Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Enfuvirtide wurden bei HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern geprüft.
Absorption
Die Pharmakokinetik von Enfuvirtide ist sowohl für die intravenöse als auch für die subkutane Verabreichung untersucht worden und beide Verabreichungsformen ergaben eine vergleichbare Exposition.
Nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 90 mg Enfuvirtide in das Abdomen von 12 HIV-1 infizierten Patienten betrug die mittlere (± SD) Cmax 4,59 ± 1,5 µg/ml, die AUC 55,8 ± 12,1 µg•h/ml und die mittlere Tmax betrug 8 Stunden (Bereich 3 bis 12 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit (bei Verwendung der 90 mg i.v.-Dosis als Referenz) lag bei 84,3 ± 15,5%.
Nach subkutaner Verabreichung von zweimal täglich 90 mg Fuzeon in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen an 11 HIV-1 infizierte Personen, war die mittlere (± SD) Steady-State-Cmax 5,0 ± 1,7 µg/ml, die Ctrough war 3,3 ± 1,6 µg/ml, AUC0-12h war 48,7 ± 19,1 µg•h/ml und die mittlere Tmax betrug 4 Stunden (Schwankungsbereich 4 bis 8 Stunden).
Die subkutane Absorption von Enfuvirtide ist proportional zur verabreichten Dosis über einen Dosisbereich von 45 bis 180 mg. Die Absorption nach Verabreichung einer Dosis von 90 mg ist vergleichbar bei Injektion in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm.
Die durchschnittliche Plasmakonzentration im Fliessgleichgewicht nach Verabreichung von zweimal täglich 90 mg Enfuvirtide ist in Abbildung 3 wiedergegeben.
Abbildung 3: Plasmakonzentration im Fliessgleichgewicht nach Verabreichung von zweimal täglich 90 mg Enfuvirtide (n = 11)

In vier separaten Studien (n = 9 bis 12) lag die mittlere minimale Plasmakonzentration («trough»-Konzentration) im Fliessgleichgewicht zwischen 2,6 und 3,4 µg/ml.
Distribution
Das Steady-state-Verteilungsvolumen (± SD) nach einer intravenösen Injektion von 90 mg Enfuvirtide (n = 12) betrug 5,5 ± 1,1 L.
Enfuvirtide wird in HIV-1-positivem Plasma über einen Plasmakonzentrationsbereich von 2 bis 10 µg/ml zu 92% an Plasmaproteine gebunden. Es wird überwiegend an Albumin und in geringerer Menge an saures α-1-Glykoprotein gebunden. Enfuvirtide wurde weder durch Saquinavir, Nelfinavir, Lopinavir, Efavirenz, Nevirapin, Amprenavir, Itraconazol, Midazolam noch Warfarin von seinen Bindungsstellen verdrängt. Zudem verdrängte Enfuvirtide weder Efavirenz, Amprenavir, Midazolam noch Warfarin von deren Bindungsstellen. (Es sind alle getesteten Arzneimittel aufgelistet). Die Enfuvirtide-Spiegel, die bei einer kleinen Anzahl HIV-infizierter Patienten in der zerebrospinalen Flüssigkeit gemessen wurden, wurden als vernachlässigbar klein angegeben. Das Molekül ist möglicherweise zu gross, um die Blut-Hirn-Schranke passieren zu können.
Metabolismus
Da Enfuvirtide ein Peptid ist, ist zu erwarten, dass es in seine Aminosäurenbestandteile abgebaut wird, die anschliessend im Körperpool wiederverwertet werden.
Mittels In-vitro-Studien mit menschlichen Mikrosomen konnte gezeigt werden, dass Enfuvirtide kein Inhibitor der CYP450-Enzyme ist.
In In-vitro-Studien mit menschlichen Mikrosomen und Hepatozyten, konnte gezeigt werden, dass nach Hydrolyse der Amidgruppe der C-terminalen Aminosäure (Phenylalanin) ein desamidierter Metabolit gebildet wird, wobei die Bildung dieses Metaboliten nicht NADPH-abhängig ist. Dieser Metabolit kann im menschlichem Plasma nach Verabreichung von Enfuvirtide nachgewiesen werden und dessen AUC lag zwischen 2,4 und 15% der Enfuvirtide-AUC.
Elimination
Massenbilanzstudien zur Erforschung der/des Eliminationswege(s) von Enfuvirtide wurden beim Menschen nicht durchgeführt. Jedoch zeigten solche Studien bei Nagern mit 3H-Enfuvirtide, dass 7 Tage nach der Dosis die verabreichte Radioaktivität nicht vollständig in den Fäzes gefunden wurde, sondern dass ein Teil der Radioaktivität in den Skelettmuskeln gemessen werden konnte.
Nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 90 mg Enfuvirtide (n = 12) betrug die mittlere (± SD) Eliminationshalbwertzeit von Enfuvirtide 3,8 ± 0,6 h und die mittlere (± SD) Clearance war 24,8 ± 4,1 ml/h/kg.
Nach subkutaner Verabreichung von täglich zwei Dosen von 90 mg Enfuvirtide in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen an 11 HIV-1 infizierte Personen, war die mittlere (± SD) Clearance 30,6 ± 10,6 ml/h/kg.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Enfuvirtide ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht worden.
Niereninsuffizienz
Die Analyse der Plasmakonzentrationswerte bei Patienten aus klinischen Studien deutet darauf hin, dass bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung die Clearance von Enfuvirtide in keinerlei klinisch relevantem Ausmass beeinträchtigt ist. In einer Niereninsuffizienzstudie war bei Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion die AUC von Enfuvirtide im Durchschnitt um 43% bis 62% erhöht. Hämodialyse verursacht keine signifikante Änderung der Enfuvirtide-Clearance. Weniger als 13% der Dosis wurde während der Hämodialyse entfernt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Enfuvirtide ist bei älteren Patienten über 65 Jahren nicht untersucht worden.
Geschlecht und Gewicht
Eine Analyse der Plasmakonzentrationsdaten von Patienten aus klinischen Studien zeigte, dass die Enfuvirtide-Clearance bei Frauen 20% niedriger ist als bei gleich schweren Männern, und dass die Enfuvirtide-Clearance mit höherem bzw. tieferem Körpergewicht grösser bzw. geringer wird, unabhängig vom Geschlecht (20% grösser bei Patienten mit 100 kg Körpergewicht und 20% niedriger bei Patienten mit 40 kg Körpergewicht, im Vergleich zu einem 70 kg schweren Referenzpatienten). Eine Dosisanpassung ist nicht nötig, da diese Unterschiede klinisch nicht signifikant sind.
Ethnische Herkunft
Die Analyse der Plasmakonzentrationsdaten von Patienten aus klinischen Studien hat gezeigt, dass sich die Enfuvirtide-Clearance bei Schwarzen und Kaukasiern nicht unterscheidet. In anderen PK-Studien fand sich ebenfalls kein Unterschied zwischen Asiaten und Kaukasiern, nachdem die Daten entsprechend dem Körpergewicht adjustiert worden sind.
Kinder
Die Pharmakokinetik von Enfuvirtide ist bei 32 Kindern im Alter von 3 bis 16 Jahren mit Dosierungen von 0,5 bis 2,5 mg/kg untersucht worden. Jedoch sind die pharmakokinetische Daten bei Kindern unter sechs Jahren limitiert.
Eine Dosis von 2× täglich 2 mg/kg (Höchstdosis 2× täglich 90 mg) ergab Enfuvirtide-Plasmakonzentrationen, die vergleichbar waren mit denen, wie sie bei erwachsenen Patienten nach einer Dosis von 90 mg 2× täglich erreicht werden.
Bei 25 Kindern im Alter von 5 bis 16 Jahren, die eine Injektion von 2× täglich 2 mg/kg in den Oberarm, den vorderen Oberschenkel oder das Abdomen erhielten, war die mittlere AUC im Steady-state 54,3 ± 23,5 µg•h/ml, Cmax betrug 6,14 ± 2,48 µg/ml und Ctrough 2,93 ± 1,55 µg/ml.
Kein Kind musste die Fuzeon-Therapie aus Sicherheitsgründen beenden, 2 Kinder beendeten die Therapie wegen ihrer Abneigung gegen Injektionen. Bei den HIV-1 infizierten Kindern im Alter von 3 bis 16 Jahren traten dieselben unerwünschten Wirkungen auf, wie sie auch bei den erwachsenen Patienten in den klinischen Studien beobachtet worden sind.