Zusammensetzung

Lyophilisat
Wirkstoff
Moroctocogum alpha (humaner Gerinnungsfaktor VIII mittels rekombinanter DNS-Technologie in CHO-Zellen hergestellt [CHO = Chinese Hamster Ovary])
Hilfsstoffe
Saccharose, Calciumchlorid-Dihydrat, Histidin, Polysorbat 80 und Natriumchlorid.
Lösungsmittel: Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisser/nahezu weisser Pulverkuchen/Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung mit einem Nennwert von 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E. oder 2000 I.E. Moroctocog alfa (rekombinanter Gerinnungsfaktor VIII) pro Durchstechflasche.
Nach Auflösung des Pulvers von ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E. respektive 2000 I.E. mit den mitgelieferten 4 ml Natriumchlorid-Lösung [9 mg/ml (0.9%)] zur Injektion enthält 1 ml der gebrauchsfertigen Lösung 62.5 I.E., 125 I.E., 250 I.E. respektive 500 I.E. Moroctocog alfa.
Die Aktivität (I.E.) wird anhand des in der europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assays bestimmt. Die spezifische Aktivität von ReFacto AF beträgt 7600-13800 I.E./mg Protein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ReFacto AF Antihämophiliefaktor (rekombinant) ist indiziert für die Behandlung und Prophylaxe von Blutungsepisoden sowie für die Routine- und Operationsprophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Mangel an Faktor VIII oder klassische Hämophilie).
ReFacto AF kann bei Erwachsenen und Kindern aller Altersgruppen, einschliesslich Neugeborenen, verwendet werden.
ReFacto AF enthält keinen von-Willebrand-Faktor und ist folglich nicht für die Behandlung des von-Willebrand-Jürgens-Syndroms indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit ReFacto AF Antihämophiliefaktor (rekombinant) muss unter Aufsicht eines in der Behandlung der Hämophilie A erfahrenen Arztes begonnen werden.
Die für ReFacto AF angegebene Aktivität basiert auf dem in der Europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assay, der verwendet wurde, um die Aktivität des Herstellungsstandards unter Nutzung des chromogenen Assays gegen den internationalen WHO-Standard zu kalibrieren. Bei der Überwachung der Faktor VIII-Aktivitätsspiegel während der Behandlung mit ReFacto AF wird die Verwendung des in der Europäischen Pharmakopoe beschriebenen chromogenen Assays ausdrücklich empfohlen. Der chromogene Assay bringt Ergebnisse, die höher sind als die, die bei Verwendung des One-Stage-Gerinnungs-Assays beobachtet werden. Typischerweise sind die Ergebnisse des One-Stage-Gerinnungs-Assays 20–50% niedriger als die des chromogenen Assays. Der ReFacto AF Laborstandard kann zur Korrektur dieser Abweichung eingesetzt werden. Siehe auch "Pharmakokinetik".
Ein anderes Moroctocog alfa-Produkt, das ausserhalb Europas zur Verwendung zugelassen wurde, hat eine abweichende Aktivität. Diese wurde mit einem Herstellungsstandard bestimmt, der mittels des One-Stage-Gerinnungs-Assays gegen den internationalen WHO-Standard kalibriert wurde. Dieses Produkt ist am Handelsnamen XYNTHA erkennbar. Durch die Unterschiede zwischen den Methoden, die angewandt werden, um die Aktivität der Produkte zu bestimmen, entspricht 1 I.E. XYNTHA (kalibriert mit dem One-Stage-Assay) etwa 1.38 I.E. ReFacto AF (kalibriert mit dem chromogenen Assay). Wenn ein Patient, der normalerweise mit XYNTHA behandelt wird, ReFacto AF verordnet bekommt, sollte der behandelnde Arzt auf der Basis der Faktor VIII-Wiederfindung eine Anpassung der Dosierungsempfehlungen in Erwägung ziehen.
Personen mit Hämophilie A sollten auf der Basis ihres laufenden Behandlungsschemas angewiesen werden, bei Reisen eine angemessene Menge Faktor VIII für vorauszusehende Behandlungen mitzuführen. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich vor Reisen mit ihrem Arzt oder Apotheker zu beraten.
Die Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, Ort und Ausmass der Blutung, sowie vom klinischen Zustand des Patienten abhängig. Die applizierten Dosen müssen entsprechend dem klinischen Ansprechen des Patienten angepasst werden. Bei Vorhandensein eines Inhibitors kann eine höhere Dosierung oder eine entsprechende spezifische Behandlung erforderlich werden.
Die Anzahl der verabreichten Faktor VIII-Einheiten wird, auf Grundlage des derzeitigen World Health Organisation (WHO) Standards für Faktor VIII-Produkte, in internationalen Einheiten (I.E.) ausgedrückt. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als ein Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder in internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.
Eine internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter normalen menschlichen Plasmas. Die Berechnung der benötigten Dosis an Faktor VIII beruht auf dem Erfahrungswert, dass 1 internationale Einheit (I.E.) von Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird nach der folgenden Formel berechnet:
Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x Erwünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder I.E./dl) x 0.5 (I.E./kg pro I.E./dl)
Die erforderliche Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollten stets auf die klinische Wirksamkeit im Einzelfall angepasst sein.
Bei den nachfolgend aufgeführten Blutungsereignissen sollte die Faktor VIII-Aktivität nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % des Normbereiches oder in I.E./dl) im angegebenen Behandlungszeitraum abfallen.
Die Angaben in der nachstehenden Tabelle können als Dosierungsrichtwerte bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen verwendet werden.

Es wird empfohlen, während der Behandlung entsprechende Kontrollen der Faktor VIII-Spiegel durchzuführen, um die geeignete Dosierung und Häufigkeit der Infusionen zu bestimmen. Insbesondere bei grossen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mit Hilfe einer Koagulationsanalyse (Faktor VIII-Aktivität im Plasma) unbedingt erforderlich. Bei einzelnen Patienten kann das Ansprechen auf substituierten Faktor VIII schwanken, wodurch es zu unterschiedlichen in vivo-Recovery und Halbwertszeiten kommen kann.
Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A betragen die üblichen Dosen von 20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 2 bis 3 Tagen. In einigen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können auch kürzere Verabreichungsintervalle oder eine höhere Dosierung erforderlich sein.
Patienten, die eine Faktor VIII Substitutionstherapie anwenden, müssen auf die Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren hin überwacht werden. Wird die erwartete Faktor VIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht, oder können Blutungen nicht mit einer angemessenen Dosis gestillt werden, muss ein Assay durchgeführt werden, um festzustellen, ob Faktor VIII-Inhibitoren vorhanden sind. Daten aus klinischen Studien zeigten, dass bei einem Inhibitorspiegel niedriger als 10 Bethesda-Einheiten (B.E.), die Verabreichung zusätzlichen Gerinnungsfaktors den Inhibitor neutralisieren kann.
Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln von über 10 B.E. kann die Faktor VIII-Therapie unwirksam sein. Dann sollten andere Therapiemöglichkeiten in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung dieser Patienten sollte unter der Aufsicht eines in der Hämophilie-Behandlung erfahrenen Arztes durchgeführt werden.
Beim Wechsel von einem anderen Faktor VIII Präparat auf ReFacto AF muss der Patient sorgfältig während der ersten 4 Wochen auf Dosierung und Blutungsneigung überwacht werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Nierenfunktionsstörungen/Leberfunktionsstörungen
Die Dosisanpassung für Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz wurde in klinischen Prüfungen nicht untersucht.
Anwendung bei Kindern
Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit wurden mit ReFacto sowohl an vorbehandelten Kindern und Jugendlichen (n=31, Alter 8 bis 18 Jahre) wie auch in zuvor unbehandelten Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern (n=101, Alter <1 bis 52 Monate) durchgeführt.
Wenn jüngere Kinder mit ReFacto AF behandelt werden, sollte die Notwendigkeit einer im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern erhöhten Dosis vorab berücksichtigt werden. Im Rahmen einer Studie mit ReFacto an Kindern unter 6 Jahren zeigte die pharmakokinetische Analyse eine Halbwertszeit und Wiederfindung (Recovery), die niedriger waren als bei älteren Kindern oder Erwachsenen, siehe auch "Pharmakokinetik".
In einer klinischen Studie war bei Kindern unter 6 Jahren bei Blutungsepisoden die mittlere Dosis je Infusion von ReFacto höher als die mittlere Dosis, die bei älteren Kindern und Erwachsenen verabreicht wurde (51.3 I.E./kg bzw. 29.3 I.E./kg).
Kinder unter 6 Jahren, die im Rahmen der klinischen Studien einem Behandlungsschema zur Prophylaxe eingeschlossen waren, verwendeten eine durchschnittliche Dosis von 50 I.E./kg von ReFacto und erfuhren durchschnittlich 6.1 Blutungsepisoden pro Jahr. Ältere Kinder und Erwachsene, die im Rahmen der klinischen Studien einem Behandlungsschema zur Prophylaxe eingeschlossen waren, verwendeten eine durchschnittliche Dosis von 27 I.E./kg und erfuhren durchschnittlich 10 Blutungsepisoden pro Jahr.
Art der Anwendung
ReFacto AF wird nach Auflösen des lyophilisierten Pulvers zur Injektion intravenös (i.v.) verabreicht. Das Auflösen von ReFacto AF erfolgt wie in der Rubrik "Sonstige Hinweise" unter "Hinweise für die Handhabung" beschrieben.
ReFacto AF muss über mehrere Minuten intravenös verabreicht werden. Die Applikationsgeschwindigkeit muss dabei so gewählt werden, wie es für den Patienten am angenehmsten ist.

Kontraindikationen

Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe. Bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterproteine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie bei allen intravenös verabreichten Proteinprodukten können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen. Die Patienten müssen deshalb über frühe Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen (wie z.B. Nesselausschlag, allgemeine Urtikaria, Engegefühl im Brustbereich, Stenoseatmung, niedriger Blutdruck) sowie Anaphylaxie aufgeklärt werden. Bei Auftreten von allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen ist die Verabreichung von ReFacto AF sofort zu unterbrechen und eine entsprechende medizinische Behandlung einzuleiten. Im Falle eines Schocks müssen die derzeitigen medizinischen Standards zur Schockbehandlung beachtet werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, das Produkt sofort abzusetzen und abhängig von Typ und der Schwere der Reaktion ihren Arzt zu kontaktieren/eine Notfallaufnahme aufzusuchen, wenn eines dieser Symptome auftritt.
Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegenüber Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind im Allgemeinen gegen die blutgerinnungsfördernde Aktivität des Faktor VIII gerichtete Immunglobuline der Klasse G (IgG), die unter Verwendung des Bethesda-Assays in der Nijmegen-Modifikation in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro Milliliter Plasma gemessen werden. Das Risiko einer Inhibitor-Entwicklung korreliert mit dem Umfang der Anwendung von Gerinnungsfaktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Anwendungstage am grössten ist.
Inhibitoren wurden bei vorbehandelten Patienten (PTPs = previously treated patients) beobachtet, die Faktor VIII-Produkte, einschliesslich ReFacto AF, erhielten. Bei vorbehandelten Patienten mit mehr als 100 Expositionstagen und einer Inhibitor-Entwicklung in der Anamnese wurden beim Wechsel von einem rekombinanten Faktor VIII Produkt auf ein anderes Fälle von Wiederauftreten von Inhibitoren (niedrigtitrig) beobachtet.
Patienten, die mit rekombinantem Gerinnungsfaktor VIII behandelt werden, sollten sorgfältig durch angemessene klinische Beobachtungen und Laboruntersuchungen auf die Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden (siehe auch Kapitel "Unerwünschte Wirkungen").
Während der klinischen Studien und nach Markteinführung von ReFacto wurde vereinzelt über eine mangelhafte Wirkung, besonders bei Patienten in der Prophylaxe, berichtet. Diese mangelhafte Wirkung von ReFacto wurde beschrieben als „Blutungen in Zielgelenke“, „Blutung in neue Gelenke“ oder „das subjektive Gefühl einer neuen Blutung" beim Patienten.
Bei einer Umstellung auf ReFacto AF ist es wichtig, die Dosis individuell einzustellen und zu überwachen, um ein adäquates Ansprechen auf die Therapie sicherzustellen.
Im Interesse der Patientensicherheit wird empfohlen, dass nach Möglichkeit bei jeder Verabreichung von ReFacto AF an den Patienten der Produktname und die Chargennummer des Produktes notiert werden. Die Patienten können eine der ablösbaren Etiketten auf der Durchstechflasche benützen, um die Chargennummer in ihrer Agenda zu dokumentieren oder um allfällige unerwünschte Wirkungen zu melden.
ReFacto AF enthält 1.23 mmol (oder 29 mg) Natrium pro Durchstechflasche nach Rekonstitution. Dies sollte berücksichtigt werden, falls Patienten unter Natriumrestriktions-Diät stehen.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu Arzneimittel-Wechselwirkungen mit ReFacto AF Antihämophiliefaktor (rekombinant) durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Mit Faktor VIII wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Da Hämophilie A nur in seltenen Fällen bei Frauen auftritt, liegen keine Erfahrungswerte zur Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Faktor VIII nur nach strenger Indikationsstellung während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Faktor VIII Hemmung
Es ist bekannt, dass sich bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) bilden können. Wie bei allen Gerinnungsfaktor-VIII-Produkten müssen die Patienten auf die Entwicklung von Inhibitoren hin überwacht und diese unter Verwendung des Bethesda-Assays in der Nijmegen-Modifikation in Bethesda Einheiten (B.E.) austitriert werden. Beim Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In solchen Fällen sollte ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum kontaktiert werden.
In einer klinischen Studie mit ReFacto AF bei vorbehandelten Patienten (PTPs = previously treated patients) bildete die Inzidenz von Faktor VIII-Inhibitoren den primären Endpunkt für die Sicherheit.
Bei 94 Patienten mit einer medianen Expositionszeit von 76 Tagen (exposition days [ED], Spanne 1–92) wurden 2 Patienten mit klinisch unauffälligen, niedrigtitrigen und transienten Inhibitoren beobachtet, was 2.2% der 89 Patienten entspricht, die mindestens 50 ED hatten. In einer supportiven Studie zu ReFacto AF wurden 1 de novo und 2 wieder aufgetretene Inhibitoren (alle niedrigtitrig, Bestimmung durch zentrales Labor) bei 110 Patienten beobachtet. Die Patienten hatten eine mediane Expositionszeit von 58 ED (Spanne 5–140); 98 dieser Patienten hatten mindestens 50 ED mit ReFacto AF. Achtundneunzig (98) der ursprünglich 110 Patienten setzten die Therapie in einer zweiten supportiven Studie fort und hatten danach eine weitere Exposition an ReFacto AF von im Median weiteren 169 ED (Spanne 9–425). Ein (1) zusätzlicher niedrigtitriger de novo-Inhibitor wurde beobachtet. Die in diesen Studien beobachtete Häufigkeit von Inhibitoren liegt innerhalb des erwarteten Bereichs.
In einer klinischen Studie bei PTPs mit Hämophilie A (Faktor VIII:C ≤2%), die sich einer grösseren Operation unterziehen mussten, wurde 1 Inhibitor beobachtet bei 30 mit ReFacto AF behandelten Patienten.
In einer klinischen Studie mit ReFacto bei PTPs wurde bei 1 von 113 Patienten eine Inhibitorbildung beobachtet. Ferner liegen aus der Zeit nach Markteinführung Spontanberichte über hohe Inhibitortiter vor, die auch zuvor behandelte Patienten betreffen.
Für die Behandlung von zuvor unbehandelten Patienten (PUPs = previously untreated patients) mit ReFacto AF liegen keine klinischen Daten vor. Es laufen jedoch klinische Studien mit ReFacto AF bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs). Bisherige Zwischenergebnisse deuten darauf hin, dass sich die Inhibitorrate in ähnlichem Rahmen bewegt wie bei ReFacto. In einer klinischen Studie entwickelten 32 von 101 (32%) zuvor unbehandelten Patienten (PUP) unter dem älteren Präparat ReFacto Inhibitoren: 16 von 101 (16%) mit einem Titer von >5 B.E. und 16 von 101 (16%) mit einem Titer ≤5 B.E. Die Zahl der Expositionstage bis zur Entwicklung von Inhibitoren betrug bei diesen Patienten im Median 12 Tage (Spanne von 3–49 Tagen). Von den 16 Patienten mit hohem Titer erhielten 15 eine Immuntoleranz (IT)-Therapie, bei den Patienten mit niedrigem Titer wurde bei 10 eine IT-Therapie begonnen. Die IT hatte bei Patienten mit hohen Titern eine Effektivität von 73%, bei denen mit niedrigen Titern 90%. Für alle 101 PUPs, beträgt die mediane Zahl der Expositionstage 197 (Bereich 1–1299 Tage), ungeachtet der Entwicklung von Inhibitoren.
Andere Nebenwirkungen, die auf der Erfahrung mit ReFacto oder mit ReFacto AF basieren, sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeiten wurden auf der Basis „je Patient“ abgeschätzt und werden gemäss der folgenden Kategorien beschrieben: „Sehr häufig“ (≥1/10), „Häufig“ (≥1/100 bis <1/10), und „Gelegentlich“ (≥1/1000 bis <1/100).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach Schweregrad abnehmend aufgeführt.

Selten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (die Angioödem, ein brennendes oder stechendes Gefühl an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, allgemeine Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl im Brustbereich, nervöses Zittern, Erbrechen, Stenoseatmung einschliessen können) berichtet, die in einigen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) führen können.
Das Produkt kann Spuren von Hamsterprotein enthalten. Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterproteine beobachtet, aber ohne dass dies klinische Folgen gehabt hätte. 20 von 113 (18%) von vorbehandelten Patienten (PTPs = previously treated patients) zeigten in einer Studie mit ReFacto einen Anstieg der Antikörper gegen CHO, jedoch ohne irgendwelche sichtbaren klinischen Auswirkungen. In klinischen Studien mit PTPs die ReFacto AF zur Routine-Behandlung und -Prophylaxe von Blutungsepisoden bekommen haben, entwickelten 0% der Patienten in der einen und 3% der Patienten in der anderen Studie einen Anstieg der Laborwerte des Antikörpertiters gegen CHO (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters, die zur Herstellung von ReFacto AF verwendet wird), ohne irgendwelche offensichtliche klinische Auswirkungen. In einer Studie mit ReFacto AF zur Operationsprophylaxe entwickelten 3% der Patienten einen Anstieg der Laborwerte der Antikörper gegen CHO ohne irgendwelche offensichtliche klinische Auswirkungen.
Treten Nebenwirkungen auf, die mit der Verabreichung von ReFacto AF in Zusammenhang stehen könnten, muss entweder die Applikationsrate verringert oder aber die Anwendung abgebrochen werden - je nach Reaktion des Patienten.
Pädiatrische Patienten
Ein Ereignis einer Zystenbildung bei einem 11-jährigen Patienten und ein als „Verwirrtheit“ beschriebenes Ereignis bei einem 13-jährigen Patienten wurden als „möglicherweise mit der ReFacto AF-Behandlung in Zusammenhang stehend“ berichtet.
Die Sicherheit von ReFacto AF wurde an zuvor behandelten Kindern und Heranwachsenden (n=18, Alter 12–16 in einer Studie und n=49, Alter 7–16 Jahre in einer supportiven Studie) untersucht. Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Kindern untersucht wurde, gibt es bei Kindern im Alter von 7-16 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen eine Tendenz hin zu höheren Nebenwirkungsraten. Eine klinische Studie, die die Anwendung von Moroctocog alfa (AF-CC) bei Kindern unter 6 Jahren untersucht, läuft.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD02.
ReFacto AF enthält rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII (INN = Moroctocog alfa). Bei Moroctocog alfa handelt es sich um ein gereinigtes Protein mit 1438 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 170 kDa. Es verfügt über eine Aminosäurensequenz, die mit der 90 + 80 kDa-Form von Faktor VIII (d.h. Entfernung der B-Domäne) vergleichbar ist und posttranslationale Modifikationen, die denen des aus Plasma hergestellten Moleküls ähneln. Der rekombinante Gerinnungsfaktor VIII ist ein Glykoprotein, das von gentechnisch veränderten Säugetierzellen (Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters [CHO]) sezerniert wird.
Der Herstellungsprozess von ReFacto wurde geändert, um jegliches exogene, vom Menschen oder Tier stammende Protein im Zellkultur-Prozess, bei der Aufreinigung oder in der Endformulierung zu eliminieren. Das Suffix AF bedeutet "Albumin-frei".
Wirkungsmechanismus
Die Aktivität (I.E.) wird anhand des chromogenen Assays der europäischen Pharmakopoe bestimmt, unter Zugrundelegung des internationalen WHO-Standards (World Health Organization). Die spezifische Aktivität von ReFacto AF beträgt ca. 7600 bis 13800 I.E./mg Protein.
ReFacto AF Antihämophiliefaktor (rekombinant) ist ein Arzneimittel, dessen funktionelle Merkmale mit denen des endogenen Faktors VIII vergleichbar sind.
Nach der Infusion bei einem Hämophilie-Patienten bindet sich der Faktor VIII an den im Blutkreislauf des Patienten vorhandenen von-Willebrand-Faktor.
Aktiver Faktor VIII beschleunigt als Kofaktor von aktivem Faktor IX die Umwandlung von Faktor X in aktiven Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt anschliessend Prothrombin in Thrombin um. Thrombin setzt schliesslich Fibrinogen in Fibrin um, wodurch sich ein Gerinnsel bildet. Da die Aktivität des Faktors VIII bei Hämophilie A stark vermindert ist, wird eine Substitutionstherapie erforderlich.
Hämophilie A ist eine angeborene Störung der Blutgerinnung, bedingt durch erniedrigte Faktor VIII:C Spiegel, und führt zu ausgeprägten Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entweder spontan oder infolge eines durch Verletzung oder Operation hervorgerufenen Traumas. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor VIII-Spiegel erhöht, wodurch der Faktor VIII-Mangel und die Blutungsneigungen vorübergehend korrigiert werden können.
In einer pivotalen Phase III Studie wurde die Wirksamkeit von ReFacto AF zur Routine-Prophylaxe und zur Therapie bei Bedarf (ondemand treatment) untersucht. Die Prophylaxe wurde mit einer 3x wöchentlich verabreichten Dosis von 30 I.E./kg begonnen. Das Dosierungsschema für die Therapie bei Bedarf wurde vom Investigator bestimmt. 94 vorbehandelte Patienten (PTPs = previously treated patients) mit einer mittelschweren bis schweren Hämophilie A (FVIII:C 2%) erhielten mindestens 1 Dosis ReFacto AF und wurden in die "Intent-To-Treat" (ITT) Population eingeschlossen. In der Studie erreichten 89 Patienten mindestens 50 Expositionstage (mit ReFacto AF).
Von den 94 Patienten der ITT-Population nahmen 30 Patienten mit FVIII:C 1% auch an der doppelblinden, randomisierten, crossover Pharmakokinetik(PK)-Periode der Studie teil. Sie wurden in die "Per-Protocol"-Population zur Analyse der pharmakokinetischen Equivalenz gegenüber einem anderen rekombinanten Faktor VIII-Vergleichspräparat und der vollen PK-Charakterisierung eingeschlossen. Die Resultate dieser Analysen zeigten, dass ReFacto AF pharmakokinetisch equivalent gegenüber einem anderen rekombinanten Faktor VIII-Vergleichspräparat ist und dass das pharmakokinetische Profil von ReFacto AF während 6 Monaten wiederholten Gebrauchs stabil blieb (siehe auch Kapitel "Pharmakokinetik").
Intent-To-Treat Analysen der klinischen Wirksamkeitsvariablen in der open-label Sicherheits- und Wirksamkeitsperiode zeigten ähnlich positive Resultate. Alle 94 Patienten erhielten ReFacto AF zur Routineprophylaxe; die median verabreichte Dosis war 30.2 I.E./kg (Bereich von 6.8 bis 76.9 I.E./kg). Die meisten Patienten (57/94; 60.6%) zeigten keine spontanen Blutungen unter Routine-Prophylaxe. Die mediane auf das Jahr umgerechnete Blutungsrate für alle Blutungsepisoden lag bei 1.9 (Mittelwert 3.9, Bereich 0–42.1) und zeigt damit eine wirksame Blutungsprävention in der Studienpopulation an. 53 der 94 Patienten erhielten ReFacto AF zur Therapie bei Bedarf; die median verabreichte Dosis war 30.6 I.E./kg (Bereich 6.4–74.4 I.E./kg). Die Mehrheit der Blutungsepisoden (173/187; 92.5%) konnten mit 1 oder 2 Infusionen gestillt werden. Das Resultat war unabhängig von der Lokalisation der Blutung. Eine vergleichbare Wirksamkeit wurde bei Blutungen in Gelenken, in Weichteilgewebe/Muskeln und anderen Stellen beobachtet.
In einer Studie zur Operationsprophylaxe erhielten vorbehandelte Patienten (PTPs = previously treated patients) mit schwerer oder mittelschwerer (FVIII:C≤2%) Hämophilie A, die sich einer elektiven grossen Operation unterzogen, ReFacto AF entweder als Bolus-Injektion oder als kontinuierliche Infusion. Nach der Operation erhielten die Patienten ReFacto AF für mindestens 6 aufeinanderfolgende Tage (initiale postoperative Periode; das Dosierungsschema wurde vom Investigator bestimmt). Die Beurteilung der Wirksamkeit auf einer 4-Punkte-Skala durch den Investigator am Ende der Operation und am Ende der initialen postoperativen Periode war entweder "sehr gut" oder "gut" für alle Bewertungen. Der intraoperative Blutverlust wurde bei allen Behandlungen als "normal" oder "nicht vorhanden" beschrieben. 13 von 25 evaluierbaren Patienten hatten Blutverluste während der postoperativen Periode, in 10 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als normal eingestuft. In 3 Fällen wurde der postoperative Blutverlust als abnormal eingestuft: einmal aufgrund einer Blutung (2400 ml) nach einem chirurgischen Trauma der Arteria epigastrica, einmal aufgrund eines Blutverlustes von 800 ml nach einer Hüftgelenkersatz-Operation und einmal nach einer Synovektomie des Ellenbogens, wobei der Blutverlust durch den Investigator nicht gemessen werden konnte.

Pharmakokinetik

In einer Studie, in der die Aktivität von ReFacto AF, von ReFacto und die Aktivität von FVIII unter Verwendung des chromogenen Assays im Plasma von Patienten gemessen wurde, wurde gezeigt, dass ReFacto AF zu ReFacto bioäquivalent ist. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von ReFacto AF zu ReFacto für den K-Wert 100.6%, für AUCt 99.5% und für AUC∞ (Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC] von Zeitpunkt „0“ bis „unendlich“) 98.1%. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen den geometrischen Mittelwerten von ReFacto AF und ReFacto lagen innerhalb des Bioäquivalenzfensters von 80% bis 125%, was die Bioäquivalenz von ReFacto AF zu ReFacto zeigt.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto, die sich unter Verwendung des chromogenen Assays (siehe "Dosierung/Anwendung") aus einer crossover-Studie von ReFacto mit einem plasmatischen FVIII-Konzentrat an 18 zuvor behandelten Patienten herleiten, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Abkürzungen: AUC = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt „0“ bis „letzte messbare Konzentration“; t1/2 = Halbwertszeit; CL = Clearance; MRT = mittlere Verweildauer; K-Wert = inkrementelle Recovery; SD = Standardabweichung.
In einer Studie mit crossover-Design zur Pharmakokinetik wurden die pharmakokinetischen Parameter für ReFacto AF bei 25 zuvor behandelten Patienten (≥12 Jahre) zum Ausgangszeitpunkt und nach wiederholter Anwendung über 6 Monate bestimmt. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte vom Wert „Monat 6“ zu „Ausgangszeitpunkt“ für den K-Wert 107%, für AUCt 100% und für AUC∞ 104.0%. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen „Monat 6“ zu „Ausgangszeitpunkt“ der oben genannten pharmakokinetischen Parameter lagen innerhalb des Bioäquivalenz-Fensters von 80% bis 125%. Dies zeigt, dass keine zeitabhängigen Veränderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto AF auftreten.
In der gleichen Studie mit 30 zuvor behandelten Patienten (≥ 12 Jahre), in der die FVIII-Aktivität von ReFacto AF und eines rekombinanten Volllängen-FVIII (FLrFVIII) als Vergleichspräparat in Plasmaproben von Patienten in einem zentralen Labor unter Verwendung des gleichen One-Stage-Gerinnungs-Assays bestimmt wurde, wurde gezeigt, dass ReFacto AF im Vergleich mit dem FLrFVIII unter Verwendung des Standardansatzes zur Bioäquivalenz diesem pharmakokinetisch äquivalent ist.
Bei zuvor unbehandelten Patienten (PUP) wurden die pharmakokinetischen Parameter von ReFacto mithilfe des chromogenen Assays ermittelt. Bei diesen Patienten (n=59, medianes Alter 10±8.3 Monate) betrug die durchschnittliche inkrementelle Recovery von ReFacto in der "Woche 0" 1.5±0.6 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 0.2 bis 2.8 I.E./dl pro I.E./kg), dieser Wert war tiefer als der bei vorbehandelten Patienten (PTP) unter Behandlung mit ReFacto in "Woche 0" ermittelte mittlere K-Wert von 2.4±0.4 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 1.1 to 3.8 I.E./dl per I.E./kg). Bei PUPs war die mittlere inkrementelle Recovery über die Zeit stabil (5 Besuche während einer Zeit von 2 Jahren) und reichte von 1.5 I.E. bis 1.8 I.E./dl je I.E./kg. Eine populationspharmakokinetische Modellierung unter Verwendung der Daten von 44 zuvor unbehandelten Patienten (PUP) ergab eine geschätzte mittlere Halbwertszeit von 8.0±2.2 Stunden.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheit, Pharmakologie, Mehrfachdosis-Toxizität und Genotoxizität ergaben kein besonderes Risiko für den Menschen.
Zur Kanzerogenese oder Reproduktionstoxizität wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, einschliesslich anderen Infusionslösungen, gemischt werden.
Es ist ausschliesslich das mitgelieferte Infusionsset zu verwenden. Es kann zu einem Behandlungsmisserfolg aufgrund der Adsorption von menschlichem Gerinnungsfaktor VIII an die inneren Oberflächen einiger Infusionshilfsmittel kommen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum ist auf dem Umkarton sowie auf dem Etikett der Durchstechflasche angegeben.
Das Produkt darf einmalig aus dem Kühlschrank entnommen und während einer einzigen Periode von maximal 3 Monaten bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden. Nachdem es einmal bei Raumtemperatur gelagert wurde, darf das Produkt nicht mehr in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Es muss daher spätestens bei Ablauf dieser 3-monatigen Lagerung bei Raumtemperatur sofort verwendet oder entsorgt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im nicht aufgelösten Zustand muss ReFacto AF durchgehend gekühlt bei 2-8 °C transportiert und aufbewahrt werden.
Während der Lagerung ist längere Lichteinwirkung auf die Durchstechflasche mit ReFacto AF Pulver zu vermeiden.
FRIEREN SIE DAS PRÄPARAT NICHT EIN, um eine Beschädigung der Fertigspritze mit dem Lösungsmittel zu vermeiden.
Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Verwenden Sie zum Auflösen und Injizieren nur das in der Packung enthaltene Zubehör.
Das lyophilisierte Pulver ReFacto AF zur Herstellung einer Injektionslösung ist mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (0.9%ige m/V Natriumchloridlösung zur Injektion) aus der beigepackten Fertigspritze unter Verwendung des sterilen Adapters aufzulösen. Die Durchstechflasche leicht schwenken, bis sich das Pulver aufgelöst hat. Für zusätzliche Informationen zur Rekonstitution und Verabreichung beachten Sie bitte die jeder Packung beiliegende Patienteninformation.
Nach dem Auflösen ist die Lösung wieder in die Fertigspritze aufzuziehen. Die Lösung ist klar oder leicht opaleszent und farblos. Bei sichtbarer Trübung oder Verfärbung ist die Lösung zu verwerfen.
Das rekonstituierte Produkt sollte sofort, spätestens aber innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution verwendet werden. Chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 3 Stunden bei Temperaturen von bis zu 25 °C gezeigt.
Nach dem Auflösen enthält ReFacto AF Polysorbat-80, das bekanntermassen die Extraktionsrate von di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Dies sollte bei der Zubereitung und Anwendung von ReFacto AF, einschliesslich der Aufbewahrungszeit, die in einem PVC-Behälter nach Rekonstitution verstrichen ist, beachtet werden. Es ist wichtig, dass die Empfehlungen unter "Dosierung/Anwendung" und "Sonstige Hinweise" genau befolgt werden.
Die Schläuche des mitgelieferten Infusionssets enthalten kein DEHP.
Bewahren Sie alle Arzneimittel und Kanülen für Kinderhand unerreichbar auf.
Nicht verwendetes Produkt oder Abfälle müssen gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgt werden.
Nicht-Medizinalpersonen, die das Arzneimittel verabreichen, müssen sorgfältig geschult werden.

Zulassungsnummer

55140 (Swissmedic)

Packungen

ReFacto AF 250, Pulver und Lösungsmittel [B]
ReFacto AF 500, Pulver und Lösungsmittel [B]
ReFacto AF 1000, Pulver und Lösungsmittel [B]
ReFacto AF 2000, Pulver und Lösungsmittel [B]
Eine Packung ReFacto AF enthält:
Eine Durchstechflasche mit Pulver für eine Injektion; eine Fertigspritze mit 4 ml steriler Kochsalzlösung 9 mg/ml (0.9%) zur Injektion, mit einem Spritzenkolben; 1 steriler Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmittel zur Rekonstitution; 1 steriles Infusionsset; 2 Alkoholtupfer; 1 Mullkompresse; 1 Pflaster.

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich

Stand der Information

März 2013
LLD V003