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Fachinformation zu IRESSA®:AstraZeneca AG
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Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität
Gefitinib zeigte kein genotoxisches Potential.
Bei der Ratte zeigte sich bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag eine Abnahme der weiblichen Fertilität. Eine Applikation der maximalen Dosis (30 mg/kg/Tag) während der Organogenese hatte keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung der Ratten. Beim Kaninchen wurde bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag und mehr ein verringertes Fötusgewicht festgestellt. Bei keiner der Spezies traten durch die Substanz hervorgerufene Missbildungen auf. Im Falle einer Applikation während der Trächtigkeit und Geburt kam es bei der Ratte bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag zu einer verminderten Überlebensrate bei den Jungtieren (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Gefitinib an Ratten 14 Tage post partum war die in der Milch gemessene Radioaktivität höher als die im Blut ermittelte (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
In den subchronischen Toxizitätsstudien wurden v.a. folgende Befunde beobachtet: Hautläsionen, Corneaatrophien, papilläre Nekrosen der Nieren. Diese Befunde sind die Auswirkungen der pharmakologischen Hemmung von EGFR.
Weitere Daten (lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Daten von in-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass Gefitinib in der Lage war, die Repolarisierung des kardialen Aktionspotentials (z.B. QT-Intervall) zu hemmen. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar. In der klinischen Erfahrung konnte bisher keine Assoziation zwischen Gefitinib und dem Auftreten von Arrythmien nachgewiesen werden.
In einer in-vitro-Phototoxizitätsstudie mit 3T3 Fibroblasten zeigte Gefitinib ein phototoxisches Potential.
Karzinogenität
Eine Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre bei Ratten zeigte einen kleinen, jedoch statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Leberzelladenomen sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten und nur bei der Dosis von 10 mg/kg/Tag bei Weibchen eine Zunahme von Hämangiosarkoma der mesenterialen Lymphknoten. Bei der Ratte lag die AUC bei der Dosis von 10 mg/kg/Tag um den Faktor 2 resp. 10 über der Exposition bei der Humandosis von 250 mg/Tag bei poor metabolisers resp. bei extensive metabolisers.
Eine Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre bei Mäusen zeigte ebenfalls eine leicht erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen, und zwar bei Männchen ab Dosen von 50 mg/kg/Tag und bei männlichen und weiblichen Mäusen bei hohen Dosen (125/90 mg/kg/Tag). Hämangiosarkome der Lymphknoten wurden bei Mäusen nicht gefunden. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

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