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Fachinformation zu Pamidron Sandoz®:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Reg.InhaberStand d. Info. 

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Natrii pamidronas monohydricus.
Hilfsstoff: Mannitolum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Ampulle Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Natrium-Pamidronat monohydricum äquivalent zu 15 mg, 30 mg, 60 mg oder 90 mg Pamidronat-Dinatrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tumorinduzierte Hyperkalzämie.
Osteolytische Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom.
Pamidronat verzögert das Fortschreiten der Osteolysen radiologisch gesehen, ohne dass relevante Komplikationen (wie z.B. Frakturen oder Mortalität) beeinflusst werden.

Dosierung/Anwendung

Pamidron Sandoz darf nie als Bolusinjektion verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Konzentrat von Pamidron Sandoz sollte mit einer Infusionslösung, die kein Kalzium enthält (z.B. einer 5%igen Glukoselösung), verdünnt und langsam infundiert werden. Natriumchloridlösung ist zur Verdünnung nicht geeignet. Eine Infusionsgeschwindigkeit von 60 mg/h (1 mg/min) darf nicht überschritten werden. Die Konzentration von Pamidron Sandoz in der Infusionslösung darf höchstens 90 mg/250 ml betragen. Eine Dosis von 90 mg sollte in der Regel in 250 ml Infusionslösung als zweistündige Infusion verabreicht werden. Zur Behandlung des multiplen Myeloms und der tumorinduzierten Hyperkalzämie wird jedoch empfohlen, eine Konzentration von 90 mg in 500 ml nicht zu überschreiten und die Infusion im Verlauf von 4 h zu verabreichen.
Um lokale Reaktionen an der Infusionsstelle möglichst gering zu halten, sollte die Kanüle vorsichtig in eine relativ grosse Vene eingeführt werden.

Erwachsene und ältere Patienten
Vor oder während der Behandlung wird die Rehydratation der Patienten mit physiologischer Kochsalzlösung empfohlen.
Die Gesamtdosis eines Behandlungsgangs mit Pamidron Sandoz richtet sich nach dem anfänglichen Kalziumspiegel im Serum des Patienten. Die folgenden Richtlinien wurden klinischen Unterlagen mit Angabe unkorrigierter Kalziumwerte entnommen. Innerhalb des angegebenen Bereichs gelten die Dosen jedoch auch für protein- oder albuminkorrigierte Kalziumwerte nach Rehydratation.

Ausgangswerte der                      Empfohlene   
Kalziumkonzentration                   Gesamtdosis  
im Serum (Gesamtkalzium =                           
freies + eiweissbindendes Kalzium)                  
(mmol/l)           (mg%)               (mg)         
----------------------------------------------------
<3,0               <12,0               15–30        
3,0–3,5            12,0–14,0           30–60        
3,5–4,0            14,0–16,0           60–90        
>4,0               >16,0               90
Die Gesamtdosis von Pamidron Sandoz kann entweder als Einzelinfusion oder auf mehrere Infusionen aufgeteilt und an 2–4 aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden. Sowohl bei der Anfangsbehandlung als auch bei jeder Wiederholung der Behandlung beträgt die Gesamtdosis pro Behandlungsgang maximal 90 mg.
Im Allgemeinen wird 24–48 h nach der Verabreichung von Pamidron Sandoz eine signifikante Senkung des Serumkalziums beobachtet, die Normalisierung des Serumkalziums wird in den meisten Fällen innerhalb von 3–7 d erreicht. Falls in dieser Zeit die Normokalzämie nicht erreicht wird, kann eine weitere Dosis gegeben werden. Die Wirkung hält von Fall zu Fall unterschiedlich lange an, doch wenn die Hyperkalzämie wieder auftritt, kann die Behandlung jederzeit wiederholt werden. Klinische Erfahrungen mit Pamidronat lassen es möglich erscheinen, dass der Therapieerfolg mit zunehmender Zahl der Behandlungen nachlässt.

Osteolytische Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom
Zur Behandlung von osteolytische Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom wird empfohlen, alle 4 Wochen 90 mg als Einzelfusion zu verabreichen.
Bei Patienten mit Knochenmetastasen, die in dreiwöchigem Abstand eine Chemotherapie erhalten, kann auch Pamidron Sandoz in einer Dosierung von 90 mg alle 3 Wochen verabreicht werden.

Niereninsuffizienz
Pamidron Sandoz sollte nicht verabreicht werden bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min), ausser in Fällen mit lebensbedrohlicher tumorinduzierter Hyperkalzämie, bei denen der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
Wie bei anderen intravenös verabreichten Bisphosphonaten wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen, z.B. durch Messung des Serum-Kreatinins vor jeder Verabreichung von Pamidron Sandoz.
Bei Patienten unter Pamidron Sandoz zur Behandlung von Knochenmetastasen, die Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte die Behandlung mit Pamidron Sandoz unterbrochen werden, bis die Nierenfunktion auf 10% des Ausgangswertes zurückgekehrt ist (s. «Dosierung/Anwendung»). Diese Empfehlung basiert auf einer klinischen Studie, in der die Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert war:
Bei Patienten mit normalem Kreatinin Ausgangswert: Anstieg um 0,5 mg/dl.
Bei Patienten mit abnormalem Kreatinin Ausgangswert: Anstieg um 1,0 mg/dl.
Eine Pharmakokinetikstudie durchgeführt bei Krebspatienten mit normaler oder eingeschränkter Nierenfunktion zeigt, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter (Kreatininclearance 61–90 ml/min) bis mässig starker (Kreatininclearance 30–60 ml/min) Niereninsuffizienz nicht notwendig ist. Bei diesen Patienten sollte die Infusionsrate von 90 mg/4 h (ungefähr 20–22 mg/h) nicht überschritten werden.

Leberinsuffizienz
Aus einer Pharmakokinetikstudie geht hervor, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung nötig ist (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik in besonderen klinischen Situationen»).

Kinder
Über die Anwendung von Pamidron Sandoz bei Kindern liegen keine Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Pamidron Sandoz, andere Bisphosphonate oder gegen einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Pamidron Sandoz darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden, sondern sollte immer verdünnt und in Form einer langsamen intravenösen Infusion verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bisphosphonate, einschliesslich Pamidron Sandoz, wurden mit Nierentoxizität in Zusammenhang gebracht, die sich in einer Verschlechterung der Nierenfunktion und möglichem Nierenversagen zeigte. Aufgrund des Risikos einer klinisch relevanten Verschlechterung der Nierenfunktion, die bis hin zu Nierenversagen führen kann, sollten Einzeldosen von 90 mg nicht überschritten werden, und die empfohlene Infusionsdauer sollte befolgt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Es wird empfohlen, durch Messen des Serumkreatinins vor jeder Verabreichung von Pamidron Sandoz die Nierenfunktion zu überwachen. Falls sich die Nierenfunktion bei Patienten unter Pamidron Sandoz zur Behandlung von Knochenmetastasen verschlechtert, sollte auf die nächste Verabreichung von Pamidron Sandoz verzichtet werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Pamidron Sandoz sollte nicht zusammen mit anderen Bisphosphonaten gegeben werden, da die Effekte einer solchen Kombination nicht geprüft wurden.
Nach Beginn der Behandlung mit Pamidron Sandoz sollten die Standardparameter der Hyperkalzämie einschliesslich die Kalziumkonzentrationen und die Phosphatkonzentrationen im Serum überwacht werden.
Nach Schilddrüsenoperationen können die Patienten infolge eines relativen Hypoparathyreoidismus besonders anfällig sein, eine Hypokalzämie zu bekommen.
Bei Patienten, die über längere Zeit häufige Infusionen von Pamidron Sandoz erhalten, sollten, besonders wenn eine Nierenerkrankung oder eine erhöhte Anfälligkeit für eine Verschlechterung der Nierenfunktion (z.B. bei multiplem Myelom und/oder tumorinduzierter Hyperkalzaemie) besteht, die klinischen und die Standardlaborparameter der Nierenfunktion vor jeder Gabe von Pamidron Sandoz überprüft werden.
Pamidronat wird unverändert hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (s. «Pharmakokinetik»), weshalb das Risiko für unerwünschte Wirkungen, die die Nieren betreffen, grösser sein könnte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Unter Langzeitbehandlung mit Pamidron Sandoz wurde bei Patienten mit multiplem Myelom eine Verschlechterung der Nierenfunktion (einschliesslich Niereninsuffizienz) beobachtet.
Da für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz keine klinischen Daten vorliegen, können für dieses Patientenkollektiv keine Empfehlungen abgegeben werden.
Bei Patienten mit einer Herzkrankheit, besonders bei älteren Menschen, kann die zusätzliche Zufuhr von Kochsalzlösung eine Herzinsuffizienz auslösen (Linksherzinsuffizienz oder Stauungsinsuffizienz). Auch Fieber (grippeähnliche Symptomatik) kann zu einer derartigen Verschlechterung des Zustands beitragen.
Patienten mit Anaemie, Leukopenie oder Thrombozytopenie sollen regelmässigen Blutkontrollen unterzogen werden.
Da keine Erfahrungen vorliegen, soll Pamidron Sandoz Kindern nicht verabreicht werden.
Bei Krebspatienten, die eine Behandlung erhielten die Bisphosphonate enthalten wurde von Fällen von Kieferosteonekrose berichtet. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle wurden mit Zahnärztlichen Eingriffen wie z.B. Zahnextraktionen assoziiert. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
Vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention in Betracht gezogen werden.
Während der Behandlung sollte bei diesen Patienten wenn möglich auf invasive Zahnbehandlungen verzichtet werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kieferosteonekrose entwickeln, können zahnchirurgische Eingriffe den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen liegen keine Daten vor die nahelegen, dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten zur Reduktion des Risikos einer Kieferostonekrose führt. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte den Therapieplan aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung für jeden einzelnen Patienten bestimmen.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pamidron Sandoz und in der Krebsbehandlung gebräuchlichen Arzneimitteln (wie z.B. Tamoxifen, Melphalan) wurden keine Interaktionen festgestellt.
Pamidron Sandoz wurde bei schwerer Hyperkalzämie in Kombination mit Calcitonin eingesetzt; dabei kam es zu einem synergistischen Effekt, der zu einer rascheren Senkung des Serumkalziums führte.
Andere Interaktionen wurden nicht untersucht.
Wegen seiner Bindung an den Knochen kann Pamidron Sandoz mit knochenszintigraphischen Untersuchungen interferieren. Vorsicht ist geboten, wenn Pamidron Sandoz mit anderen möglicherweise nephrotoxischen Arzneimitteln verabreicht wird. Bei Patienten mit multiplem Myelom könnte das Risiko für Nierenfunktionsstörungen erhöht sein, wenn Pamidron Sandoz in Kombination mit Thalidomid verabreicht wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es sind keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügbar.
In tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Pamidronat kein teratogenes Potential und führte nicht zu einer Beeinträchtigung der allgemeinen Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität. Bei Ratten war die Tragzeit verlängert und die Überlebensrate der Jungen reduziert, was vermutlich auf erniedrigte Serumkalziumwerte beim Muttertier zurückzuführen ist. An trächtigen Rattenweibchen zeigte sich, dass Pamidronat die Plazentaschranke passiert und im fetalen Knochen in ähnlicher Weise akkumuliert wie im Knochen erwachsener Tiere.
Mit Pamidron Sandoz liegen keine klinischen Erfahrungen vor, die eine Anwendung bei schwangeren Frauen befürworten. Pamidron Sandoz darf deshalb nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, ausser in Fällen von lebensbedrohlicher Hyperkalzämie.
Eine Studie an säugenden Ratten hat gezeigt, dass Pamidronat in die Muttermilch übertritt. Daher sollten Frauen während der Behandlung mit Pamidron Sandoz auf das Stillen verzichten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass in seltenen Fällen nach einer Infusion mit Pamidron Sandoz Schläfrigkeit und/oder Schwindel auftreten können. In diesem Fall sollten die Patienten nicht Auto fahren, keine potentiell gefährlichen Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausüben, die bei verminderter Reaktionsfähigkeit gefährlich sein können.

Unerwünschte Wirkungen

Asymptomatische Hypokalzämie und Pyrexie (ein Anstieg der Körpertemperatur um 1–2 °C) sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen und treten im typischen Fall innerhalb der ersten 48 h nach der Infusion auf. Die Temperaturerhöhung geht im Allgemeinen von selbst zurück und erfordert keine Behandlung.
Häufigkeit: Sehr häufig: >1/10; häufig: >1/100 <1/10; gelegentlich: >1/1000 <1/100; selten: >1/10’000 <1/1000; sehr selten: <1/10’000.

Infektionen und Infestationen
Sehr selten: Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster.

Blut
Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Lymphozytopenie.
Sehr selten: Leukopenie.

Immunsystem
Gelegentlich: Allergische Reaktionen, inklusive anaphylaktoide Reaktionen, Bronchospasmus/Dyspnoe, Quincke-Ödem.
Sehr selten: Anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel und Ernährung
Sehr häufig: Hypokalzämie (5-12%), Hypophosphatämie (12%).
Häufig: Hypomagnesiämie (11%), Hypokaliämie (7%), Anstieg des Serumkreatinins.
Sehr selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie.

Zentrales Nervensystem
Häufig: Symptomatische Hypokalzämie (Parästhesien, Tetanie), Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, Somnolenz.
Gelegentlich: Krampfanfälle, motorische Unruhe, Schwindel, Lethargie.
Sehr selten: Verwirrtheit, visuelle Halluzinationen.

Störungen am Auge
Häufig: Konjunktivitis.
Gelegentlich: Uveitis (Iritis, Iridozyklitis).
Sehr selten: Skleritis, Episkleritis, Xanthopsie.

Kardiovaskuläres System
Häufig: Hypertonie.
Gelegentlich: Hypotonie.
Sehr selten: Linksventrikuläre Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Lungenödem), Stauungsinsuffizienz (Ödem) durch Hyperhydratation.

Gastrointestinaltrakt
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Abdominalschmerz, Diarrhoe, Obstipation, Gastritis.
Gelegentlich: Dyspepsie.

Leber-Galle
Gelegentlich: Abnorme Leberfunktionswerte, Anstieg des Serumharnstoffs.

Haut
Häufig: Rash.
Gelegentlich: Pruritus.

Bewegungsapparat
Häufig: Vorübergehende Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, generalisierte Schmerzen.
Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Akute Niereninsuffizienz.
Selten: Fokal-segmentale Glomerulosklerose einschliesslich versagende Variante, nephrotisches Syndrom.
Sehr selten: Verschlechterung einer vorbestehenden Nierenerkrankung, Hämaturie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Fieber und grippeähnliche Symptome (ca. 9%), manchmal einhergehend mit Unwohlsein, Schüttelfrost, Müdigkeit und Hitzewallungen.
Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle: Schmerzen, Rötung, Schwellung, Verhärtung, Phlebitis, Thrombophlebitis.
Postmarketing: Sehr seltene Fälle von Osteonekrose (vor allem der Kiefer) wurden bei Patienten beschrieben, die mit Bisphosphonaten behandelt wurden. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis. Die Mehrheit der Meldungen beziehen sich auf Krebspatienten nach erfolgter Zahnextraktion oder anderen Zahnoperationen. Die Osteonekrose der Kiefer hat mehrere, gut dokumentierte Risikofaktoren inklusive einer Krebsdiagnose, gleichzeitiger Behandlung (z.B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Begleiterkrankungen (z.B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende orale Erkrankungen). Obwohl eine Kausalität nicht bestimmt werden kann, sollte eine Zahnoperation vorsichtigerweise vermieden werden, da sich die Genesungszeit verlängern könnte (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Bei Verabreichung von Dosen, die über den Dosierungsempfehlungen liegen, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden. Tritt eine klinisch bedeutsame Hypokalzämie mit Paraesthesien, Tetanie und Hypotonie auf, kann sie durch Infusion von Kalziumglukonat aufgehoben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA03
Pamidronat übt eine stark hemmende Wirkung auf die durch Osteoklasten verursachte Knochenresorption aus. Es geht eine starke Bindung mit Hydroxyapatitkristallen ein und hemmt in vitro die Bildung und die Auflösung dieser Kristalle. In vivo geht die Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption mindestens teilweise auf die Bindung des Arzneimittels an mineralisierten Knochen zurück.
Pamidronat hindert die Vorstufen der Osteoklasten daran, an den Knochen zu gelangen, und hemmt dadurch die anschliessende Umwandlung zu reifen, knochenresorbierenden Osteoklasten.
Die lokale und direkt die Knochenresorption hemmende Wirkung des an den Knochen gebundenen Bisphosphonats ist offenbar der Hauptwirkungsmechanismus in vitro und in vivo.

Pharmakodynamik
In experimentellen Prüfungen wurde nachgewiesen, dass Pamidronat-Dinatrium die tumorinduzierte Osteolyse hemmt, wenn es vor oder zum Zeitpunkt der Inokulation oder Transplantation von Tumorzellen verabreicht wird. Veränderungen biochemischer Parameter, die den hemmenden Effekt von Pamidronat auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie anzeigen, sind die Senkung des Serumkalziums und des Phosphatspiegels im Serum und die sich daraus ergebende Abnahme der Ausscheidung von Kalzium, Phosphat und Hydroxyprolin im Urin.
Hyperkalzämie kann zur Reduktion des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens führen und die glomeruläre Filtrationsrate herabsetzen. Durch die Kontrolle der Hyperkalzämie verbessert Pamidronat in den meisten Fällen die glomeruläre Filtrationsrate und reduziert erhöhte Kreatininspiegel im Serum.

Klinische Wirksamkeit
In klinischen Prüfungen wurde bei Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom beobachtet, dass Pamidronat mit dem Knochen in Verbindung stehende Ereignisse (Hyperkalzaemie, Frakturen, Strahlenbehandlung, chirurgische Eingriffe am Knochen) verhinderte oder verzögerte und Knochenschmerzen verringerte. Bei Mammakarzinom-Patientinnen konnte dies für relevante Parameter wie Frakturrate oder spinale Kompression nicht eindeutig gezeigt werden. In Kombination mit Standardpräparaten der Krebsbehandlung verzögerte Pamidronat die Progression von Knochenmetastasen. Ausserdem können sich an osteolytischen Knochenmetastasen, die sich gegenüber einer zytotoxischen und hormonellen Therapie als resistent erwiesen, radiologische Hinweise auf eine Stabilisierung der Erkrankung oder Sklerosierung zeigen.

Pharmakokinetik

Pamidronat besitzt eine starke Affinität für kalzifizierte Gewebe, und eine vollständige Elimination von Pamidronat aus dem Körper ist innerhalb des zeitlichen Rahmens experimenteller Studien nicht zu beobachten. Kalzifizierte Gewebe werden daher als Ort der «apparenten Elimination» betrachtet.

Absorption
Pamidronat wird als intravenöse Infusion verabreicht und somit vollständig resorbiert, wenn die Infusion beendet ist.

Distribution
Zu Beginn einer Infusion steigen die Plasmakonzentrationen von Pamidronat rasch an und sinken rasch wieder ab, wenn die Infusion beendet wird. Die apparente Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 0,8 h. Mit Infusionen von mehr als etwa 2–3stündiger Dauer werden somit apparente Steady-State-Konzentrationen erreicht. Wenn Pamidronat in einer Dosierung von 60 mg innerhalb 1 h intravenös infundiert wird, werden maximale Plasmakonzentrationen von etwa 10 nmol/ml erreicht.
Beim Tier und beim Menschen bleiben nach jeder Dosis Pamidronat vergleichbare prozentuale Anteile der Dosis im Körper zurück. Die Akkumulation von Pamidronat im Knochen wird daher nicht durch die Bindungskapazität begrenzt, sondern hängt ausschliesslich von der verabreichten kumulativen Gesamtdosis ab. Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen zirkulierenden Pamidronats ist relativ gering (etwa 54%) und nimmt zu, wenn die Kalziumkonzentration pathologisch erhöht ist.

Elimination
Pamidronat wird offenbar nicht durch Biotransformation ausgeschieden, sondern wird fast ausschliesslich durch renale Ausscheidung eliminiert. Nach einer intravenösen Infusion werden innerhalb von 72 h etwa 20–55% der Dosis als unverändertes Pamidronat im Urin aufgefunden. Innerhalb der zeitlich begrenzten Dauer experimenteller Untersuchungen verblieb der Rest der Dosis im Körper. Der im Körper zurückbleibende Anteil der Dosis ist unabhängig von der Dosierung (Dosierungsbereich 15–180 mg) und von der Infusionsgeschwindigkeit (Bereich 1,25 bis 60 mg/h). Anhand der Ausscheidung von Pamidronat im Urin lassen sich zwei Abbauphasen mit einer apparenten Halbwertszeit von 1,6 h und 27 h beobachten. Die apparente renale Clearance beträgt etwa 54 ml/min, und es besteht eine tendenzielle Korrelation der renalen Clearance mit der Kreatinin-Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Pamidronat wird nur unwesentlich durch hepatische und metabolische Clearance eliminiert. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen von Pamidron Sandoz mit anderen Arzneimitteln sowohl über den Stoffwechsel als auch durch Proteinbindung ist somit gering (siehe oben).

Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Pamidronat wurde bei männlichen Krebspatienten mit Knochenmetastasen und normaler Leberfunktion (n= 6) bzw. milder bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n= 9) untersucht. Jedem Patienten wurde über 4 h eine Einzeldosis von 90 mg Pamidronat infundiert. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung waren AUC und Cim Mittel höher (39,7% bzw. 28,6%), Pamidronat wurde aber dennoch schnell aus dem Plasma eliminiert. 12–36 h nach der Infusion war im Blut kein Wirkstoff mehr nachweisbar. Da Pamidron Sandoz monatlich appliziert wird, ist nicht mit einer Akkumulation zu rechnen. Deshalb wird bei Patienten bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz
Eine pharmakokinetische Studie mit Krebspatienten zeigte keine Unterschiede in Bezug auf die Plasma AUC für Pamidronat zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <30 ml/min) war die AUC für Pamidronat ungefähr 3 mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatininclearance >90 ml/min).
Die im Körper verbleibende Menge an Pamidronat ist deshalb bei Krebspatienten mit und ohne Nierenfunktionsstörung gleich, und bei Verwendung der empfohlenen Dosierungschemata ist bei Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich.

Präklinische Daten

Die Toxizität von Pamidronat ist charakterisiert durch direkte (zytotoxische) Auswirkungen auf Organe mit reichlicher Blutversorgung, insbesondere die Nieren nach i.v. Verabreichung.
Die Substanz ist nicht mutagen und scheint kein karzinogenes Potential aufzuweisen.

Sonstige Hinweise

Pamidronat bildet Komplexe mit zweiwertigen Kationen und sollte kalziumhaltigen Lösungen zur intravenösen Anwendung nicht beigefügt werden.

Besondere Lagerungshinweise
Pamidron Sandoz soll nicht über 25 °C aufbewahrt werden.
Die physikalische und chemische Stabilität der mit Glucoselösung 5% verdünnten anwendungsfertigen Infusionslösung wurde bei 2–8 °C über 24 Stunden nachgewiesen; da die Lösung nicht konserviert ist, sollte sie aus mikrobiologischen Gründen jedoch sofort verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung
Das Konzentrat sollte vor der Verabreichung mit einer kalziumfreien Infusionslösung (einer 5%igen Glukoselösung) weiter verdünnt werden. Natriumchloridlösung ist zur Verdünnung nicht geeignet.
Unverbrauchte Reste des unverdünnten Infusionskonzentrates dürfen nicht aufbewahrt werden und sind zu verwerfen.

Zulassungsnummer

57045 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Steinhausen.

Stand der Information

November 2006.

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