1,5%) und Kopfschmerzen (1,1%).
Tabellierte Daten
Tabelle 2 führt alle Nebenwirkungen auf, die auf Erfahrungen aus sechs doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien (mit 1953 Patienten, die Aggrastat und Heparin erhielten) beruhen, sowie zusätzlich auch die Nebenwirkungen, über die nach der Markteinführung berichtet wurde. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender Einteilung aufgeführt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Da Nebenwirkungen nach Markteinführung auf freiwilliger Basis aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich, deren Häufigkeit abzuschätzen. Daher wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als "nicht bekannt" eingestuft.
 
Tabelle 2: Nebenwirkungen aus klinischen Studien und von Berichten nach der Markteinführung

Systemorganklasse     Sehr häufig           Häufig                Gelegentlich          Nicht bekannt
Erkrankungen des                                                                        Akuter und/oder
Blutes und des                                                                          schwerer Thrombozyte
Lymphsystems                                                                            nabfall (<20'000/mm3
                                                                                        )
Erkrankungen des                                                                        Schwere allergische
Immunsystems                                                                            Reaktion, einschlies
                                                                                        slich. anaphylaktisc
                                                                                        he Reaktion
Erkrankungen des      Kopfschmerz                                                       Intrakranielle
Nervensystems                                                                           Blutung, spinal-epid
                                                                                        urales Hämatom
Herzerkrankungen                                                                        Perikarderguss
Gefässerkrankungen    Hämatom                                                           
Erkrankungen der                            Hämoptyse, Epistaxis                        Lungen-/ Alveolar-Bl
Atemwege, des                                                                           utung
Brustraums und                                                                          
Mediastinums                                                                            
Erkrankungen des      Übelkeit              Zahnfleischbluten,    Gastrointestinale     Retroperitoneale
Gastrointestinaltrak                        Blutung im Mundraum   Blutung, Hämatemese   Blutung
ts                                                                                      
Erkrankungen der      Ekchymose                                                         
Haut und des Unterha                                                                    
utgewebes                                                                               
Erkrankungen der                            Hämaturie                                   
Nieren und Harnwege                                                                     
Allgemeine Erkrankun                        Fieber                                      
gen und Beschwerden                                                                     
am Verabreichungsort                                                                    
Verletzung, Vergiftu  Post-operative        Blutung an der                              
ng und Beschwerden    Blutung*              Punktionsstelle                             
am Verabreichungsort                                                                    
Untersuchungen        Okkultes Blut in      Hämatokrit-/ Hämoglo  Thrombozytopenie      
                      Urin und Fäzes        bin- Abnahme,         (<50'000/mm3)         
                                            Thrombozytopenie                            
                                            (<90'000/mm3)                               

* Hauptsächlich an der Katheterschleuse.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Blutungen
Sowohl bei der 0,4 Mikrogramm/kg/min Infusionsbehandlung mit Aggrastat als auch beim 25 Mikrogramm/kg/Bolusdosis-Regime ist die Rate starker Blutungskomplikationen niedrig und nicht signifikant erhöht.
In der PRISM-PLUS-Studie, in der das 0.4 Mikrogramm/kg/min Infusions-Regime mit Aggrastat angewendet wurde, war die Inzidenz starker Blutungen gemäss TIMI-Kriterien 1,4% bei Aggrastat in Kombination mit Heparin und 0,8% bei Heparin allein. Die Inzidenz schwacher Blutungen gemäss TIMI-Kriterien war 10,5% bei Aggrastat in Kombination mit Heparin und 8,0% bei Gabe von Heparin allein. Der Prozentsatz der Patienten mit Transfusionen war 4,0% bei Aggrastat in Kombination mit Heparin und 2,8% bei Heparin allein.
Für das Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg Aggrastat legen die Daten der ADVANCE-Studie nahe, dass die Anzahl der Blutungsereignisse gering und im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht signifikant erhöht ist. In beiden Gruppen gab es weder starke Blutungen gemäss TIMI-Kriterien noch Transfusionen. Schwache Blutungen gemäss TIMI-Kriterien traten bei der Anwendung des 25 Mikrogramm/kg Aggrastat-Bolus-Regime bei 4% der Patienten verglichen mit 1% in der Placebo-Gruppe auf (p=0,19).
In der On-TIME 2 Studie wurden keine signifikanten Unterschiede der Inzidenz von starken TIMI Blutungen (3,4% vs 2,9% p=0,58) und schwachen TIMI Blutungen (5,9% vs 4,4%; p=0,206) zwischen dem Aggrastat Bolus-Regime mit 25 Mikrogramm/kg und der Kontrollgruppe beobachtet.
Die Inzidenz schwerer (2,4% vs 1,6%; p=0,44) oder leichter Blutungen (4,8% vs 6,2%; p=0,4) gemäss TIMI-Kriterien waren auch zwischen dem Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolusdosis-Regime und einer Standarddosis von Abciximab, die in der MULTISTRATEGY Studie verglichen wurden, nicht signifikant unterschiedlich.
Blutungskomplikationen mit Aggrastat wurden im Rahmen einer Meta-Analyse (N=4076 ACS Patienten) bewertet. Die Inzidenz schwerer Blutungen oder von Thrombozytopenie war mit dem Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht signifikant erhöht. Bezüglich des Vergleiches des Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regimes mit Abciximab deuten individuelle Studien auf keinen signifikanten Unterschied starker Blutungskomplikationen zwischen beiden Therapien hin.
Thrombozytopenie
Bei einer Therapie mit Aggrastat traten akute Abfälle der Thrombozytenzahl oder eine Thrombozytopenie häufiger als unter Placebo auf. Diese Verminderungen waren nach Absetzen von Aggrastat reversibel. Bei wiederholter Gabe von GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten wurden, auch bei Patienten ohne vorherige Thrombozytopenie in der Anamnese, akute und starke Verminderungen der Thrombozytenzahl (Thrombozytenzahl <20'000/mm3) beobachtet; diese können von Schüttelfrost, leichtem Fieber oder Blutungskomplikationen begleitet sein.
Eine Analyse von Studien, die das Aggrastat 25 Mikrogramm/kg Bolus-Regime mit Abciximab verglichen, zeigte signifikant weniger Thrombozytopenien mit Aggrastat (0,45% vs 1,7%; OR=0,31; p=0,004).
Allergische Reaktionen
Schwere allergische Reaktionen (z.B. Bronchospasmus, Urtikaria) einschliesslich anaphylaktische Reaktionen traten sowohl während der Initialinfusion (auch schon am ersten Tag) als auch während einer wiederholten Anwendung von Aggrastat auf. Einige Fälle waren mit schweren Thrombozytopenien (Thrombozytenzahl <10'000/mm3) assoziiert.
 
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.