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Fachinformation zu Colistin® zur Inhalation:Teva Pharma AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Colistimethat Natrium Pulver.
Nur Colistin 1 Mio U.I.
Hilfsstoffe: 1 Ampulle mit Lösungsmittel enthält: 3 ml isotonische Kochsalzlösung (= 0,46 mmol Na+).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Colistin 1 Mio U.I.
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler.
1 Flasche Colistin enthält: Colistimethat Natrium 1 Mio. U.I.
1 ml rekonstituierte Lösung enthält: 11,1 mg Colistin (= 26,33 mg Colistimethat Natrium).
Colistin 2 Mio U.I.
Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler.
1 Flasche Colistin enthält: Colistimethat Natrium 2 Mio. U.I.
Colistin 2 Mio U.I. wird vom Arzt gemeinsam mit einer gebrauchsfertigen 0.9% Natriumchloridlösung verordnet. Zur Herstellung der finalen Lösung wird Colistin 2 Mio U.I in 4 ml der gebrauchsfertigen 0.9% Natriumchloridlösung aufgelöst. 1 ml rekonstituierte Lösung enthält: 16.65 mg Colistin (= 39.50 mg Colistimethat Natrium).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Anwendungsmöglichkeit: Colistin eignet sich zur intermittierenden Aerosoltherapie bei Atemwegsinfektionen durch Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit Cystischer Fibrose.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Zur Aerosoltherapie kann Colistin in einer Dosierung von 30'000 U.I./kg KG und Tag angewendet werden.
Die übliche Tagesdosis von Colistin beträgt für Erwachsene und Jugendliche >12 Jahre zweimal 0,5 Mio U.I. bis zweimal 2 Mio U.I. als Inhalation pro Tag (1 Mio U.I. = 1'000'000 U.I.). Im Durchschnitt werden zweimal 1 Mio U.I. als Inhalation verabreicht. Die Therapiedauer sollte pro Zyklus 4–6 Wochen nicht überschreiten.
Die erste Anwendung von Colistin sollte unter Aufsicht von medizinischem Personal erfolgen, das Erfahrung mit der Erkrankung Cystische Fibrose hat.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Auf neurologische Nebenwirkungen sollte jedoch sorgfältig geachtet werden und die Nierenfunktion regelmässig kontrolliert werden.
Kinder
Erfahrungen in der Behandlung von Kindern unter 12 Jahren liegen nur in sehr eingeschränktem Umfang vor. Insbesondere liegen keine wissenschaftlich begründeten Dosierungsempfehlungen vor. Deshalb ist Colistin zur Inhalation für die Verwendung bei Kindern unter 12 Jahren nicht geeignet.

Kontraindikationen

Colistin darf nicht angewendet werden bei:
Überempfindlichkeit gegenüber Colistin und Polymyxin B,
Myastenia gravis,
Früh- und Neugeborenen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bronchospasmus: Inhalative Arzneimittel wie Colistin können bei empfindlichen Patienten zu akuten Bronchokonstriktionen führen. Deshalb sollte die erste Dosis Colistin zur Inhalation unter Aufsicht medizinisch erfahrenen Personals erfolgen, wobei vor der Inhalation ein Broncholytikum eingesetzt werden sollte, falls dies zum gegenwärtigen Regime des betreffenden Patienten gehört. Die forcierte Einsekundenkapazität (FEV1) sollte vor und nach der Inhalation gemessen werden. Wenn bei einem Patienten, der nicht mit einem Broncholytikum behandelt wurde, Hinweise auf therapieinduzierte Bronchialobstruktionen auftreten, sollte der Test bei der nächsten Colistin Verabreichung mit einem Broncholytikum wiederholt werden.
Nierenfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Colistimethat nach inhalativer Verabreichung an niereninsuffizienten Patienten ist nicht bekannt. Insbesondere ist nicht bekannt, ob Colistin bei Niereninsuffizienz nach inhalativer Gabe kumuliert. Die Gefahr ist aber aufgrund der geringen systemischen Bioverfügbarkeit nach inhalativer Verabreichung als gering anzusehen.
Wenn Colistin zur Inhalation bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden soll, sollte sorgfältig auf neurologische Nebenwirkungen geachtet und die Nierenfunktion regelmässig kontrolliert werden.
Nephrotoxizität: Obwohl Nephrotoxizität mit der Aminoglykosid-Therapie in Zusammenhang gebracht worden ist, ist in der Literatur nur ein Fall bei parenteraler Anwendung bekannt. Bei Patienten, die gleichzeitig potentiell nephrotoxische Präparate (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporine, Ciclosporin) erhalten, sollte die Behandlung mit Colistin zur Inhalation mit Vorsicht durchgeführt werden, weil eine verstärkte Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch solche Kombinationen nicht ausgeschlossen werden kann (siehe auch Kapitel «Interaktionen»).
Porphyrie: Colistin kann zur Exazerbation einer Porphyria führen. Daher sollte die Behandlung mit Colistin bei Patienten mit Porphyria mit Vorsicht durchgeführt werden.
Hämoptysis: Die Inhalation von Colistin kann einen Hustenreflex auslösen. Deshalb sollte der Einsatz von Colistin zur Inhalation bei Patienten mit aktiver Hämoptysis nur unter Abwägung des Nutzen-Risiko Verhältnisses erfolgen.
Resistenz
Unter der Therapie mit Colistin kann es – wie auch bei anderen Antibiotika – zum Auftreten nichtempfindlicher Keime kommen. In diesen Fällen ist eine entsprechende Therapie einzuleiten.
Ebenso ist in seltenen Fällen eine Erhöhung der minimalen Hemmkonzentration bei Pseudomonas aeruginosa Keimen möglich. Nach Absetzen und/oder Änderung der Therapie kann es zu einer Wiederherstellung der Wirksamkeit kommen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Inhalation, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Das Nephrotoxizitätsrisiko von Colistin kann durch Kombination mit Substanzen, die eine gleichgerichtete Toxizität haben (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporine, Ciclosporin, Furosemid, Etacrynsäure) erhöht werden.
Die Gefahr einer neuromuskulären Blockade kann durch die gleichzeitige Gabe von Inhalationsnarkotika (z.B. Äther, Halothan), Muskelrelaxantien bzw. curareartigen Arzneimitteln (z.B. Tubocurarin, Succinylcholin) oder Aminoglykosiden gesteigert werden.
In vitro wurden für die Kombination von Colistin und Cotrimoxazol bei einer Reihe von gramnegativen Bakterien synergistische Effekte gefunden.
Bei vorheriger Inhalation mit Dornase alfa sollte die Inhalation von Colistin zur Inhalation zeitlich versetzt erfolgen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine dokumentierten Erfahrungen mit einer Anwendung von Colistin zur Inhalation an Schwangeren vor. Colistin passiert die Plazenta. Tierexperimentelle Studien mit Colistin zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Kapitel Präklinik). Aufgrund der möglichen Resorption und des dadurch vorhandenen Risikos nephro- bzw. neurotoxischer Reaktionen beim Ungeborenen, darf die Anwendung von Colistin zur Inhalation während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation erfolgen.
Stillzeit
Colistin geht in die Muttermilch über. Falls die Mutter während der Stillzeit mit Colistin zur Inhalation behandelt werden muss, soll abgestillt werden. Beim gestillten Säugling ist die Möglichkeit einer Beeinflussung der physiologischen Darmflora mit Durchfall oder Sprosspilzbesiedelung gegeben. Ebenfalls ist die Möglichkeit einer Sensibilisierung nicht auszuschliessen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Colistin kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben. Durch Auftreten von Schwindel (s.a. Kapitel «Unerwünschte Wirkungen») kann das Reaktionsvermögen so weit verändert werden, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Masse im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten genannten unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Literatur beziehungsweise Spontanberichten erfasst. Die Häufigkeiten sind demnach nicht genau bekannt.
Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Unbekannt: Orale Candidiasis. Bei Langzeitanwendung kann es zu Überwucherung mit resistenten Keimen kommen.
Erkrankungen des Immunsystems
Unbekannt: Angioödem.
In sehr seltenen Fällen kann es sowohl unter parenteraler wie auch unter inhalativer Therapie zu Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlägen, Juckreiz und Arzneimittelfieber kommen.
Erkrankungen des Nervensystems
Unbekannt: Schwindel, Parästhesien.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Bronchospasmus.
Unbekannt: Vermehrter Husten, vermehrte Sputumproduktion, Dyspnoe, Schleimhautentzündungen, Pharyngitis, Hustenreiz.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Unbekannt: Übelkeit, Zungenbrennen, schlechter Geschmack.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Unbekannt: Akutes Nierenversagen.
Nephrotoxische Reaktionen sind bei der parenteralen Anwendung von Colistin die häufigsten Nebenwirkungen, bei der Aerosoltherapie können sie nicht völlig ausgeschlossen werden. Sie äussern sich in Albuminurie, Hämaturie, Zylindrurie, Anstieg von Harnstoffstickstoff und Kreatinin im Serum, Verminderung der glomerulären Filtration. Bei Kumulation oder Überdosierung droht ein akutes Nierenversagen (Anurie, akute Tubulusnekrose).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die systemische Verfügbarkeit von Colistimethat nach inhalativer Verabreichung ist gering. Das Risiko von Intoxikationen nach inhalativer Verabreichung von Colistimethat ist als sehr gering anzusehen. Entsprechende Beobachtungen sind bislang nicht bekannt geworden.
Bei versehentlicher oraler Einnahme von Colistin zur Inhalation sind toxische Wirkungen unwahrscheinlich, da Colistimethat aus dem intakten Gastrointestinaltrakt kaum resorbiert wird. Bei parenteraler Gabe können nach Überdosierung nephrotoxische (Albuminurie, Hämaturie, Zylindrurie, Anstieg von Harnstoffstickstoff und Kreatinin im Serum, Verminderung der glomerulären Filtration) und neurotoxische Reaktionen (Kribbeln im Mund, verwaschene Sprache, ataktischer Gang) auftreten. Als besonders schwere Reaktion kann es dabei zur neuromuskulären Blockade mit Atemstillstand kommen.
Es existiert kein Antidot gegen Colistin. Bei der Überdosierung sollen Colistin und andere nephrotoxische bzw. neurotoxische Arzneimittel umgehend abgesetzt werden. Die Ausscheidung von Colistin kann durch osmotische Diurese mit Mannitol beschleunigt werden. Durch Hämo- und Peritonealdialyse werden nur geringfügige Mengen Colistin entfernt. Daher soll Hämo- und Peritonealdialyse nur beim gleichzeitigen Nierenversagen angewendet werden.
Bei der neuromuskulären Blockade oder Atemstillstand ist eine künstliche Beatmung erforderlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01XB01
Wirkungsmechanismus
Colistin ist ein zyklisches Polypeptidantibiotikum, das von Bacillus polymyxa subsp. colistinus produziert wird. Colistimethat ist das Methansulfonsäure-Derivat des Colistins. Colistin wirkt als Kationendetergenz bakterizid auf sich teilende und ruhende Erreger durch Störung der Struktur und Funktion der äusseren Membran und Zytoplasmamembran gramnegativer Erreger.
Die anerkannten Empfindlichkeitsgrenzen für die parenterale Verabreichung von Colistimethat können bei inhalativer Verabreichung des Arzneimittels nicht aufrechterhalten werden. Bei der Definition der Empfindlichkeitsgrenzen empfindlich oder resistent für die Verabreichung von Colistimethat mittels Inhalation ist Vorsicht geboten. Auf der Grundlage von Erfahrungen aus klinischen Studien und/oder in-vitro Untersuchungen kann man die Keime, die mit einer Lungeninfektion bei Cystischer Fibrose assoziiert sind, einteilen:
Üblicherweise empfindliche Spezies: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae.
Von Natur aus resistente Mikroorganismen: Burkholderia cepacia, Staphylococcus aureus.
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung von Colistin zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.
Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagern ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Colistin anzustreben.

Pharmakokinetik

Absorption und Distribution
Die Resorption von Colistimethat-Natrium nach Inhalation kann von Patient zu Patient stark schwanken. Die bisher ermittelten maximalen Konzentrationen im Serum liegen nach Inhalation von 2 Mio. U.I. Colistimethat-Natrium zwischen «nicht messbar» und 280 µg/l. Vergleicht man diese Werte mit den Serumkonzentrationen nach parenteraler Gabe, kann man schlussfolgern, dass die Resorption mit weniger als 2% sehr gering ist. Dafür spricht auch der Befund, dass im Urin nach Inhalation von 2 Mio. U.I. Colistimethat-Natrium die mittlere kumulative Ausscheidung bei 1% liegt.
Eine bzw. vier Stunden nach Ende der Inhalation von 1 Mio. U.I. Colistimethat-Natrium wurden im Sputum Konzentrationen von 183,6 mg/l bzw. 22,8 mg/l gefunden. Die pulmonale Deposition liegt bei ca. 15% der verabreichten Dosis.
Elimination
Nach intravenöser Gabe erfolgt die Elimination vorwiegend durch glomeruläre Filtration. Innerhalb von 8 Stunden werden ca. 60% der verabreichten Dosis in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Dies dürfte grundsätzlich auch für den resorbierten Teil der inhalativ verabreichten Dosis zutreffen.
Colistimethat-Natrium, das nach inhalativer Gabe nicht resorbiert wird, wird vermutlich primär über expektoriertes Sputum ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Colistimethat nach inhalativer Verabreichung an niereninsuffizienten Patienten ist nicht bekannt. Insbesondere ist nicht bekannt, ob Colistin bei Niereninsuffizienz nach inhalativer Gabe kumuliert. Die Gefahr ist aber aufgrund der geringen systemischen Bioverfügbarkeit nach inhalativer Verabreichung als gering anzusehen.

Präklinische Daten

Colistin war bei längerfristiger Verabreichung mittels unterschiedlicher Applikationsformen in hohen Dosierungen bei Ratte und Hund nephrotoxisch.
In vitro und in vivo Untersuchungen zur Mutagenität haben keine Hinweise hinsichtlich eines klinisch relevanten genotoxischen Potentials von Colistin ergeben.
Langzeituntersuchungen zum kanzerogenen Potential liegen nicht vor.
Unzureichend dokumentierte reproduktionstoxikologische Untersuchungen, in denen Colistin bei Mäusen, Ratten und Kaninchen mittels unterschiedlicher Applikationsformen verabreicht wurde, erbrachten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Embryotoxische Effekte (verzögerte Ossifikationen, erhöhte Resorptionsraten) wurden bei i.v.-Applikation in höheren Dosierungen bei allen getesteten Spezies beobachtet. Die Fertilität männlicher und weiblicher Nager war nicht beeinträchtigt. Bei Ratten wurde ein negativer Einfluss auf die Geburtenrate und das Säugen festgestellt, die postnatale Entwicklung war nicht beeinträchtigt. Bei Mäusen führte die i.v.-Gabe von Colistin jedoch zu einer geringeren Spontanaktivität der Nachkommen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Die zubereitete Lösung von Colistimethat-Natrium für einen Vernebler sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Colistin zur Inhalation darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum angewendet werden.
In der Originalverpackung, vor Licht geschützt und bei Raumtemperatur (15–25°C) lagern.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Lösungen von Colistin in physiologischer Natriumchloridlösung sind im Kühlschrank oder unter 25°C bis zu 6 Stunden stabil.
Besondere Lagerungshinweise
Nur zur einmaligen Anwendung. Unverbrauchte Lösung ist sofort nach der ersten Anwendung zu verwerfen.
Vor Licht schützen!
Hinweise für die Handhabung
Die Lösung sollte vor der Inhalation frisch zubereitet werden.
Das Lösungsmittel aus der beigefügten (3 ml für Colistin 1 Mio U.I.) oder vom Arzt verordneten (4 ml für Colistin 2 Mio U.I.) Lösungsmittelampulle wird dem Pulver in der geöffneten Durchstechflasche zugegeben:
1.Die rote Abdeckkappe und der Gummistopfen von Colistin 1 Mio U.I oder 2 Mio U.I. Durchstechflasche werden entfernt.
2.Das Lösungsmittel wird langsam in die Durchstechflasche überführt.
3.Das Pulver wird durch leichtes Umschwenken gelöst. Starkes Schütteln sollte dabei wegen übermässiger Schaumbildung vermieden werden.
4.Die Lösung wird in einen Vernebler (z.B. Pari LC Plus, Pari eflow) überführt und durch Inhalation verabreicht.

Zulassungsnummer

54915 (Swissmedic).

Packungen

Colistin 1 Mio U.I.: 1 Grosspackung à 10 Packungen mit je 1 Vial Pulver und je 1 Ampulle mit 3 ml Lösungsmittel. [A]
Colistin 1 Mio U.I.: 1 Packung mit 14 Vial Pulver und 14 Ampullen mit 3 ml Lösungsmittel. [A]
Colistin 2 Mio U.I.: 1 Grosspackung à 14 Packungen mit je 1 Vial Pulver [A]

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Mai 2019.
Interne Versionsnummer: 2.3

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