Pharmakokinetik

Absorption
Adefovirdipivoxil ist ein Dipivaloyloxymethylester-Prodrug des Wirkstoffs Adefovir. Nach einem Vergleich der Resultate von Studien mit intravenöser Verabreichung mit denjenigen von Studien mit oraler Verabreichung wird die orale Bioverfügbarkeit von Adefovir aus 10 mg Adefovirdipivoxil auf etwa 60% geschätzt. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Adefovirdipivoxil an Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde die mediane Spitzenkonzentration (Bereich) (C max ) im Serum nach 1,75 h (0,58–4,0 h) erreicht. Die medianen C max - und AUC 0–unendl. -Werte betrugen 16,70 (9,66–30,56) ng/ml bzw. 204,40 (109,75–356,05) ng × h/ml. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Adefovirdipivoxil mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Auswirkung auf die systemische Exposition gegenüber Adefovir. Lediglich der t max -Wert wurde um 2 Stunden verzögert.
Distribution
Präklinische Studien zeigen, dass sich Adefovir nach oraler Verabreichung von Adefovirdipivoxil in den meisten Geweben verteilt, wobei die höchsten Konzentrationen im Gewebe der Niere, der Leber und des Darmes vorkommen. Die Bindung von Adefovir an humane Plasma- oder Serumproteine in vitro beträgt jeweils ≤4% bei einem Adefovirkonzentrationsbereich von 0,1 bis 25 µg/ml. Das Verteilungsvolumen im Steady-State nach intravenöser Verabreichung von 1,0 oder 3,0 mg/kg/Tag beträgt 392 ± 75 bzw. 352 ± 9 ml/kg.
Metabolisierung
Nach oraler Verabreichung wird Adefovirdipivoxil rasch in Adefovir umgewandelt. In Konzentrationen, die erheblich (>4’000-Fache) über denen liegen, die in vivo beobachtet wurden, hemmte Adefovir keine der folgenden humanen CYP450-Isoformen: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser In-vitro -Experimente und dem bekannten Eliminationsweg von Adefovir ist das Potential für CYP450-vermittelte Interaktionen unter Beteiligung von Adefovir mit anderen Arzneimitteln gering.
Elimination
Adefovir wird renal ausgeschieden durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion. Nach mehrmaliger Verabreichung von 10 mg Adefovirdipivoxil werden 45% der Dosis als Adefovir über 24 Stunden im Urin wiedergefunden. Die Adefovir-Konzentrationen im Plasma nach oraler Verabreichung sanken biexponentiell mit einer scheinbaren mittleren terminalen Halbwertszeit von 7,22 h (4,72–10,70 h). Da bei intravenöser Verabreichung die mittlere terminale Halbwertszeit nur 1,3 h betrug, kann angenommen werden, dass die bei oraler Verabreichung verlängerte Halbwertszeit auch durch eine verzögerte und über einen längeren Zeitraum andauernde Aufnahme des Wirkstoffs aus dem Darm beeinflusst wird.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Adefovir verhält sich proportional zur Dosis über einen Adefovirdipivoxil-Dosisbereich von 10 bis 60 mg und wird durch eine mehrmalige Verabreichung nicht beeinflusst.
Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit
Die Pharmakokinetik von Adefovir ist bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar. Bei älteren Menschen wurden bisher keine pharmakokinetischen Untersuchungen durchgeführt. Pharmakokinetische Studien wurden vorwiegend an Kaukasiern durchgeführt. Die bisher verfügbaren Daten scheinen im Hinblick auf die ethnische Zugehörigkeit auf keinen Unterschied in der Pharmakokinetik hinzudeuten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Die Mittelwerte (± SD) der pharmakokinetischen Parameter von Adefovir nach einer Einzeldosis Adefovirdipivoxil 10 mg bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlicher Schweregrade werden in der folgenden Tabelle aufgezeigt.

Alle Werte sind als Mittelwerte (± SD) angegeben mit Ausnahme für T max und T ½ , welche als mediane Werte mit Bereich [Minimum – Maximum] dargestellt sind.
Mit einer vierstündigen Hämodialyse wurden etwa 35% der Adefovir-Dosis eliminiert. Die Elimination von Adefovir durch Peritonealdialyse wurde nicht untersucht.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min oder bei Patienten, die bereits das Stadium der terminalen Niereninsuffizienz erreicht haben und eine Dialyse benötigen, muss das Dosierungsintervall von 10 mg Adefovirdipivoxil entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die mit anderen Arten der Dialyse, (z.B. ambulanter Peritonealdialyse) behandelt werden, wurde die Pharmakokinetik von Adefovir nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz waren die pharmakokinetischen Eigenschaften ähnlich wie bei gesunden Probanden (siehe «Dosierung/Anwendung»).