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Fachinformation zu Orgalutran®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff
Ganirelixum 0,25 mg.
Hilfsstoffe
Acidum aceticum, Mannitolum, Aqua ad inj. q.s. ad 0,5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung: Fertigspritzen zu 0,5 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Unterdrückung vorzeitiger LH-Peaks bei Frauen im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Orgalutran sollte nur von einem in der Reproduktionsmedizin erfahrenen Arzt verordnet werden. Vor Beginn der Behandlung muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Orgalutran wird zur Unterdrückung eines vorzeitigen LH-Anstiegs bei Patientinnen eingesetzt, die sich einer assistierten Reproduktionstechnik (ART) wie z.B. COH (kontrollierte ovarielle Hyperstimulation) unterziehen. Mit der COH mit FSH kann am 2. oder 3. Zyklustag begonnen werden. Orgalutran (0,25 mg) sollte 1-mal täglich subkutan injiziert werden, beginnend am 5. oder 6. Tag der FSH-Gabe, abhängig von der ovariellen Reaktion, d.h. der Anzahl und Grösse der reifenden Follikel und/oder der Höhe der Estradiol-Konzentration. Das Präparat sollte nicht mit FSH gemischt, aber ungefähr zur gleichen Zeit verabreicht werden, wobei unterschiedliche Injektionsstellen gewählt werden sollten. Die Einstellung der FSH-Dosis sollte anhand von Zahl und Grösse der reifenden Follikel und nicht anhand der Estradiol-Konzentration im Blut vorgenommen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die tägliche Orgalutran-Applikation ist weiterzuführen, bis genügend Follikel geeigneter Grösse vorhanden sind. Die Endreifung der Follikel kann durch die Verabreichung von hCG herbeigeführt werden. Aufgrund der Halbwertszeit von Ganirelix sollte die Zeitspanne sowohl zwischen zwei Orgalutran-Injektionen als auch zwischen der letzten Orgalutran-Injektion und der hCG-Injektion 30 Stunden nicht übersteigen, da es sonst zu einem vorzeitigen LH-Anstieg kommen kann. Deshalb sollte bei morgendlicher Injektion von Orgalutran die Orgalutran-Behandlung während der gesamten Gonadotropin-Behandlungsperiode, einschliesslich dem Tag der Ovulationsauslösung, fortgeführt werden. Bei der Injektion von Orgalutran am Nachmittag sollte die letzte Orgalutran-Injektion am Nachmittag vor dem Tag der Ovulationsauslösung gegeben werden.
Anwendung
Orgalutran ist zur s.c. Injektion (vorzugsweise in den Oberschenkel) bestimmt. Zur Vermeidung einer Lipoatrophie sollte die Injektionsstelle regelmässig gewechselt werden. Die Orgalutran-Injektionen können von der Patientin selbst oder von ihrem Partner vorgenommen werden, sofern diese richtig unterwiesen worden sind und sich bei Bedarf an einen Spezialisten wenden können.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Kinder und Jugendliche
Orgalutran besitzt in diesen Altersklassen keine Indikation.
Ältere Patientinnen
Orgalutran ist bei Frauen über 65 Jahren nicht indiziert.
Leber- und Niereninsuffizienz
Erfahrungen mit der Anwendung von Orgalutran bei Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion liegen nicht vor, da sie aus den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Bei moderater und schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz wird die Anwendung von Orgalutran daher aus Vorsichtsgründen nicht empfohlen.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der übrigen Inhaltsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
·Überempfindlichkeit gegenüber Naturkautschuk/Latex (siehe «Zusammensetzung» und «Sonstige Hinweise»).
·Überempfindlichkeit gegenüber Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) oder einem anderen GnRH-Analogon.
·Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Frauen, die zum Zeitpunkt der Therapie akute Symptome einer allergischen Erkrankung aufweisen, sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Während der Marktüberwachung wurde manchmal bereits bei Anwendung der ersten Dosis, über Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Bei Patientinnen mit schwerwiegenden allergischen Reaktionen (auch in der Anamnese) wird daher von einer Behandlung mit Orgalutran abgeraten. Die Patientinnen sollten aufgefordert werden, beim Auftreten einer generalisierten oder ausgedehnten lokalen allergischen Reaktion vor der Durchführung weiterer Injektionen ihren behandelnden Arzt zu kontaktieren.
Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält trockenen Naturkautschuk/Latex (siehe «Sonstige Hinweise»), der mit der Injektionsnadel, aber auch mit der Injektionslösung in Kontakt kommt, und allergische Reaktionen auslösen kann. Orgalutran darf daher bei Patientinnen mit bekannter Latexallergie nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Während oder nach Stimulation der Ovarien kann ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) auftreten. Ein OHSS stellt ein intrinsisches Risiko einer Gonadotropin-Stimulation dar. Zu Symptomatik und Therapie eines OHSS wird daher auf die Fachinformation des jeweiligen Gonadotropin-Präparates verwiesen.
Bei infertilen Frauen liegen nicht selten Abnormalitäten der Tuben vor. Aus diesem Grund kann bei Frauen, welche sich einer künstlichen Befruchtung (insbesondere einer IVF) unterziehen, das Risiko für eine ektopische Schwangerschaft erhöht sein. Daher sollte das Vorliegen einer intrauterinen Schwangerschaft frühzeitig sonographisch bestätigt werden.
Die Häufigkeit von Missbildungen nach assistierten Reproduktionstechniken kann etwas höher sein als bei natürlicher Konzeption. Dies kann im Zusammenhang mit verschiedenen Risikofaktoren bei den Eltern (z.B. Alter der Mutter, Spermienqualität) und Mehrlingsschwangerschaften nach ART stehen. Es gibt keine Hinweise, dass die Anwendung von ART an sich mit einem erhöhten Risiko an Missbildungen in Verbindung steht. In klinischen Studien, in welchen mehr als 1000 Neugeborene untersucht wurden, war die Inzidenz von Missbildungen bei Kindern, die nach einer COH-Behandlung mit Orgalutran geboren wurden, vergleichbar jener nach einer COH-Behandlung mit einem GnRH-Agonisten.
Bei Frauen mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg oder mehr als 90 kg wurden Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Orgalutran nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen und Pharmakokinetik»).
Zur Sicherheit von Orgalutran bei Patientinnen mit moderater oder schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion liegen keine ausreichenden Daten vor.
Betreffend den zu beachtenden Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung von assistierten Reproduktionstechniken und/oder. einer Gonadotropintherapie wird auf die Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten FSH/hCG-Präparate verwiesen.

Interaktionen

Zu Interaktionen von Orgalutran mit anderen Arzneimitteln liegen keine klinischen Studien vor.
Die Möglichkeit von Interaktionen mit allgemein verwendeten Arzneimitteln einschliesslich Histamin freisetzender Präparate kann daher nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Orgalutran darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Mögliche unerwünschte Wirkungen von Ganirelix auf Schwangerschaft und Stillzeit wurden beim Menschen nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob und ggf. in welchem Ausmass Ganirelix in die Muttermilch übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mögliche Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht. Es sollte jedoch beachtet werden, dass unter Anwendung von Ganirelix über Schwindel als unerwünschte Wirkung berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet:
Sie werden nachfolgend nach ihrer Häufigkeit geordnet angegeben: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Ein Kausalzusammenhang ist nicht in allen Fällen erwiesen.
Immunsystem:
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Hautausschlag, Schwellung des Gesichtes, Dyspnoe). Diese wurden auch bereits bei Anwendung der ersten Dosis berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nervensystem:
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindel.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit.
Gelegentlich: Abdominalschmerzen.
Reproduktionssystem und Brust:
Häufig: Vaginalblutungen.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:
Sehr häufig: Hautreaktionen an der Injektionsstelle (10-15%), wie mässige bis schwere Rötung mit oder ohne Schwellung.
Gelegentlich: Unwohlsein.
Hautreaktionen an der Injektionsstelle verschwinden in der Regel innerhalb von 4 Stunden.
Andere unerwünschte Wirkungen stehen in Verbindung mit der kontrollierten ovariellen Hyperstimulation im Rahmen der ART, insbesondere Unterbauchschmerzen, Blähungen, OHSS (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), ektopische Schwangerschaft und Spontanabort.

Überdosierung

Zur akuten Toxizität von Orgalutran beim Menschen liegen keine Daten vor. Klinische Studien mit s.c.-Applikation von Orgalutran-Einzeldosen von bis zu 12 mg haben keine systemischen Nebenwirkungen ergeben. Bei Ratten bzw. Affen wurden klinische Zeichen einer systemischen Toxizität (z.B. Hypotonie und Bradykardie) nach i.v.-Gabe von über 1,0 bzw. 3,0 mg Ganirelix/kg beobachtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01CC01
Wirkungsmechanismus
Orgalutran ist ein GnRH-Antagonist (Gonadotropin Releasing Hormone Antagonist) und enthält das synthetische Decapeptid Ganirelix. Ganirelix moduliert die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse über eine kompetitive Besetzung der GnRH-Rezeptoren der Hypophyse. Dies äussert sich in einer raschen, vollständigen und reversiblen Unterdrückung der natürlichen endogenen Gonadotropine (LH [Luteinisierendes Hormon] und FSH [Follikelstimulierendes Hormon]) ohne vorhergehende Stimulierung, wie diese von GnRH-Agonisten ausgelöst wird. Die LH-Ausschüttung wird stärker gehemmt als die FSH-Sekretion. Ein vorzeitiger LH-Peak kann auch dann noch vermieden werden, wenn der Anstieg der LH-Werte bereits vor der ersten Verabreichung von Orgalutran begonnen hat.
Besonderheiten bei der Behandlung mit GnRH-Antagonisten:
·Direkte Unterdrückung der Gonadotropin-Sekretion über eine Blockade der GnRH-Rezeptoren.
·Die Behandlung mit Orgalutran wird auf jene Tage beschränkt, an denen ein vorzeitiger LH-Anstieg eintreten könnte. Dadurch beträgt die gesamte Behandlungsdauer nur einige Tage.
·Da die Ausschüttung von endogenem FSH weniger stark unterdrückt wird, muss weniger FSH zugeführt werden.
·Nach Beendigung der Therapie mit Orgalutran kommt es zu einer raschen Normalisierung der endogenen Gonadotropin-Ausschüttung der Hypophyse.
·Aufgrund der kompetitiven Wirkungsweise von Orgalutran kann zur Ovulationsauslösung anstelle von hCG ein GnRH-Agonist verabreicht werden, was insbesondere für Patientinnen mit erhöhtem OHSS-Risiko von Bedeutung ist.
·Die Estradiol-Werte liegen, im Vergleich zu den bei der Behandlung mit Agonisten gemessenen relativ hohen Spiegeln, in der Regel tiefer (bleiben jedoch über den Werten des natürlichen Zyklus).
Klinische Wirksamkeit
In kontrollierten Orgalutran-Studien, unter Verwendung von GnRH-Agonisten (Buserelin, Triptorelin, Leuprorelin) als Referenz, wurden insgesamt 1335 Patientinnen behandelt (Orgalutran n=887, Buserelin n=238, Triptorelin n=111, Leuprorelin n=99). Hauptausschlusskriterien der Studien waren: endokrine Abnormalitäten; abnormale Zervixabstriche; bestehende Typ I-Allergie Hypersensibilität; Epilepsie; Diabetes; kardiovaskuläre, gastrointestinale, renale oder pulmonale Erkrankungen; die meisten davon waren übliche Ausschlusskriterien bei der assistierten Reproduktion.
Die Behandlung mit Orgalutran resultierte in einem schnelleren Follikelwachstum während der ersten Tage der Stimulation. Am Behandlungsende war aber die Anzahl der wachsenden Follikel etwas kleiner, und die Follikel produzierten im Durchschnitt weniger Estradiol. Wegen dieses unterschiedlichen follikulären Wachstums-Schemas sollen die Anpassungen der FSH-Dosis auf Anzahl und Grösse der wachsenden Follikel anstelle der Menge von zirkulierendem Estradiol basieren. Insgesamt betrug die Schwangerschaftsrate in den klinischen Studien 25,4% in der Ganirelixgruppe und 30,1% in der GnRH-Agonist-Gruppe.
Bei Patientinnen, die sich in diesen klinischen Studien einer kontrollierten ovariellen Stimulation unterzogen, wurden 0,25 mg Orgalutran pro Tag verabreicht. Die mittlere Behandlungsdauer mit Orgalutran betrug 5 Tage. Die durchschnittliche Häufigkeit eines LH-Anstiegs (>10 IU/l) begleitet von einem Progesteron-Anstieg (>1 ng/ml) betrug während der Behandlung mit Orgalutran 1,2% verglichen mit 0,8% während der Behandlung mit einem GnRH-Agonisten. Bei Frauen mit erhöhtem Körpergewicht (>80 kg) trat tendenziell ein stärkerer Anstieg von LH und Progesteron auf, dies hatte aber keine Auswirkungen auf das klinische Ergebnis. Aufgrund der geringen Anzahl an Patientinnen, die in den klinischen Studien behandelt wurden, kann ein Effekt jedoch nicht ausgeschlossen werden. Ein früher LH-Anstieg, vor Beginn mit Orgalutran am Tag 6 der Stimulation, trat hauptsächlich bei Frauen auf, die gut auf die Therapie ansprachen, beeinträchtigte jedoch das klinische Resultat nicht. Die LH-Produktion wurde nach der ersten Orgalutran-Verabreichung bei diesen Patientinnen schnell unterdrückt.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach s.c. Verabreichung einer Einzeldosis von 0,25 mg Ganirelix steigen die Serumspiegel rasch an und erreichen innerhalb von 1-2 Stunden Maximalwerte von ungefähr 15 ng/ml. Die Bioverfügbarkeit von Orgalutran nach s.c.-Gabe beträgt ca. 91%.
Die pharmakokinetischen Parameter nach mehreren s.c. Orgalutran-Dosen (1 Injektion/Tag) sind mit jenen nach Verabreichung einer Einzeldosis vergleichbar. Nach wiederholter Verabreichung von 0,25 mg täglich werden innerhalb von 2-3 Tagen Steady-State-Werte von rund 0,6 ng/ml erreicht.
Distribution
Das Distributionsvolumen bei gesunden Frauen nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis von 0,25 mg Ganirelix beträgt ca. 44 l.
In vitro wurde eine Proteinbindung von 81,9% festgestellt.
Metabolismus
Ganirelix wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Die wichtigste im Plasma zirkulierende sowie im Harn erscheinende Komponente ist Ganirelix, während in den Faezes nur Metaboliten nachweisbar sind.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit (t½) einer s.c. Einzeldosis von 0,25 mg Ganirelix beträgt rund 13 Stunden, die Clearance liegt bei ca. 2,4 l/h. Die Ausscheidung erfolgt zu annähernd 75% über die Faezes und zu rund 22% über den Harn.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die pharmakokinetischen Daten weisen auf eine inverse Korrelation zwischen dem Körpergewicht und der Serumkonzentration von Ganirelix hin.
Bei Patientinnen mit moderater oder schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Ganirelix nicht untersucht.

Präklinische Daten

In einer konventionellen Batterie von in vitro und in vivo – Tests war Ganirelix nicht mutagen.
Reproduktionsstudien mit Tagesdosen von 0,1-10 µg/kg Ganirelix bei der Ratte bzw. 0,1-50 µg/kg beim Kaninchen ergaben in den höchsten Dosisgruppen eine erhöhte fetale Resorption. Bei den Feten von Ratten und Kaninchen, die während der Gestation und in der Laktationsperiode Ganirelix erhielten, wurden keine teratogenen Effekte festgestellt. Bei den Nachkommen von weiblichen Ratten, die während des Tragens und Säugens mit Ganirelix behandelt worden waren, wurden keine behandlungsabhängigen Änderungen bezüglich der Fruchtbarkeit, der körperlichen Merkmale oder des Verhaltens beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Aufgrund des Fehlens von Inkompatibilitätsstudien soll dieses Präparat nicht mit anderen medizinischen Produkten gemischt werden.
Haltbarkeit
Orgalutran kann bis zu dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum «Exp.» verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Vor Licht geschützt und bei 2-30 °C in der Originalverpackung aufbewahren.
Nicht einfrieren.
Art und Inhalt der Packung
Einweg-Fertigspritze (silikonisiertes Glas Typ 1), die 0,5 ml der sterilisierten, gebrauchsfertigen wässrigen Lösung enthält. Die wässrige Lösung ist mit einem Kolben verschlossen, der keinen Latex enthält. An jeder Fertigspritze ist eine Nadel angebracht, die mit einem Nadelschutz aus Naturkautschuk/Latex versehen ist, welcher mit dem Produkt in Kontakt kommt (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hinweise für die Handhabung
Die Injektionsspritze ist vor dem Gebrauch zu überprüfen. Es dürfen nur Injektionsspritzen aus unbeschädigten Packungen mit klarer, partikelfreier Lösung benützt werden.
Produktereste und Abfallmaterial sind unter Beachtung der lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

55364 (Swissmedic).

Packungen

Packungen zu 5 Fertigspritzen (A)

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Stand der Information

April 2019.
S-CCDS-MK8761-INJ-042018/ MK8761-CHE-2019-019853

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