Zusammensetzung

Wirkstoff: Itraconazolum.
Hilfsstoffe: Hydroxypropyl-βcyclodextrin 10 g, Propylenglycol, Aqua ad inj.
Solvens: NaCl 0,9% (Natrii chloridum, Nitrogenium, Aqua).
Verlängerungslinie.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat
1 Ampulle mit 25 ml enthält 250 mg Itraconazolum.
1 ml Infusionskonzentrat enthält 10 mg Itraconazolum.
Infusionsbeutel mit Lösungsmittel
1 Infusionsbeutel mit 50 ml enthält 450 mg Natrii chloridum corresp. NaCl 0,9%.
1 ml der gebrauchsfertigen Lösung enthält 3,33 mg Itraconazol.
Eine Einzeldosis von 200 mg Itraconazol entspricht 60 ml der gebrauchsfertigen Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Anwendungsmöglichkeiten
Zur Behandlung der Aspergillose bei Patienten, welche auf andere Behandlungen nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.
Zur Behandlung von Patienten mit Blastomykose, Histoplasmose, Paracoccidioidomykose, Sporotrichose und Chromomykose.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Sporanox i.v. wird während den ersten zwei Behandlungstagen 2× täglich verabreicht, anschliessend erfolgt die Verabreichung 1× täglich.
Tag 1 und 2 der Behandlung: 2× täglich eine 1-Stunden-Infusion mit 200 mg Sporanox i.v. (entspricht 60 ml der gebrauchsfertigen Lösung).
Ab dem 3. Tag der Behandlung: 1× täglich eine 1-Stunden-Infusion mit 200 mg Sporanox i.v. (entspricht 60 ml der gebrauchsfertigen Lösung).
Die Sicherheit der Anwendung von Sporanox i.v. während mehr als 14 Tagen wurde nicht untersucht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder/Jugendliche
Klinische Daten zur Anwendung von Sporanox i.v. bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor: Deshalb wird die Anwendung von Sporanox i.v. bei Kindern nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Da nur wenige klinische Daten über die Anwendung von Sporanox i.v. bei älteren Patienten vorliegen, wird empfohlen, Sporanox i.v. bei diesen Patienten nur mit Vorsicht anzuwenden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Zur Anwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe sollte das Arzneimittel daher nur dann angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko übersteigt. (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Spezielle Patientengruppen»).
In diesen Fällen ist eine Überwachung der Leberenzyme notwendig. Da mit deutlich erhöhter Exposition nach Mehrfachgabe zu rechnen ist, sind therapiebegleitende Plasmaspiegelmessungen zu empfehlen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es sind limitierte Daten zur Anwendung von intravenösen Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar.
Hydroxypropyl-βcyclodextrin, eine Komponente der Formulierung von Sporanox i.v., wird nach i.v. Verabreichung über die glomeruläre Filtration ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Cl <30 ml/Min.) ist die Anwendung von Sporanox i.v. kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Bei Patienten mit einer milden bis moderaten Niereninsuffizienz muss Sporanox i.v. mit Vorsicht verabreicht werden. Die Serum-Kreatinin-Spiegel müssen eng überwacht werden. Bei Verdacht auf Nephrotoxizität sollte ein Wechsel zu Sporanox Kapseln in Erwägung gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Zubereitung der Infusionslösung
Siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min.) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sporanox i.v. sollte bei Patienten mit Anzeichen einer ventrikulären Funktionsstörung, wie dekompensierte Herzinsuffizienz oder einer durchgemachten dekompensierten Herzinsuffizienz, nicht angewendet werden, ausser zur Behandlung von lebensbedrohenden oder anderen schwerwiegenden Infektionen und wo gleichzeitig Alternativen nicht eingesetzt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten, bei welchen NaCl Injektionslösung kontraindiziert ist.
Komedikation mit CYP3A4-Substraten, welche das QT-Intervall verlängern können, wie Mizolastin, Chinidin oder Sertindol (vgl. «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung kann in erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen resultieren, was zu einer QT-Verlängerung und zum Auftreten von Torsade de Pointes führen kann.
Komedikation mit durch CYP3A4 metabolisierten HMG-CoA Reduktase-Hemmern wie Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatin.
Komedikation mit Ergotalkaloiden wie Dihydroergotamin, Ergotamin oder Methylergometrin (Methylergonovin).
Komedikation mit Triazolam oder oralem Midazolam.
Komedikation mit Nisoldipin.
Schwangerschaft (ausser in lebensbedrohenden Situationen) (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Sporanox i.v. sowie während eines ganzen Menstruationszyklus (d.h. 5–7 Wochen) nach Behandlungsende zuverlässige kontrazeptive Massnahmen befolgen.
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Itraconazol oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kardiale Effekte
In Studien an gesunden Probanden wurde eine vorübergehende asymptomatische Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion festgestellt. Dies normalisierte sich bis zur nächsten Infusion.
Itraconazol besitzt einen negativ inotropen Effekt und wurde mit Berichten über Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht. Bei den Spontanmeldungen trat Herzinsuffizienz bei einer Dosierung von täglich 400 mg Itraconazol häufiger auf als bei niedrigeren Tagesdosen. Dies lässt vermuten, dass das Risiko für eine Herzinsuffizienz mit steigender Itraconazol-Dosis zunehmen könnte.
Sporanox darf daher bei Patienten mit einer bestehenden oder durchgemachten Herzinsuffizienz nicht eingesetzt werden, ausser der Nutzen übersteigt klar das Risiko.
Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz sollen die Ärzte Risiken und Nutzen einer Therapie mit Sporanox sorgfältig abwägen (Schweregrad der Erkrankung, für die Sporanox eingesetzt werden soll, Dosierungsschema (z.B. Tagesdosis) und individuelle Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz). Die Risikofaktoren schliessen Herzerkrankungen (wie ischämische und Herzklappen-Erkrankungen), signifikante Lungenleiden (wie chronisch obstruktive Lungenerkrankung), Nierenversagen und andere Erkrankungen, die eine Ödembildung verursachen, ein. Solche Patienten müssen über mögliche Symptome einer Herzinsuffizienz informiert werden und dürfen nur mit Vorsicht behandelt werden. Sie müssen während der Behandlung auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz überwacht werden. Falls entsprechende Symptome während der Behandlung auftreten, muss Sporanox abgesetzt werden.
Calciumkanalblocker können einen negativ inotropen Effekt haben, welcher jenen von Itraconazol verstärken kann. Zusätzlich kann Itraconazol den Metabolismus von Calciumkanalblockern behindern. Deshalb ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und Calciumkanalblockern wegen des erhöhten Risikos einer Herzinsuffizienz Vorsicht geboten.
Hepatische Effekte
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Sporanox traten sehr seltene Fälle von schwerer Lebertoxizität auf, einschliesslich vereinzelter Fälle von fatalem akutem Leberversagen. Meist waren Patienten betroffen, welche eine vorbestehende Lebererkrankung aufwiesen, aufgrund einer systemischen Indikation behandelt wurden, an anderen schwerwiegenden Beschwerden litten und/oder andere hepatotoxische Medikamente einnahmen. Einige Patienten wiesen keine ersichtlichen Risikofaktoren für Lebererkrankungen auf. Einige dieser Fälle wurden im ersten Behandlungsmonat beobachtet, einige innerhalb der ersten Woche. Eine Überwachung der Leberfunktion sollte bei Patienten, die Sporanox erhalten, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, alle Symptome, die auf eine Hepatitis hinweisen, unverzüglich ihrem Arzt mitzuteilen wie z.B. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbter Urin. Bei diesen Patienten muss die Behandlung sofort abgebrochen und die Leberfunktion überprüft werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Es wurden keine Studien zur Anwendung von intravenösen Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten oder aktiven Leberbeschwerden sowie bei Patienten mit durchgemachter hepatotoxischer Reaktion auf andere Medikamente sollte Sporanox i.v. nicht verabreicht werden, ausser der erwartete Nutzen das Risiko übersteigt.
Da bei diesen Patienten nach Mehrfachgabe mit einer deutlich erhöhten Exposition zu rechnen ist, werden neben einer Überwachung der Leberenzyme auch Plasmaspiegelmessungen empfohlen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Hydroxypropyl-βcyclodextrin wird bei i.v. Verabreichung mittels glomerulärer Filtration ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Cl <30 ml/Min.) ist Sporanox i.v. kontraindiziert.
Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz muss Sporanox i.v. mit Vorsicht verabreicht werden. Die Serum-Kreatinin-Spiegel müssen eng überwacht werden. Bei Verdacht auf Nephrotoxizität sollte ein Wechsel zu Sporanox Kapseln in Erwägung gezogen werden.
Neuropathie
Falls das Auftreten einer Neuropathie auf Sporanox i.v. zurückgeführt werden kann, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Hörverlust
Unter Itroconazol wurde über vorübergehenden oder permanenten Hörverlust berichtet. Mehrere dieser Patienten wurden gleichzeitig mit Chinidin behandelt, welches in Komedikation mit Itraconazol kontraindiziert ist. Der Hörverlust verschwindet für gewöhnlich nach Behandlungsstopp, kann jedoch bei manchen Patienten anhalten.
Interaktionspotential (siehe «Interaktionen»)
Sporanox i.v. hat ein Potential für klinisch wichtige Interaktionen bei Patienten (siehe Kapitel «Interaktionen»).
Von einer gleichzeitigen Gabe von Itraconazol und Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin und pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, wird abgeraten (vergl. «Interaktionen»).
Kombination mit inhalativen Kortikoiden
Die Kombination von Itraconazol mit inhalierten Steroiden wie z.B. Fluticason oder Budesonid kann zur Nebennierensuppression oder zum Auftreten eines Cushing-Syndroms führen, insbesondere wenn gleichzeitig orale Steroide wie z.B. Prednison verabreicht werden. Die Patienten sind diesbezüglich klinisch zu überwachen und ggf. muss die Dosierung der Steroide angepasst werden.
Kreuz-Reaktionen
Über Kreuz-Reaktionen zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika gibt es keine Information. Daher sollten Sporanox i.v. bei Patienten mit Hypersensibilität gegenüber anderen Azolen mit Vorsicht verschrieben werden.

Interaktionen

Substanzen, welche den Metabolismus von Itraconazol beeinflussen
Itraconazol wird hauptsächlich über das CYP3A4 metabolisiert.
Interaktionsstudien wurden mit Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin und Phenytoin durchgeführt. Da die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol in diesen Studien in einem Ausmasse vermindert war (60–90%), das es zu einem Therapieversagen führen kann, wird von einer gleichzeitigen Gabe von Itraconazol und potenten Enzyminduktoren abgeraten. Für andere Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Isoniazid und Hypericum perforatum sind keine Studienresultate vorhanden, es ist aber mit ähnlichen Effekten zu rechnen.
Potente Enzym-Inhibitoren wie Ritonavir, Indinavir, Clarithromycin und Erythromycin, können die Bioverfügbarkeit von Itraconazol erhöhen.
Wirkung von Itraconazol auf den Metabolismus anderer Substanzen
Itraconazol kann den Metabolismus von Substanzen, welche durch die Cytochrom 3A Familie metabolisiert werden, hemmen. Dies kann zu einer Erhöhung und/oder Verlängerung von deren Wirkungen und Nebenwirkungen führen, ggf. mit der Notwendigkeit einer Dosisreduktion.
Wird die Intraconazol-Therapie beendet, nimmt mit sinkenden Intraconazol-Plasmaspiegeln die Enzyminhibition langsam ab. In der Folge sinken auch die Plasmakonzentrationen der gleichzeitig verabreichten CYP3A-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster (wie z.B. Cyclosporin) sollten daher nach dem Absetzen von Itraconazol die Plasmaspiegel dieser Substanzen überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
Werden gleichzeitig andere Arzneimittel verabreicht, soll deren Fachinformation konsultiert werden, um den Abbauweg zu klären.
Arzneimittel, welche zusammen mit Itraconazol kontraindiziert sind
– Mizolastin, Chinidin oder Sertindol (CYP3A4-Substrate). Die gleichzeitige Verabreichung kann in erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen resultieren, was zu einer QT-Verlängerung und zum Auftreten von Torsade de Pointes führen kann.
– Durch CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA Reduktase-Hemmer wie Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatin.
– Triazolam und orales Midazolam.
– Ergotalkaloide wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin oder Methylergometrin (Methylergonovin).
– Nisoldipin.
Bei der Verabreichung folgender Arzneimittel ist Vorsicht geboten und deren Plasmakonzentration, Wirkungen und Nebenwirkungen sollten überwacht werden. Wenn diese gleichzeitig mit Itraconazol verabreicht werden, sollte die Dosis, ggf. reduziert werden
– Orale Antikoagulantien.
– HIV Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Indinavir und Saquinavir.
– Gewisse antineoplastische Mittel wie Vinca-Alkaloide, Busulfan, Docetaxel und Trimetrexat.
– CYP3A4 metabolisierte Calcium-Kanal-Blocker wie z.B. Dihydropyridine und Verapamil.
– Gewisse Immunsuppressiva: Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus.
– Gewisse Glucokortikoide wie Budesonid, Fluticason, Dexamethason und Methylprednisolon.
– Digoxin.
– Andere: Alfentanil, Alprazolam, Buspiron, Carbamazepin, Eletriptan, Fentanyl, Midazolam i.v., Reboxetin Repaglinid, Rifabutin.
Sporanox verursacht keine Interaktion mit Zidovudin (AZT) oder Fluvastin.
Es wurden keine induzierenden Effekte auf den Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen beobachtet.
Wirkung auf die Plasmaproteinbindung
Itraconazol liess in vitro die Plasmaproteinbindung folgender Wirkstoffe unbeeinflusst: Imipramin, Propranolol, Diazepam, Cimetidin, Indometacin, Tolbutamid, Sulfamethazin.
Pharmakodynamische Interaktionen
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol und Calcium-Kanal Blockern ist wegen des erhöhten Risikos einer Herzinsuffizienz Vorsicht geboten. Zusätzlich zu möglichen pharmakokinetischen Interaktionen, bei welchen das metabolisierende Enzym CYP3A4 involviert ist, können Calcium-Kanal-Blocker einen negativ inotropen Effekt haben, welcher denjenigen von Itraconazol verstärken kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

Sporanox i.v. darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden ausser in lebensbedrohenden Fällen, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
In Tierstudien war Itraconazol teratogen und embryotoxisch.
Die Humandaten zum Gebrauch von Sporanox während der Schwangerschaft sind limitiert. Aus Post-Marketing Erfahrungen wurden Fälle von angeborenen Abnormalitäten berichtet. Diese Fälle schlossen das Skelett, den Urogenitaltrakt, kardiovaskuläre und ophthalmologische Missbildungen sowie chromosomale und multiple Malformationen ein. Ein kausaler Zusammenhang mit der Anwendung von Sporanox konnte nicht bewiesen werden.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Sporanox i.v. sowie während eines ganzen Menstruationszyklus nach Behandlungsende zuverlässige kontrazeptive Massnahmen befolgen.
Stillzeit
Itraconazol tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Während der Behandlung mit Sporanox soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die in klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Itraconazol am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren:
Gastrointestinale Störungen (Nausea, Diarrhö, Erbrechen), Stoffwechselstörungen (Hypokaliämie), und biliäre Störungen (erhöhte Leberwerte).
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Überwachung unter Behandlung mit Sporanox (intravenös oder oral) beobachtet wurden, nach Organsystemen geordnet angegeben.
Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10’000, <1/1000; sehr selten: <1/10’000; nicht bekannt: PMS Daten (Spontanmeldungen), genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden.
Blut- und Lymphsystem
Nicht bekannt: Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
Immunsystem
Nicht bekannt: Serumkrankheit, angioneurotisches Ödem, Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer und anaphylaktoider Reaktionen).
Stoffwechsel und Ernährung
Häufig: Hypokaliämie.
Gelegentlich: Hyperglykämie.
Nicht bekannt: Hypertriglyceridämie.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
Gelegentlich: Hypoästhesien.
Nicht bekannt: Parästhesien periphere Neuropathie.
Augen
Gelegentlich: Sehstörungen (einschliesslich Verschwommensehen und Diplopie).
Ohr
Gelegentlich: vorübergehender oder permanenter Hörverlust.
Nicht bekannt: Tinnitus.
Herz-Kreislauf
Nicht bekannt: Herzinsuffizienz, in Einzelfällen bis zum Herzversagen; Hypertonie.
Respirationstrakt
Häufig: Dyspnoe.
Nicht bekannt: Lungenödem.
Gastrointestinaltrakt
Sehr häufig: Übelkeit (24%).
Häufig: Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhöe, Obstipation.
Gelegentlich: Geschmacksstörungen (Dysgeusie).
Nicht bekannt: Dyspepsie, Pankreatitis.
Leber/Galle
Häufig: reversible Erhöhung der Leberenzyme, Hyperbilirubinämie, Ikterus, Hepatitis.
Nicht bekannt: schwere Lebertoxizität (einschliesslich akutem Leberversagen mit letalem Ausgang).
Haut
Häufig: Exanthem, Pruritus.
Nicht bekannt: Urtikaria, Photosensitivität, Alopezie, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom, Immunkomplexvaskulitis, akute generalisierte exanthematische Pulstulose.
Muskelskelettsystem
Gelegentlich: Myalgie.
Nicht bekannt: Arthralgie.
Nieren und Harnwege
Nicht bekannt: Pollakisurie, Harninkontinenz.
Reproduktionssystem und Brust
Nicht bekannt: Menstruationsstörungen, erektile Funktionsstörung.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Gelegentlich: Ödem, Fieber.

Überdosierung

Im Falle einer akzidentellen Überdosierung sollten unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Es ist kein spezifisches Antidot verfügbar und Itraconazol ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC02
Itraconazol ist ein synthetisches Antimykotikum aus der Klasse der Triazole. Es wirkt gegen Candida und andere Hefen, Dermatophyten sowie andere pathogene Pilzarten.
Itraconazol wirkt nicht gegen Zygomyceten (z.B. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. und Absidia spp.) Fusarium spp., Scedosporium spp. und Scopulariopsis spp.
Der antimykotische Effekt von Sporanox i.v. kommt durch eine selektive Hemmung der Ergosterol-Biosynthese in der Pilzzellmembran und eine dadurch resultierende Permeabilitätsveränderung zustande, was zum Absterben der Pilzzelle führt.
In vitro Aktivität von Itraconazol gegen Pilze
Die MHK-Bestimmung erfolgte mittels Dilutionsmethode. Als Medium wurde für Pityrosporum ovale Dixon-Nährsubstrat und für alle anderen Pilze Hirn-Herz-Infusions-Bouillon verwendet. Die Kulturen wurden bei 25 °C (Pilze) resp. 37 °C (Hefen) während 2 Wochen inkubiert. Die minimale Hemmkonzentration (MHK90) entspricht jener Konzentration, bei welcher von ≥90% der getesteten Stämme das Wachstum signifikant gehemmt wurde.
(Die Aussagekraft der in vitro Aktivität bezüglich zu erwartetem Therapieerfolg ist sehr begrenzt.)
Empfindlichkeit
Sehr empfindlich: MHK90 ≤1 µg/ml: ++.
Mässig empfindlich: MHK90 >1 µg/ml ≤10 µg/ml: +.
Unempfindlich: MHK90 >10 µg/ml: o.

Gattung         Art          Anzahl  MHK 90 Empfind-
                             Stämme  µg/ml  lichkeit
Dermatophyten                                       
Epidermophyton  floccosum    10      0,01   ++      
Microsporum     spp.         50      0,1    ++      
Trichophyton    mentagro-                           
                phytes       48      1      ++      
Trichophyton    rubrum       127     0,1    ++      
Andere                                              
Trichophyton    spp.         36      0,1    ++      
Hefen                                               
Candida         albicans     1076    1      ++      
Candida         glabrata     159     0,1    ++      
Candida         krusei       43      1      ++      
Candida         tropicalis   68      0,1    ++      
Candida         parapsi-                            
                losis        65      1      ++      
Andere Candida  spp.         62      1      ++      
Andere Candida  spp.                                
                (17 Spezies) 1592    1      ++      
Cryptococcus    neoformans   27      0,1    ++      
Pityrosporum    pachyder-                           
                matis        18      0,01   ++      
Pityrosporum    ovale        22      0,1    ++      
Dimorphe Pilze                                      
Blastomyces     dermatitidis 3       0,1    ++      
Histoplasma     capsulatum   1       0,01   ++      
Paracocci-                                          
dioides         brasiliensis 5       0,01   ++      
Sporothrix      schenckii    12      0,1    ++      
Chromo-                                             
blastomykosen¹               16      0,1    ++      
Schimmelpilze/Eumyceten                             
Aspergillus     fumigatus    66      1      ++      
Aspergillus     niger        5       100    o       
Andere Asper-                                       
gillus          spp.         16      1      ++      
Dematiaceae²                 14      0,1    ++      
Fusarium        spp.         8       >100   o       
Hendersonula    toruloidea   3       100    o       
Absidia         corymbifera  3       1      ++      
Mucor           spp.         3       100    o       
Pseudoalle-                                         
scheria         boydii       4       1      ++      
Rhizopus        spp.         3       100    o       
Scopulariopsis  brevicaulis  14      >100   o       
Trichosporon    beigelii     7       1      ++      
Aktinomycetalen                                     
Actinomadura    spp.         2       100    o       
Actinomyces     israelii     2       >100   o       
Nocardia        spp.         3       >100   o       
Various         spp.         10      >100   o       
 

¹ Cladosporium carrionii, Fonsecaea spp., Phialophora verrucosa.
² Exophiala jeanselmei, Cladosporium spp., Phaeoannellomyces werneckii, Aureobasidium pullulans, Alternaria alternata, Helminthosporium solani, Curvularia spp., Piedraia hortae, Bipolaris hawaiiensis.
Resistenzentwicklung
Es wurde über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus berichtet.
Die Erkenntnisse über Mechanismen und Entstehung der Resistenz gegenüber Azolen sowie die Verbreitung der resistenten Organismen sind noch sehr unvollständig.
Eine Azolresistenz scheint sich langsam zu entwickeln und ist oft ein Resultat von mehreren genetischen Mutationen. Es wurden Mechanismen, wie eine Überexpression von ERG11-Gen, welches für das Zielenzym 14α-Demetylase kodiert, beschrieben. Punktmutationen im ERG11-Gen, welches zu einer verminderten Affinität des Zielenzyms und/oder einer Überexpression der Transporter-Gene führen, resultieren in einem erhöhten Efflux. Eine Kreuzresistenz zwischen den Azolen wurde in Candida spp. beobachtet. Eine Resistenz gegenüber einem Fungizid aus der Azolklasse bedeutet jedoch nicht zwingend Resistenz gegenüber den anderen Fungiziden der Azolen.

Pharmakokinetik

Itraconazol
Absorption
Maximale Plasmakonzentrationen von Itraconazol werden am Ende der 1-stündigen Infusion erreicht.
Steadystate-Plasmaspiegel von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol werden nach 2 resp. 4 Tagen erreicht.
Distribution
Im Plasma liegt Itraconazol zu 99,8% an Proteine (vor allem Albumin) gebunden vor. Hydroxy-Itraconazol, einer der Hauptmetaboliten wird zu mindestens 99,5% an Plasmaproteine gebunden. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen (Vdss) beträgt 561 l. Itraconazol unterliegt einer ausgedehnten Verteilung in die Gewebe. In Lunge, Niere, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln werden Gewebekonzentrationen gemessen, welche 2–3× höher sind als die entsprechende Plasmakonzentration. Bei Hunden fand sich ein Verhältnis von 1:1 zwischen den Konzentrationen in Plasma und Gehirn. Beim Menschen sind die Konzentrationen im Liquor deutlich niedriger (≤2 ng/ml) als im Plasma.
Die Konzentration von Itraconazol ist im Speichel mit ≤2 ng/ml und in der Augenfüssigkeit mit <50 ng/ml niedrig. Dies lässt sich mit dem tiefen Anteil an ungebundenem Itraconazol im Blut erklären. Substanzielle Konzentrationen von Itraconazol wurden in Flüssigkeiten gefunden, welche organische Substanzen enthalten z.B. Sputum bis 400 ng/ml und Eiter 1–3 µg/ml.
Itraconazol tritt in die Muttermilch über.
Metabolismus
Itraconazol unterliegt einer intensiven Verstoffwechselung in der Leber, die zu zahlreichen Metaboliten führt. Invitro-Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 als wichtigstes Enzym am Stoffwechsel von Itraconazol beteiligt ist. Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen antimykotische Aktivität in vitro mit jener von Itraconazol vergleichbar ist. Die Plasmaspiegel dieses Metaboliten sind etwa doppelt so hoch wie jene der Muttersubstanz.
Elimination
Die renale Ausscheidung von Itraconazol und seinem aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol beträgt weniger als 1% einer intravenösen Dosis. Die mittlere totale Plasmaclearance nach intravenöser Applikation von Itraconazol beträgt 278 ml/min. Die mittlere terminale Halbwertszeit im Steady-state von Itraconazol beträgt ungefähr 35 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Studien zur Anwendung von intravenösem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht durchgeführt. In einer Studie mit oraler Applikation von Itraconazol (100 mg Kapsel) an 12 Patienten mit Leberzirrhose und 6 gesunden Probanden war die durchschnittliche Cmax von Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant (um 47%) vermindert. Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit war bei den Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu den gesunden Personen verlängert (37 Stunden versus 16 Stunden). Insgesamt war nach oraler Gabe die Exposition (AUC) gegenüber Itraconazol zwischen den Patienten mit Leberzirrhose und den gesunden Probanden vergleichbar. Nach intravenöser Gabe ist jedoch damit zu rechnen, dass die Exposition gegenüber Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose deutlich höher sein könnte. Daten nach Mehrfachgabe von Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose liegen nicht vor.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es sind liegen keine Daten zur Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.
Nach einer intravenösen Dosis waren die terminalen Halbwertszeiten von Patienten mit milder (CrCl 50–79 ml/min), mittlerer (CrCl 20–49 ml/min), und schwerer (CrCl <20 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion mit 48 Stunden ähnlich zu den Werten gesunder Patienten (mittlerer Bereich von 42–49 Stunden). Die gesamte Itraconazol-Exposition (AUC) war Patienten mit mittlerer bis schweren eingeschränkter Nierenfunktion um 30% und 40% vermindert gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Eine Dialyse hat keinen Effekt auf die Halbwertszeit oder Clearance von Itraconazol oder Hydroxy-Itraconazol.
Hydroxypropyl-βcyclodextrin
Jede intravenöse Dosis von 200 mg Itraconazol enthält als Hilfsstoff 8 g Hydroxypropyl-βcyclodextrin, um die Löslichkeit von Itraconazol zu erhöhen.
Hydroxypropyl-βcyclodextrin hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion eine kurze Halbwertszeit von 1 bis 2 Stunden und zeigt bei nachfolgenden täglichen Dosierungen keine Akkumulation. Der Hauptteil der Dosis von 8 g Hydroxypropyl-βcyclodextrin wird bei Nierengesunden als auch bei Patienten mit milder bis schwerer renaler Insuffizienz über den Urin ausgeschieden. Die Clearance von Hydroxypropyl-βcyclodextrin nach einer einzigen intravenösen Dosis von 200 mg Itraconazol war in Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vermindert. Dies resultierte in einer höheren Exposition gegenüber Hydroxypropyl-βcyclodextrin. Die Halbwertszeiten waren bei Patienten mit milder, mittlerer und schwerer Einschränkung der Nierenfunktion auf das ca. Zwei-, Vier- bzw. Sechsfache erhöht. Bei diesen Patienten können nachfolgende Infusionen zu einer Akkumulation von Hydroxypropyl-βcyclodextrin führen, bis der Steady-state erreicht ist. Hydroxypropyl-βcyclodextrin kann über eine Hämodialyse entfernt werden.

Präklinische Daten

Itraconazol
Es gibt keinen Hinweis auf ein mutagenes Potenzial von Itraconazol.
Itraconazol ist bei Ratten und Mäusen kein primäres Karzinogen. Bei männlichen Ratten war allerdings die Inzidenz von Weichteil-Sarkomen erhöht. Dies erklärt man sich mit der Zunahme nicht-neoplastischer chronischer entzündlicher Reaktionen des Bindegewebes als Folge eines erhöhten Cholesterinspiegels und Cholesterinablagerung im Bindegewebe.
Für einen primären Einfluss der Behandlung mit Itraconazol auf die Fertilität besteht kein Anhalt. Bei hoher Dosierung von Itraconazol zeigte sich bei Ratten und Mäusen eine dosisabhängige Zunahme der maternaler Toxizität, Embryotoxizität und Teratogenität. Bei Ratten bestand die Teratogenität in grösseren Skelettdefekten und bei Mäusen in Encephalozelen und Makroglossie.
Bei jungen Hunden beobachtete man nach Langzeitgabe von Itraconazol einen verminderten Knochenmineralgehalt im ganzen Skelett.
In drei Toxizitätsstudien an Ratten induzierte Itraconazol Knochendefekte mit herabgesetzter Aktivität der platten Knochen, Verdünnung der Kompakta der Röhrenknochen und erhöhter Brüchigkeit.
Hydroxypropyl-βcyclodextrin (HP-β-CD)
HP-β-CD hat keine anti-fertilen, keine direkten embryotoxischen und keine teratogenen Effekte. Die chemische Struktur von HP-β-CD lässt auch keinen Verdacht auf eine genotoxische Aktivität aufkommen. In vivo und in vitro Tests zu DNA-Schädigungen, Genmutationen und Chromosomen-Aberration zeigten keine genotoxische Aktivität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Lagerungshinweise
Sporanox i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Sporanox i.v. bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Ampulle im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% zur Herstellung einer Infusionslösung
Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.
Das Sporanox i.v. Infusionskonzentrat und die isotonische Natriumchlorid-Lösung dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Zubereitete Infusionslösung
Vor direkter Sonneneinstrahlung schützen. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Produkt sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegt die Verantwortung für die Lagerzeit und -bedingungen der zubereiteten Lösung vor Verabreichung beim Anwender, diese liegen normalerweise unter 24 Stunden bei 2 bis 8 °C, ausser die Herstellung der Infusionslösung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
Inkompatibilitäten
Itraconazol hat das Potential auszuflocken, wenn 25 ml Sporanox i.v. Konzentrat mit anderen Lösungen als 50 ml NaCl 0,9% verdünnt werden.
Um ein Ausfällen zu vermeiden, kein anderes Arzneimittel als Itraconazol in den selben Infusionsbeutel oder über die selbe Infusionsleitung geben.
Hinweise für die Handhabung
Das Infusionskit besteht aus
– 1 Glas-Ampulle Sporanox i.v. Infusionskonzentrat zu 25 ml mit 250 mg Itraconazol.
– Flexibler 75 ml-Infusionsbeutel (PP-haltig) mit 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9%, ausgestattet mit je einer flexiblen Ein- und Auslassöffnung. Dieser Infusionsbeutel ist ausschliesslich in Kombination mit Sporanox i.v. Konzentrat zu verwenden.
– 1 Verlängerungslinie mit 2-Weg Hahn und Inline Filter.
Zusätzlich wird ein Standard-Infusionsbesteck benötigt.
Der gesamte nachfolgend beschriebene Vorgang muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Der gesamte Ampulleninhalt von 25 ml Sporanox i.v. Konzentrat ist mit der isotonischen Natriumchloridlösung 0,9% im Infusionsbeutel zu verdünnen. Es darf kein anderer Infusionsbeutel verwendet werden. Die dafür vorgesehene Verlängerungslinie ist zu verwenden. Sporanox i.v. Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln oder Lösungen verabreicht werden. Das Konzentrat, das Lösungsmittel und die rekonstituierte Infusionslösung müssen vor der Verwendung visuell geprüft werden. Es dürfen nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.
Isotonische Natriumchloridlösung 0,9%
Öffnen
Die äussere Verpackung an der Kerbe einreissen und den Infusionsbeutel entnehmen. Durch Flüssigkeitsabsorption während des Sterilisationsvorgangs kann das Plastikmaterial etwas getrübt sein. Dies ist normal und beeinträchtigt nicht die Qualität oder Sicherheit der Lösung. Die Trübung nimmt beständig ab.
Öffnen der Ampulle
Die Ampulle ist mit einer Sollbruchstelle und einer Farbmarkierung versehen. Ampullenhals oberhalb der Farbmarkierung festhalten und Oberteil vorsichtig nach hinten abbrechen.
Herstellung der Infusionslösung
Jeder Bestandteil muss Raumtemperatur haben.
– Nur in dem dafür vorgesehenen Infusionsbeutel mischen.
– Unter zusätzlicher Verwendung einer entsprechend langen Nadel die gesamte Menge des Infusionskonzentrates aufziehen, anschliessend die selbstdichtende Einlassöffnung des Infusionsbeutels durchstechen und das Konzentrat auf einmal in den Beutel spritzen. Die Nadel nach Einspritzen des Konzentrates entfernen.
– Den Beutel sofort leicht hin- und herschwenken.
– Die zubereitete Infusionslösung sollte sofort verwendet und vor direkter Sonneneinstrahlung geschützt werden. Während der Verabreichung ist die Exposition mit normaler Raumbeleuchtung zulässig.
Spülvorgang vor Infusion
Zur Vermeidung von Inkompatibilitäten von Itraconazol mit Rückständen anderer Wirkstoffe, sollte der Katheter vor der Infusion gespült werden.
– Die mitgelieferte Verbindungsleitung mit 0,2 µm Inline Filter mit steriler Natriumchloridlösung 0,9% füllen und direkt an den Venenkatheter anschliessen.
– Spülen der mitgelieferten Verbindungsleitung und des Venenkatheters mit Natriumchloridlösung 0,9%
Infusion
– Der Infusionsbeutel sollte nun 25 ml Sporanox i.v. Konzentrat und 50 ml NaCl 0,9% enthalten.
– Verwenden Sie eine Infusionslinie mit Tropfenzählkammer (Achtung: wird nicht mit dem Set mitgeliefert) und schliessen sie die Rollklemme.
– Das Ansatzstück des Infusionssets in die flexible Öffnung des Infusionsbeutels stecken.
– Die Tropfenzählkammer durch Pumpen füllen.
– Die Rollklemme öffnen bis jegliche Luft aus der Infusionsleitung entwichen ist.
– Das Infusionsset an den Zweiwegehahn der mitgelieferten Verbindungsleitung anschliessen.
– Die Infusionsgeschwindigkeit mittels eines Infusomaten auf 1 ml/min (ungefähr 25 Tropfen/min) einstellen.
– Dem Patienten 60 ml der Infusionslösung über ungefähr eine Stunde verabreichen.
– Die Infusion nach Verabreichung von 60 ml stoppen. Es wurden somit 200 mg Itraconazol verabreicht.
Die zubereitete Infusions-Lösung ist ausschliesslich für die Infusion einer Einzeldosis bestimmt. Eine Verabreichung darf nur erfolgen, wenn die Lösung klar und der Infusionsbeutel unbeschädigt ist.
Spülvorgang nach Infusion
Um Kompatibilitätsprobleme zwischen Restmengen von Itraconazol und anderen Arzneimitteln zu vermeiden, die eventuell später über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden, ist der intravenöse Zugang nach der Infusion gründlich durchzuspülen.
– Die Verbindungsleitung mit 15 bis 20 ml einer separaten physiologischen Kochsalzlösung am Zweiwegehahn, bis vor den 0,2 µm-Zwischenfilter, durchspülen.
– Spülen Sie gleichmässig über einen Zeitraum von 30 sec bis 15 min.
– Die Infusions- und Verbindungsleitung entfernen und entsorgen.
– Nicht resterilisieren oder wiederverwenden.
Um ein Ausfällen zu vermeiden, sollten andere Arzneimittel nur nach Spülung des intravenösen Katheters verabreicht werden.
Wird ein Mehrkanali.v.-Katheter verwendet, so dürfen andere Arzneimittel erst nach Beendigung der Sporanox i.v. Infusion und nach Spülung des Katheters verabreicht werden.

Zulassungsnummer

55310 (Swissmedic).

Packungen

Sporanox i.v. Inf Konz Amp c solv (Btl 50 ml) 1. (B)
Enthält 1 Verlängerungslinie mit 2-Weg-Hahn.

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Juni 2012.