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Fachinformation zu Faslodex®:AstraZeneca AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L02BA03
Wirkungsmechanismus
Fulvestrant, ein synthetisches Steroid, ist ein Östrogenrezeptor-Antagonist ohne partiell agonistische (östrogenartige) Wirkung. Es bindet kompetitiv und mit einer hohen, dem Östradiol vergleichbaren Affinität an Östrogenrezeptoren. Fulvestrant führt ferner dosisabhängig zu einer Downregulierung des Östrogen- und Progesteronrezeptors.
Fulvestrant hemmt in vitro reversibel das Wachstum von östrogenempfindlichen humanen Mammakarzinomzellen und in vivo die Entwicklung von Tumoren aus Xenotransplantaten bei Nacktmäusen. Fulvestrant hemmt in vitro das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomzellen und in vivo das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomen.
Wirkungen auf das in vivo Gewebe des Mammakarzinoms
Klinische Studien an postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass Fulvestrant das ER-Protein in ER-positiven Tumoren dosierungsabhängig signifikant reduziert. Es wurde auch eine signifikante Reduktion der Progesteron-Rezeptoren (PR) (Marker für die Östrogen-Aktivität) beobachtet. Diese Resultate sind mit den präklinischen konsistent, die zeigen, dass Fulvestrant keine intrinsische östrogene Aktivität besitzt.
Pharmakodynamik
Siehe oben.
Klinische Wirksamkeit
Wirkungen auf das fortgeschrittene Mammakarzinom
In der Studie CONFIRM wurden 736 postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom behandelt, die ein Rezidiv der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten Hormontherapie oder eine Progression in der Folge einer Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankung zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogentherapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE-Untergruppe), und 313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AI-Untergruppe). In dieser Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Faslodex 500 mg versus Faslodex 250 mg verglichen.
Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP). Die TTP für Faslodex 500 mg war signifikant länger als diejenige für Faslodex 250 mg, 6,5 vs. 5,5 Monate (HR = 0,80; 95% CI 0,68–0,94; p=0,006). Zu den entscheidenden sekundären Endpunkten hinsichtlich der Wirksamkeit zählten die objektive Ansprechrate (ORR), die klinische Benefitrate (CBR) und das Gesamtüberleben (OS). Die finale Überlebensanalyse bei einer Datenreife von 75% ergab, dass das mediane Gesamtüberleben unter Faslodex 500 mg 26,4 versus 22,3 Monate unter Faslodex 250 mg betrug und mit einem 19%-igen Rückgang des Sterberisikos von Faslodex 500 mg im Vergleich zu Faslodex 250 mg verbunden war [HR=0,81; 95% CI 0,69–0,96; p=0,016 (nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbereinigung)]. Die objektive Ansprechrate war ähnlich für Faslodex 500 mg und 250 mg (13,8% vs. 14,6%; Odds ratio 0,94; 95% CI 0,57-1,55; p=0,795).
FALCON (Studie D699BC00001) war eine randomisierte, doppelblinde, double-dummy, multizentrische Phase III Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Faslodex 500 mg mit Anastrozol 1 mg bei postmenopausalen Frauen mit ER-positivem und/ oder PgR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorgängige endokrine Therapie verglich. Insgesamt wurden 462 Patientinnen 1:1 randomisiert, entweder in den Faslodex 500 mg Arm oder in den Anastrozol 1 mg Arm.
Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Tumorstadium (lokal fortgeschritten oder metastasierend), nach vorgängiger Chemotherapie für die fortgeschrittene Erkrankung und nach Messbarkeit der Krankheit.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das vom Prüfarzt nach RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) evaluierte PFS. Die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten das OS und die ORR.
Die in die Studie eingeschlossenen Patientinnen hatten ein medianes Alter von 63 (36–90) Jahren. Die Mehrheit der Patientinnen (87,0%) wies zu Studienbeginn eine Metastasierung auf. 55,0% der Patientinnen hatten viszerale Metastasen. Insgesamt erhielten 17,1% der Patientinnen zuvor ein Chemotherapie Regimen für ihre fortgeschrittene Erkrankung; 84,2% der Patientinnen hatte messbare Metastasen. Es wurden circa 40% der Patientinnen in Russland und in der Ukraine eingeschlossen. Patientinnen, welche im osteuropäischen Raum eingeschlossen wurden, erhielten häufiger eine vorgängige neoadjuvante und/oder adjuvante Chemotherapie im Vergleich zur restlichen Studienpopulation (27,1% vs. 9,8%).
Im Faslodex Arm wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS beobachtet verglichen mit dem Anastrozol Arm [HR=0,797; 95% CI 0,637–0,999; 2-seitiges p=0,0486]. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren in der Faslodex Gruppe 143 (62,2%) Patientinnen ohne Progression, verglichen mit 166 (71,6%) in der Anastrozol Gruppe. Das mediane PFS lag bei 16,6 Monaten (95% CI 13,83-20,99) im Faslodex Arm und bei 13,8 Monaten (95% CI 11,99-16,59) im Anastrozol Arm. Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben (OS) noch nicht reif (31%). Es gab zu diesem Zeitpunkt keinen statistisch signifikanten Unterschied bzgl. des OS in den beiden Behandlungsarmen (HR 0,875; 95% CI 0,629–1,217; 2-seitiger p=0,4277).
In der Subgruppe der Patientinnen ohne viszerale Metastasen (n=208), lag das HR bei 0,592 (95% CI 0,419-0,837) zwischen Faslodex und Anastrozol, mit einem medianen PFS von 22,3 Monaten (95% CI 16,62–32,79) im Faslodex Arm gegenüber 13,8 Monate (11,04–16,59) im Anastrozol Arm. In der Subgruppe der Patientinnen mit viszeralen Metastasen (n=254), lag das HR bei 0,993 (95% CI 0,740-1,331) zwischen Faslodex und Anastrozol, mit einem medianen PFS von 13,8 Monaten (11,04–16,53) im Faslodex Arm gegenüber 15,9 Monate (11,27–16,89) im Anastrozol Arm.
Zwei klinische Phase III Studien wurden an insgesamt 851 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und Rezidiv während oder nach adjuvanter Hormontherapie oder einer Progression unter einer Hormontherapie durchgeführt.
Verglichen wurde Fulvestrant 250 mg 1x monatlich versus Anastrozol 1 mg. In beiden Studien war Fulvestrant 250 mg in Bezug auf das objektive Ansprechen, den klinischen Benefit (CR, PR und SD), die Zeit bis zur Progression, die Zeit bis zum Versagen der Therapie und die Lebensqualität mindestens gleich wirksam wie Anastrozol.
Kombinationstherapie mit Palbociclib
Die Anwendung von Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, deren Erkrankung nach vorausgegangener endokriner Therapie fortgeschritten war, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1023, n=521) untersucht.
Die Patientinnen wurden hinsichtlich dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorausgegangenen hormonellen Therapie, Menopausenstatus bei Studieneintritt (prä-/peri- vs. postmenopausal) und Vorliegen viszeraler Metastasen stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patientinnen ein vorausgegangenes Chemotherapie-Regime erhalten. 61,8% wiesen einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (Performance Status) von 0 auf, 59,7% hatten viszerale Metastasen und 59,7% erhielten mehr als ein vorausgegangenes hormonelles Regime zur Behandlung ihrer primären Diagnose. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (29-88).
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfer beurteilte PFS gemäss RECIST. Sekundäre Endpunkte waren u.a. OS und ORR.
Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Palbociclib plus Fulvestrant (n=347) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (n=174) mit medianem PFS von 11,2 Monaten (95% CI 9,5–12,9) vs. 4,6 Monaten (95% CI 3,5–5,6) (HR 0,497, 95% CI 0,398–0,620; 1-sided p<0,0001).
Die ORR betrug 21,0% für Palbociclib plus Fulvestrant vs. 8,6% im Vergleichsarm (1-sided p=0,0001).
Insgesamt gab es 112 Todesfälle, 71 (20,5%) in der Palbociclib plus Fulvestrant Gruppe vs. 41 (23,6%) im Vergleichsarm.
Nach einer Verlaufsbeobachtung über median 45 Monate wurde die abschliessende Analyse des OS basierend auf 310 Ereignissen (59,5% der randomisierten Patientinnen) durchgeführt. Es wurde für das mediane OS eine Differenz von 6,9 Monaten für Palbociclib plus Fulvestrant (34,9 Monate [95% CI 28,8-40,0]) verglichen mit dem Vergleichsarm (28,0 Monate [95% CI 23,6-34,6)]) festgestellt (HR 0,814; 95% CI 0,644-1,029; 1-sided p=0,0429); dieses Resultat ist bei vorbestimmtem Signifikanzlevel von 0,0235 (1-sided) nicht statistisch signifikant.
Wirkungen auf das postmenopausale Endometrium
Die präklinischen Daten lassen vermuten, dass Fulvestrant keine stimulierende Wirkung auf das postmenopausale Endometrium hat. In einer Studie an postmenopausalen gesunden Freiwilligen, welche täglich 20 µg Ethinylestradiol erhielten, führte eine Vorbehandlung mit 250 mg Fulvestrant im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des Endometriums. Dies zeigt, dass Fulvestrant eine starke antiöstrogene Wirkung auf das postmenopausale Endometrium ausübt.

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