ZusammensetzungWirkstoffe
Telmisartan und Hydrochlorothiazid.
Hilfsstoffe
MicardisPlus: 80/12,5 mg:
Natriumhydroxid, Povidon K 25, Meglumin, Sorbitol (E 420) 337 mg, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat 112 mg, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Maisstärke, rotes Eisenoxid (E 172).
1 Tablette enthält 4.03 mg Natrium.
MicardisPlus 80/25 mg:
Natriumhydroxid, Povidon K 25, Meglumin, Sorbitol (E 420) 337 mg, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat 99 mg, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Maisstärke, gelbes Eisenoxid (E 172).
1 Tablette enthält 4.03 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenMicardisPlus 80/12,5 mg ist indiziert zur Behandlung der leichten bis mittelschweren Hypertonie, wenn mittels Monotherapie mit Telmisartan oder Hydrochlorothiazid der Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert ist.
MicardisPlus 80/25 mg ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck durch MicardisPlus 80/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert ist, oder bei Patienten, die bereits mit Telmisartan behandelt sind und separat Hydrochlorothiazid erhalten.
Dosierung/AnwendungErwachsene
MicardisPlus-Tabletten werden einmal täglich oral eingenommen. Sie sollten unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden.
Vor der Umstellung auf MicardisPlus kann die Telmisartan-Dosis erhöht werden. Ein direkter Wechsel von der Monotherapie zu fixen Kombinationen kann in Betracht gezogen werden.
Aufgrund der hygroskopischen Eigenschaften der Tabletten sollten sie erst unmittelbar vor der Verabreichung aus der versiegelten Blisterpackung entnommen werden.
·MicardisPlus 80/12,5 mg kann bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruck mit Micardis 80 mg alleine oder mit der Dosiskombination Telmisartan 40 mg plus Hydrochlorothiazid 12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert ist.
·MicardisPlus 80/25 mg kann bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruck mit MicardisPlus 80/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert ist oder bei Patienten, die bereits mit Telmisartan behandelt sind und separat Hydrochlorothiazid erhalten.
Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen mit MicardisPlus 4-8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Falls erforderlich kann MicardisPlus zusammen mit einem anderen Antihypertonikum appliziert werden (siehe «Interaktionen»).
MicardisPlus kann mit dem Essen oder nüchtern eingenommen werden.
Falls der Patient vergessen hat, MicardisPlus einzunehmen, kann er die vergessene Dosis noch am gleichen Tag einnehmen. Ist dies nicht mehr möglich, nimmt er seine übliche Dosis am nächsten Tag (keine doppelte Dosis!).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte MicardisPlus mit Vorsicht angewandt werden und die einmal tägliche Dosis nicht überschritten werden (siehe «Kontraindikationen»). MicardisPlus ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Thiazide sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Aufgrund des Hydrochlorothiazid-Anteils darf MicardisPlus bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min, siehe «Kontraindikationen») nicht angewandt werden. Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion sind die Erfahrungen gering, aber es gibt keine Hinweise auf unerwünschte renale Wirkungen und eine Dosisanpassung wird nicht als notwendig erachtet. Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Telmisartan wird durch Hämofiltration nicht aus dem Blut eliminiert und ist nicht dialysierbar.
Ältere Patienten
Eine Anpassung der Dosis ist nicht notwendig. Mit fortgeschrittenem Alter (≥65 Jahren) sollte auf eine mögliche Nierenfunktionsstörung geachtet werden.
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von MicardisPlus wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Die Anwendung von MicardisPlus bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.
Kontraindikationen·Schwangerschaft;
·Stillzeit;
·Starke Leberfunktionsstörung, Coma hepaticum, hepatisches Präkoma, obstruktive Gallenwegserkrankungen und Cholestase;
·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Min.) oder Serumkreatinin >1,8 mg/100 ml), Anurie oder akute Glomerulonephritis;
·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von MicardisPlus oder gegenüber Sulfonamidderivaten (da Hydrochlorothiazid ein Sulfonamidderivat ist);
·Wie bei allen Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern, wenn bei einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern ein angioneurotisches Ödem aufgetreten ist;
·Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hyperkalzämie und symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese);
·Hypovolämie;
·Die gleichzeitige Anwendung von Telmisartan mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenSchwangerschaft
Eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern darf nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine andere blutdrucksenkende Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern wird als unverzichtbar angesehen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern unverzüglich zu beenden und falls erforderlich eine andere Therapie einzuleiten.
Patienten mit Natriummangel und/oder Volumenmangel
Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Volumenmangel (z.B. bei hochdosierter Diuretikatherapie, Durchfall und Erbrechen, salzarmer Diät) kann eine symptomatische Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems auftreten. Ein Natrium- und/oder Volumendefizit sollte vor dem Beginn einer Behandlung mit MicardisPlus ausgeglichen werden. Wenn angebracht, sollte die diuretische Dosis zeitweilig reduziert werden.
Einzelfälle von Hyponatriämie mit neurologischen Begleitsymptomen (Übelkeit, progressive Desorientierung und Apathie) wurden unter Anwendung von HCTZ beobachtet.
Renovaskuläre Hypertonie
Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz.
Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und Hydrochlorothiazid können Veränderungen der Nierenfunktion bei hierfür anfälligen Personen erwartet werden. Die periodische Kontrolle der Kalium-, Kreatinin- und Harnsäure-Serumspiegel wird empfohlen. Bisher liegen keine Erfahrungen mit Telmisartan bei der Behandlung von nierentransplantierten Patienten vor.
Thiaziddiuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid verlieren ihren diuretischen Effekt, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min beträgt (oder bei Kreatininspiegeln im Serum über 2,5 mg/100 ml). In einem solchen Fall ist ein Schleifendiuretikum vorzuziehen.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder des direkten Renin-Hemmers Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Interaktionen») und sollte daher auf individuell definierte Fälle beschränkt werden und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen der Nierenfunktion erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Bei Patienten, deren Gefässtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, einschliesslich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Hyperazotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht.
Primärer Aldosteronismus
Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von MicardisPlus nicht empfohlen.
Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.
Metabolische und endokrine Wirkungen
Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glukose-Toleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern kann eine Dosisanpassung des Insulins oder oraler Antidiabetika erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich unter der Behandlung mit Thiaziden manifestieren.
Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel wurde mit der diuretischen Thiazid-Therapie in Zusammenhang gebracht; jedoch wurden nur geringe oder keine Wirkungen bei der in MicardisPlus enthaltenen Dosis von 12,5 mg berichtet.
Bei einigen Patienten kann es unter Thiazid-Therapie zu einer Hyperurikämie kommen oder Gicht ausgelöst werden.
Elektrolytstörungen
Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte in regelmässigen Abständen die Bestimmung der Serumelektrolyte erfolgen.
Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungen verursachen (einschliesslich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Warnende Anzeichen von Flüssigkeits- oder Elektrolytstörung sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit oder Erbrechen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Hypokaliämie
Obwohl es bei der Einnahme von Thiaziddiuretika zu Hypokaliämie kommen kann, kann die gleichzeitige Behandlung mit Telmisartan die Diuretika bedingte Hypokaliämie verringern. Ein grösseres Risiko einer Hypokaliämie besteht bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unter forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter einer begleitenden Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe auch «Interaktionen»).
Hyperkaliämie
Während der Behandlung mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz. Eine adäquate Kontrolle des Serumkaliumspiegels wird bei Risikopatienten empfohlen.
Auf Erfahrung mit Arzneimitteln beruhend, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, kann die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, Kalium enthaltenden Salzersatzpräparaten, oder anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Kaliumspiegels verursachen können (Heparin, etc.), zu einem Anstieg des Serumkaliums führen und soll deswegen nur mit Vorsicht zusammen mit MicardisPlus erfolgen (siehe «Interaktionen»).
Hyperkalzämie
Thiazide können die Ausscheidung von Kalzium mit dem Urin verringern und zu einer zeitweise auftretenden leichten Erhöhung des Serumkalziums führen, auch wenn keine anderen Störungen des Kalziumstoffwechsels bekannt sind. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyroidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung einer Funktionsprüfung der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.
Hypomagnesiämie
Thiazide erhöhen nachweislich die Magnesiumausscheidung im Urin, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann (siehe auch «Interaktionen»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Telmisartan wird überwiegend über die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Bei Patienten mit obstruktiver Gallenfunktionsstörung, Cholestase oder schwerwiegender Leberinsuffizienz kann von einer reduzierten Clearance ausgegangen werden. MicardisPlus darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung soll MicardisPlus nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).
Thiaziddiuretika sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder progressiver Lebererkrankung mit Vorsicht angewandt werden, da bereits geringfügige Änderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein Leberkoma auslösen können.
Diabetes mellitus
Wie Post-hoc-Analysen von zwei Placebo-kontrollierten Telmisartan-Studien gezeigt haben, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus, bei welchen in der Vorgeschichte weder eine koronare Herzkrankheit noch einen Myokardinfarkt bekannt ist und die keine Acetylsalicylsäure, keinen Beta-Blocker und keine Nitrate einnehmen, bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Telmisartan das Risiko für fatale Myokardinfarkte und unerwartete kardiovaskuläre Todesfälle (Todesfälle, bei denen eine ischämische kardiovaskuläre Ursache vermutet aber nicht bestätigt wurde, die innerhalb 24 Stunden nach den ersten Symptomen auftraten und bei denen keine andere Ätiologie nachgewiesen wurde) erhöht (Hazard Ratio 3,25; 95%-Konfidenzintervall 1,38-7,65). Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann die koronare Herzkrankheit asymptomatisch verlaufen und demzufolge nicht diagnostiziert sein. Daher sollten die Patienten mit Diabetes mellitus diesbezüglich diagnostisch untersucht und entsprechend behandelt werden, bevor eine Therapie mit MicardisPlus begonnen wird.
Ethnische Unterschiede
Wie bei Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern beobachtet, sind Angiotensin-Rezeptor-Blockern einschliesslich Telmisartan offensichtlich weniger wirksam bei Patienten mit dunkler Hautfarbe als bei weissen Patienten. Dies beruht möglicherweise auf einer höheren Prävalenz niedriger Reninspiegel bei hypertensiven Patienten aus dieser Bevölkerungsgruppe.
Ischämischer Herzkrankheit
Wie bei jedem Antihypertensivum kann ein übermässiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
Allgemeines
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne anamnestisch bekannte Allergie oder Bronchialasthma auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit einer solchen Anamnese.
Exazerbationen oder Aktivierung eines Lupus erythematodes wurden bei Gabe von Thiaziddiuretika berichtet.
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Thiaziddiuretika wurden Fälle von Lichtempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe «Nebenwirkungen»). Bei Auftreten einer Lichtempfindlichkeitsreaktion unter der Behandlung wird der Abbruch der Behandlung empfohlen. Wenn eine Wiederaufnahme der Behandlung erforderlich ist, müssen Bereiche, die der Sonne oder künstlichen UVA-Strahlen ausgesetzt sind, geschützt werden.
Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom
Hydrochlorothiazidhaltige Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu choroidal effusion mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretende Visusreduktion oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen. Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut
In zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCTZ könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.
Patienten, die HCTZ anwenden, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCTZ möglicherweise zu überdenken (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschliesslich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte MicardisPlus abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
Sorbitol (E 420)
Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenTelmisartan
Keine klinisch relevante Interaktion wurde bei einer gleichzeitigen Anwendung von Telmisartan mit folgenden Substanzen festgestellt:
Hydrochlorothiazid, Glibenclamid, Ibuprofen, Paracetamol, Warfarin, Amlodipin und Simvastatin. Während der kombinierten Behandlung mit NSARs ist eine verringerte Wirkung von Antihypertensiva wie Telmisartan durch die Hemmung der vasodilatierenden Prostaglandine berichtet worden.
Ramipril
In einer Studie führte die gleichzeitige Gabe von Telmisartan und Ramipril zu einem Anstieg um bis zum 2,5fachen in der AUC0-24 und der Cmax von Ramipril und Ramiprilat. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt, aber diese Kombination ist aus Sicherheitsgründen nur mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Telmisartan und Hydrochlorothiazid
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Andere Antihypertensiva
Telmisartan und Hydrochlorothiazid können die blutdrucksenkende Wirkung von anderen Antihypertensiva verstärken.
Digitalisglycoside
Unter Telmisartan und Digoxin wurde ein 20%iger Anstieg (in einem Einzelfall ein 39%iger Anstieg) der niedrigsten mittleren Digoxinkonzentration im Plasma beobachtet. Zusätzlich kann Hydrochlorothiazid über eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie das Auftreten von Digitalis-bedingten Herzrhythmusstörungen begünstigen. Deshalb ist die Überwachung der Digoxin- und Kaliumplasmaspiegel zu erwägen.
Lithium
Ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentration und deren Toxizität wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. Einige Fälle wurden unter Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern einschliesslich Telmisartan, berichtet. Ferner verringern Thiazide die renale Clearance von Lithium, so dass ein erhöhtes Risiko einer Lithiumtoxizität durch MicardisPlus entstehen könnte. Die gleichzeitige Verabreichung von Lithium und MicardisPlus sollte nur unter strenger medizinischer Überwachung erlaubt werden und wird demzufolge nicht empfohlen. Wenn sich diese Kombination als notwendig erweist, wird die sorgfältige Kontrolle des Serumlithium-Spiegels bei gleichzeitiger Anwendung empfohlen.
Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen oder eine Hyperkaliämie auslösen können
(z.B. ACE-Hemmer, kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzpräparate oder andere Arzneimittel wie Heparin).
Die gleichzeitige Verabreichung Kaliumspiegel anhebender Substanzen mit MicardisPlus kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Arzneimittel, die durch eine Störung des Serumkaliums beeinflusst werden
Eine regelmässige Überwachung des Serumkaliums und EKG's wird empfohlen, wenn MicardisPlus zusammen mit Arzneimitteln angewandt wird, die durch Störungen des Serumkaliums beeinflusst werden (z.B. Digitalisglykoside, Antiarrhythmika) und den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln, die Torsades de Pointes auslösen können (einschliesslich einiger Antiarrhythmika), wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor ist.
·Klasse Ia Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Disopyramid)
·Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid)
·Einige Antipsychotika (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Sulpirid, Amisulprid, Tiaprid, Haloperidol)
·Andere (z.B. Cisaprid, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Vincamin intravenös)
Hydrochlorothiazid (HCTZ)
Die blutdrucksenkende Wirkung von HCTZ kann durch andere Diuretika, Antihypertensiva, Guanethidin, Methyldopa, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, ARB, DRI, Betarezeptorenblocker, Nitrate, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren oder durch Alkoholkonsum verstärkt werden.
Salicylate und andere nichtsteroidale Antirheumatika (z.B. Indomethacin) können die blutdrucksenkende und entwässernde Wirkung von HCTZ mindern. Bei Patienten, die mit hoch dosierten Salicylaten behandelt werden, kann die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärkt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit HCTZ eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika akutes Nierenversagen auslösen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziden (einschliesslich Hydrochlorothiazid) und Allopurinol kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol möglicherweise erhöhen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziden und Amantadin kann das Risiko für unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit Amantadin möglicherweise erhöhen.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von HCTZ und Betarezeptorenblockern besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hyperglykämie.
Die Wirkung von Insulin oder oralen Antidiabetika, harnsäuresenkenden Mitteln sowie von Noradrenalin und Adrenalin bei gleichzeitiger Gabe von HCTZ kann abgeschwächt werden. Eine Dosisanpassung des Insulins oder der oralen Antidiabetika kann daher erforderlich sein.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Herzglykosiden muss bedacht werden, dass die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber herzwirksamen Glykosiden durch eine während der HCTZ-Therapie entstehende Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie erhöht wird, so dass sich die erwünschten und unerwünschten Wirkungen der Herzglykoside verstärken.
Die gleichzeitige Anwendung von HCTZ mit kaliuretischen Diuretika (z B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylaten, Amphotericin B, Antiarrhythmika oder Laxativa kann zu verstärktem Kaliumverlust führen. Die gleichzeitige Anwendung von natriuretischen Diuretika und Antidepressiva, Antipsychotika oder Antiepileptika kann zu verstärktem Natriumverlust führen.
Im Falle einer durch Diuretika verursachten Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten funktionellen Nierenversagens, insbesondere bei der Anwendung von hochdosierten jodhaltigen Kontrastmitteln. Eine Rehydratation vor der Verabreichung des jodhaltigen Präparats ist erforderlich.
Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika und zytotoxischen Wirkstoffen (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) kann zu einer verminderten renalen Ausscheidung der zytotoxischen Wirkstoffe führen. Eine erhöhte Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) ist zu erwarten.
Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann durch Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden. Dies ist wahrscheinlich auf eine Abnahme der gastrointestinalen Motilität und Magenentleerungsrate zurückzuführen. Dagegen können prokinetische Arzneimittel wie Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika mindern.
Diuretika erhöhen den Lithiumspiegel im Plasma. Da die gleichzeitige Gabe von HCTZ und Lithium aufgrund der verminderten Lithiumausscheidung zu einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Effekte von Lithium führt, muss der Lithiumspiegel bei Patienten mit kombinierter HCTZ- und Lithiumbehandlung überwacht werden. Bei Patienten, bei denen Lithium zu Polyurie führt, können Diuretika einen paradoxen antidiuretischen Effekt haben.
Die Wirkung von Curare-ähnlichen Muskelrelaxantien kann durch HCTZ verstärkt oder verlängert werden. Falls HCTZ vor der Anwendung von Curare-ähnlichen Muskelrelaxantien nicht abgesetzt werden kann, muss der Anästhesist über die HCTZ-Behandlung in Kenntnis gesetzt werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Cholestyramin oder Colestipol verringert die Resorption von HCTZ. Die Wechselwirkung kann jedoch möglicherweise durch eine versetzte Gabe von Hydrochlorothiazid und des Resinats minimiert werden, bei der Hydrochlorothiazid mindestens 4 Stunden vor oder 4−6 Stunden nach der Verabreichung des Resinats eingenommen wird.
Die gleichzeitige Anwendung mit Vitamin D kann die Ausscheidung von Kalzium über den Urin verringern und die Erhöhung des Kalziumspiegels im Serum noch verstärken.
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Kalziumsalzen kann aufgrund der Erhöhung der tubulären Wiederaufnahme von Kalzium eine Hyperkalzämie auftreten.
Die gleichzeitige Anwendung mit Ciclosporin kann das Risiko für Hyperurikämie und gichtähnliche Komplikationen erhöhen.
Thiazide können die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid erhöhen.
Bei Anwendung in Kombination mit Methyldopa wurde gelegentlich über Hämolyse berichtet, die durch die Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid verursacht wurde.
Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf adrenerge Amine, wie z.B. Noradrenalin, mindern.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
MicardisPlus ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Telmisartan
In nichtklinischen Studien mit Telmisartan gibt es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Sie haben jedoch eine Fetotoxizität ergeben. Es liegen keine ausreichenden Angaben über die Gabe von Telmisartan bei Schwangeren vor.
Es ist bekannt, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel für den menschlichen Fetus (Abnahme der Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verzögerung der Schädelverknöcherung) und das Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) toxisch sind.
Sofern ein Fortsetzen der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern nicht als zwingend notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch auf eine andere blutdrucksenkende Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden.
Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern unverzüglich zu beenden und falls erforderlich eine andere Therapie einzuleiten.
Im Fall einer Exposition gegenüber Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern eingenommen haben, sollten engmaschig auf eine Hypotonie überwacht werden.
Hydochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke.
In Tierversuchen wurden keine reprotoxischen Wirkungen beobachtet. Die Anwendung von Thiaziden während der Schwangerschaft ist mit einem Risiko für fetalen oder neonatalen Ikterus oder Thrombozytopenie verbunden.
Hydrochlorothiazid sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Hydrochlorothiazid kann zudem - wie auch andere Diuretika -die plazentare Durchblutung vermindern. Da diese Arzneimittel eine Präeklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie nicht eingesetzt werden, um eine Hypertonie bei Schwangeren zu behandeln.
Da Hydrochlorothiazid in die Muttermilch übertritt und die Laktation unterdrücken kann, sollten stillende Mütter auf seine Anwendung verzichten.
Stillzeit
MicardisPlus ist in der Stillzeit kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Telmisartan beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Tierstudien wurde eine Ausscheidung in die Muttermilch festgestellt. Thiazide treten in die Muttermilch über und können die Laktation hemmen.
Fertilität
Es wurden keine Studien zur Fertilität beim Menschen mit der fixen Dosiskombination oder mit den einzelnen Komponenten durchgeführt.
In präklinischen Studien wurden keine Wirkungen von Telmisartan und Hydrochlorothiazid auf die männliche und weibliche Fertilität beobachtet.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Telmisartan und MicardisPlus auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel, Synkope oder Vertigo bei einer Behandlung mit Antihypertensiva auftreten kann. Die gleiche Vorsicht gilt für Hydrochlorothiazid, besonders zu Beginn der Behandlung.
Patienten, bei denen diese unerwünschten Ereignisse auftreten, sollten von potenziell gefährlichen Tätigkeiten wie der Teilnahme am Strassenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen absehen.
Unerwünschte WirkungenFixe Dosiskombination
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen war nicht dosisbezogen und korrelierte nicht mit Geschlecht, Alter oder Rasse der Patienten. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse unter MicardisPlus 80/12,5 mg war vergleichbar mit der unter Telmisartan-Monotherapie in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 1471 Patienten, von denen 835 Patienten Telmisartan plus Hydrochlorothiazid und 636 Patienten Telmisartan-Monotherapie erhalten hatten.
Die Häufigkeit und Art der unerwünschten Ereignisse waren unter MicardisPlus 80/25 mg vergleichbar mit MicardisPlus 80/12.5 mg.
In der nachfolgenden Liste werden die unerwünschten Wirkungen, die in allen klinischen Studien und häufiger (p ≤0.05) unter Telmisartan plus Hydrochlorothiazid als unter Placebo auftraten, zusammengefasst.
Definition der verwendeten Häufigkeiten: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000; nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten: Bronchitis, Pharyngitis, Sinusitis.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypokaliämie.
Selten: Hyponaträmie, Hyperurikämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Angstgefühle.
Selten: Depression, Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindelgefühl.
Gelegentlich: Synkope/Ohnmachtsanfall, Parästhesien.
Selten: Schlafstörungen.
Augenerkrankungen
Selten: Sehbeeinträchtigung, verschwommenes Sehen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie, Arrhythmie.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.
Selten: Atemnot, Pneumonitis und Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Diarrhoe, Blähungen, Mundtrockenheit.
Selten: Abdominale Schmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Erbrechen, Gastritis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: abnorme Leberfunktion/Einschränkung der Leberfunktion.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten: Angioödem (mit tödlichem Ausgang), Erythem, Pruritus, Rash, Hyperhidrosis, Urtikaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelkrämpfe (Wadenkrämpfe).
Selten: Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten (Schmerzen im Bein).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Brustschmerzen.
Selten: Grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen.
Untersuchungen
Gelegentlich: Erhöhter Harnsäurespiegel im Blut.
Selten: Erhöhte Blutwerte von Harnsäure, Leberenzymen oder Kreatinphosphokinase, reduzierte Hämoglobinwerte.
Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen
Unerwünschte Wirkungen, die bereits bei einem der Einzelbestandteile berichtet worden sind, können auch als unerwünschte Wirkungen unter MicardisPlus auftreten, selbst wenn sie nicht in klinischen Prüfungen beobachtet wurden.
Unerwünschte Wirkungen unter Telmisartan-Monotherapie die oben nicht bereits gelistet sind:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Zystitis.
Selten: Sepsis (einschliesslich mit tödlichem Ausgang).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie.
Selten: Thrombozytopenie, Eosinophilie.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaktische Reaktion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyperkaliämie.
Selten: Hypoglykämie (bei Patienten mit Diabetes).
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Bradykardie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Selten: Abdominelle Beschwerden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten: Ekzem, Arzneimittelexanthem, toxischer Hautausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Sehnenschmerz (Tendionitis-ähnliche Symptome).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenbeeinträchtigung (einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Asthenie (Schwäche).
Unerwünschte Wirkungen unter Hydrochlorothiazid-Monotherapie, die oben nicht bereits gelistet sind:
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt: Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Lippe.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Thrombozytopenische Purpura.
Sehr selten: hämolytische Anämie, Knochenmarksinsuffizienz, Leukopenie, Agranulozytose.
Nicht bekannt: Aplastische Anämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Reduzierter Appetit, Hypomagnesiämie.
Selten: Hyperglykämie, Hyperkalzämie, ausreichend kontrollierter Diabetes mellitus.
Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose, Hyperlipidämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Selten: Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen
Nicht bekannt: Engwinkelglaukom, Aderhauterguss (Choroidal effusion).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gefässerkrankungen
Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit.
Sehr selten: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Gelbsucht, Cholestase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten: Photosensibilität.
Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Lupus-ähnliches Syndrom (kutaner Lupus erythematodes).
Nicht bekannt: Erythema multiforme.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt: Nierenbeeinträchtigung (einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz), Glykosurie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Nicht bekannt: Pyrexie.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC)
Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Zur Überdosierung von Telmisartan allein oder zusammen mit Hydrochlorothiazid liegen begrenzte Erfahrungen vor. Bei einer Telmisartan-Überdosierung waren die wichtigsten Ereignisse Hypotonie und Tachykardie; Bradykardie kam ebenfalls vor.
Symptome einer Überdosierung mit Hydrochlorothiazid können sein: Schwindel, Übelkeit, Somnolenz, Hypotonie, Hypovolämie, Elektrolytstörungen verbunden mit Herzrhythmusstörungen und Muskelspasmen.
Behandlung
Die Therapiemassnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwere der Symptome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen sollte. Allgemeine Entgiftungsmassnahmen sind zu erwägen.
Serumelektrolyte und Kreatinin sind zu überwachen. Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert und es sollten rasch Salz- und Plasmaersatzmittel verabreicht werden.
Telmisartan kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Es ist nicht bekannt in welchem Ausmass Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt werden kann.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C09DA07
Wirkungsmechanismus
MicardisPlus ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Telmisartan, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe weist eine additive antihypertensive Wirkung auf, der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jede einzelne Komponente allein. Die einmal tägliche Gabe von MicardisPlus führt zu einer wirksamen und gleichmässigen Blutdrucksenkung über den therapeutischen Dosisbereich.
Pharmakodynamik
Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist. Telmisartan verdrängt Angiotensin-II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin-II verantwortlich ist.
Telmisartan zeigt keine partiell-agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen Rezeptoren. Telmisartan hemmt weder humanes Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Telmisartan hemmt nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (Kininase-II), das Enzym, das auch Bradykinin abbaut.
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolytreabsorption, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwa gleichem Ausmass erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessen den Kalium- und Bikarbonatverlust im Urin und senkt das Serumkalium. Vermutlich durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Telmisartan dem Kaliumverlust entgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht.
Klinische Wirksamkeit
MicardisPlus: In 2 Studien (gleiche Prüfanlage) wurde die Zusatzwirkung von 12,5 mg Hydrochlorothiazid bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie untersucht, die nicht genügend auf die 4-wöchige Monotherapie mit Telmisartan einmal täglich 40 mg (Studie A) oder 8-wöchige Titration von 40 auf 80 mg einmal täglich (Studie B) angesprochen hatten (diastolischer Blutdruck 24 Stunden nach letzter Dosis ≥90 mmHg = Basalwert). Diese Non-Responder wurden randomisiert und doppelblind mit gleicher Telmisartan Dosis von 40 resp. 80 mg wie initial oder zusätzlich mit Hydrochlorothiazid über 8 Wochen weiter behandelt. Die Blutdruckmessungen erfolgten immer sitzend 24 Stunden nach letzter Einnahme und die Gruppenvergleiche mittels Mittelwerten der ITT Populationen. Definition: «diastolischer Response» <90 mmHg, «normalisierter Blutdruck» <140 und <90 mmHg. Studie A: Telmisartan 40 mg (N=162) resp. Telmisartan 40 mg und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (N=159). Bei diesen Non-Respondern bewirkte die Kombination im Vergleich zur verlängerten Monotherapie eine zusätzliche Senkung des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von 7,4 bzw. 3,5 mmHg und einen weiteren Therapie response von 24,7% resp. 28,1% (diastolischer Response resp. Normalisierung). Studie B: Telmisartan 80 mg (N=245) resp. Telmisartan 80 mg und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (N=246). Bei diesen Non-Respondern bewirkte die Kombination im Vergleich zur verlängerten Monotherapie eine zusätzliche Senkung des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von 5,7 bzw. 3,1 mmHg und einen weiteren Therapie response von 16,9% resp. 15,1% (diastolischer Response resp. Normalisierung).
Hydrochlorothiazid führt Dosis-abhängig zu Kaliumverlust. Unter Kombination mit Telmisartan zeigt sich im Vergleich zu einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid kein Einfluss auf die Kaliumkonzentration.
Telmisartan: Beim Menschen hemmt eine Dosis von 80 mg Telmisartan fast vollständig den durch Angiotensin-II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Der inhibitorische Effekt wird über 24 Stunden aufrechterhalten und ist auch nach 48 Stunden noch messbar.
Nach der Initialgabe von Telmisartan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von 3 Stunden ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten.
Wie durch Langzeit-Blutdruckmessungen festgestellt wurde, hält die antihypertensive Wirkung konstant über 24 Stunden an und schliesst auch die letzten 4 Stunden vor der nächsten Verabreichung ein. In placebo-kontrollierten klinischen Studien wird das durch Through to Peak Ratios von einheitlich über 80% nach Gabe von 40 und 80 mg Telmisartan bestätigt.
Es besteht offensichtlich eine Tendenz zu einem Zusammenhang zwischen der Dosis und der Zeit bis zur Rückkehr des systolischen Blutdrucks zu den Ausgangswerten. Die Daten zum diastolischen Blutdruck sind diesbezüglich inkonsistent.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Telmisartan wird mit Antihypertonika wie Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid, Losartan, Lisinopril, Ramipril und Valsartan verglichen.
Bei abruptem Absetzen der Behandlung mit Telmisartan kehrt der Blutdruck im Verlauf mehrerer Tage allmählich zu den Ausgangswerten zurück, ohne dass Hinweise auf ein Rebound-Hypertension vorliegen.
In klinischen Studien führte die Therapie mit Telmisartan zu einer statistisch signifikanten Reduktionen der linksventrikulären Masse und des LV-Massenindex bei Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie.
In klinischen Studien führt Telmisartan (einschliesslich Vergleichspräparate wie Losartan, Ramipril und Valsartan) zu einer statistisch signifikanten Reduktionen der Proteinurie (einschliesslich Mikroalbuminurie und Makroalbuminurie) bei Patienten mit Hypertonie und diabetischer Nephropathie.
In klinischen Studien zum direkten Vergleich zweier antihypertensiver Therapien war die Inzidenz von trockenem Husten bei mit Telmisartan behandelten Patienten signifikant niedriger als bei Patienten, die ACE-(Angiotensin Converting Enzyme-)Hemmer erhielten.
Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid hemmt die Natriumwiederaufnahme primär in den distalen Tubuli, wobei maximal etwa 15 % des von den Glomeruli gefilterten Natriums ausgeschieden werden kann. Der Umfang der Chloridausscheidung entspricht annähernd dem Umfang der Natriumausscheidung. Die Kaliumausscheidung wird durch Hydrochlorothiazid ebenfalls erhöht und wird im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion in den distalen Tubuli und im Sammelkanal bestimmt (erhöhter Austausch von Natrium- und Kaliumionen). Die Bikarbonatausscheidung kann durch hohe Dosen Hydrochlorothiazid infolge der Hemmung der A-Carboanhydrasen erhöht werden, was zu einer Alkalisierung des Urins führt.
Die saluretische/diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid wird durch Azidose oder Alkalose nicht wesentlich beeinflusst.
Anfangs ist die glomeruläre Filtrationsrate geringfügig reduziert.
Bei einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid ist die Kalziumausscheidung über die Nieren reduziert, was zu Hyperkalzämie führen kann.
Bei hypertonischen Patienten hat Hydrochlorothiazid einen blutdrucksenkenden Effekt. Der zugehörige Mechanismus ist jedoch noch nicht ausreichend geklärt. Es wird beispielsweise argumentiert, dass der Effekt von Thiaziddiuretika in Bezug auf eine Reduktion des Gefässtonus auf die Abnahme der Natriumkonzentration in der Gefässwand und damit auf das reduzierte Ansprechen auf Noradrenalin zurückzuführen ist.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Min. und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml) hat Hydrochlorothiazid praktisch keinen Effekt.
Bei Patienten mit renalem und ADH-sensitivem Diabetes insipidus hat Hydrochlorothiazid eine antidiuretische Wirkung.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC):
Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC Entwicklung beobachtet.
Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68-4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet.
Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2, 1 (95-%-KI: 1,7-2,6) auf 3,9 (95-%KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95-%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
PharmakokinetikDie gleichzeitige Applikation von Hydrochlorothiazid und Telmisartan beeinflusst die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe nicht.
Absorption
Telmisartan wird mit einem medianen tmax von 1 Stunde resorbiert. Die resorbierte Menge variiert inter- und intraindividuell. Nach einer Dosis von 80 mg werden Plasmaspitzen von 160 μg/ml bei Männern und 440 μg/ml bei Frauen erreicht (Cmax). Obwohl die Plasmakonzentrationen bei den Frauen 2-3-mal höher lagen als bei den Männern, wurde weder die Wirksamkeit noch die Sicherheit relevant beeinflusst. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan beträgt nach 40 mg 42% und nach 160 mg 57% (95% Vertrauensintervall 32-57, resp. 51-65%). Wird Telmisartan zusammen mit Nahrung eingenommen, so verringert sich die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-unendlich) von Telmisartan leicht zwischen etwa 6% (Dosis 40 mg) und etwa 19% (Dosis 160 mg). Drei Stunden nach Verabreichung sind die Plasmakonzentrationen ähnlich, unabhängig davon, ob Telmisartan nüchtern oder zusammen mit Nahrung eingenommen wurde. Diese geringe Abnahme der AUC beeinflusst die therapeutische Wirksamkeit nicht.
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und, weniger ausgeprägt, die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) steigen nicht proportional mit der Dosis an. Für eine klinisch relevante Kumulation von Telmisartan in einer Dosierung bis zu 160 mg/Tag gibt es keinen Hinweis.
Hydrochlorothiazid: Nach oraler Gabe von MicardisPlus werden maximale Hydrochlorothiazid-Konzentrationen etwa 1-3 Stunden nach der Applikation erreicht. Ausgehend von der kumulativen renalen Ausscheidung von Hydrochlorothiazid lag die absolute Bioverfügbarkeit bei etwa 60%.
Distribution
Telmisartan wird stark an Plasmaproteine, vor allem an Albumin und an saures Alpha-1-Glykoprotein, gebunden (> 99,5%). Das Verteilungsvolumen von Telmisartan im Steady-State beträgt etwa 500 Liter.
Hydrochlorothiazid ist im Plasma zu 68% an Protein gebunden mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von 0,83-1,14 l/kg.
Metabolismus
Telmisartan: Telmisartan wird glucuroniert. Für den Metaboliten ist keine pharmakologische Wirkung gezeigt worden.
Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid wird vom Menschen nicht metabolisiert und wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden.
Elimination
Telmisartan ist durch eine biexponentielle Abbaukinetik charakterisiert, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von >20 Stunden (t½ term.).
Telmisartan wird nach oraler (und intravenöser) Gabe fast ausschliesslich mit den Faeces ausgeschieden, vorwiegend als unveränderte Verbindung. Die kumulative Ausscheidung mit dem Harn beträgt weniger als 1% der Dosis. Verglichen mit der Leberdurchblutung (etwa 1500 ml/Min.) ist die Plasma-Clearance (CLtot) (etwa 1000 ml/Min.) hoch.
Hydrochlorothiazid: Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250-300 ml/Min. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10-15 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es bestehen keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telmisartan zwischen jüngeren und älteren Patienten. Bei Patienten in fortgeschrittenerem Alter muss eine mögliche Nierenfunktionsstörung in Betracht gezogen werden.
Geschlecht
Hydrochlorothiazid: Es kam zu einer tendenziell höheren Plasmakonzentration von Hydrochlorothiazid bei Frauen im Vergleich zu Männern. Dieses Ergebnis wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet.
Leberfunktionsstörungen
Telmisartan: Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigten einen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit bis nahezu 100% (Cmax + AUC erhöht), (siehe auch «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung»). Dagegen ist die Eliminationshalbwertszeit nahezu unverändert.
Hydrochlorothiazid: Lebererkrankungen verändern die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht wesentlich und machen gewöhnlich keine Dosisreduktion erforderlich.
Nierenfunktionsstörungen
Telmisartan: Bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurden geringere Plasmakonzentrationen beobachtet. Die Plasmaproteinbindung von Telmisartan bei niereninsuffizienten Patienten ist unverändert hoch und die Substanz kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden.
Hydrochlorothiazid: Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion ist die Eliminationsrate von Hydrochlorothiazid herabgesetzt. In einer typischen klinischen Studie an Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 90 ml/Min. war die Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid erhöht. Bei funktionell anephrischen Patienten beträgt die Eliminationshalbwertzeit etwa 34 Stunden.
Präklinische DatenIn präklinischen Studien zur Sicherheit mit gleichzeitiger Gabe von Telmisartan und Hydrochlorothiazid wurden keine toxikologischen Befunde beobachtet, die für die humantherapeutische Anwendung von Bedeutung sind.
Es gibt keine klaren Hinweise eines teratogenen oder embryotoxischen Potenzials für Telmisartan oder Hydrochlorothiazid. In toxischen Dosen deuten jedoch tierexperimentelle Untersuchungen auf ein gewisses Risikopotenzial von Telmisartan für die fötale Entwicklung (erhöhte Anzahl von Spätresorptionen in Kaninchen) und für die postnatale Entwicklung der Nachkommen hin: niedrigeres Körpergewicht, verzögertes Öffnen der Augen, höhere Mortalität.
Für Telmisartan gibt es keine Hinweise auf Mutagenität und relevante clastogene Aktivität in in-vitro Untersuchungen und keinen Hinweis auf Kanzerogenität an Ratten und Mäusen.
Untersuchungen mit Hydrochlorothiazid erbrachten in einigen Versuchsmodellen keine eindeutigen Hinweise auf eine genotoxische oder kanzerogene Wirkung. Ausgedehnte Erfahrungen mit Hydrochlorothiazid beim Menschen haben jedoch keinen Zusammenhang zwischen seiner Anwendung und der Zunahme an Neoplasmen aufgezeigt.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
Vor Feuchtigkeit geschützt und in der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer55970 (Swissmedic).
PackungenMicardisPlus 80/12,5 mg: 28 und 98 Tabletten (B).
MicardisPlus 80/25 mg: 28 und 98 Tabletten (B).
ZulassungsinhaberinBoehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.
Stand der InformationMärz 2023
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