Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L02AE02
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Der Wirkstoff Leuprorelinacetat ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH), das die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH und FSH aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die testikuläre Steroidsynthese.
Im Gegensatz zum physiologischen GnRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation deren Down-Regulation. Bei Erwachsenen kommt es als Folge nach drei bis vier Wochen zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Freisetzung der gonadotropen Hormone LH und FSH mit nachfolgendem Abfall der Serumkonzentration von Testosteron und dessen Metabolit Dihydrotestosteron. Der Abfall des Dihydrotestosteronspiegels führt zu einer Wachstumsehmmung des karzinomatös veränderten Prostatagewebes, welches normalerweise durch dieses stimuliert wird.
Die kontinuierliche Applikation von Leuprorelinacetat führt zu einer Abnahme der Anzahl und/oder der Empfindlichkeit (sogenannte "down regulation" ) der in der Hypophyse vorhandenen Rezeptoren und in der Folge zu Abfall der LH-, FSH- und DHT-Spiegel. Der Testosteronspiegel wird dabei in den Kastrationsbereich abgesenkt.
Langzeitstudien
Die Datenlage zur Verabreichung von 2 Injektionen Leuprorelin Sandoz 3 Monate ist beschränkt; es liegen keine Daten zu mehr als 2 Injektionen vor.
Die therapeutische Wirksamkeit von zwei aufeinander folgenden Dosierungen von Leuprorelin Sandoz 3 Monate wurde in zwei Phase III-Studien an Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom mit einem Intervall von 12 Wochen (Studie 005) bzw. 16 Wochen (Studie 006) evaluiert.
Die Studien wurden an insgesamt 34 Patienten (18 Patienten in Studie 005 und 16 Patienten in Studie 006) durchgeführt. Die Daten dieser Patientengruppe standen für eine Auswertung der Sicherheit und ITT-Analyse (intention to treat) zur Verfügung. In die PP-Analyse (per protocol) wurden 30 Patienten einbezogen, jeweils 15 Patienten aus Studie 005 und 15 Patienten aus Studie 006.
Tabelle 1: Studienpopulation der Leuprorelin Sandoz 3 Monate Studien mit Zweifach-Applikation

Population                                                Anzahl Patienten
                                                          Studie 005            Studie 006
Gesamtheit der behandelten Patienten = intention to       18                    16
treat (ITT)                                                                     
Schwerwiegende Abweichungen vom Protokoll                 3                     1
Per protocol Population = Anzahl Patienten mit zwei       15 (83)               15 (94)
Applikationen (% ITT)                                                           

 
Anteil der Patienten mit erfolgreicher Testosteronsuppression nach acht Wochen
Es ergeben sich vergleichbare Wirksamkeitsraten in beiden Studien (005 und 006) mit einer Suppressionsrate von 100% in der PP-Gruppe. In der ITT-Gruppe konnte nur bei einem einzelnen Patienten in Studie 005 keine Suppression festgestellt werden.
Patienten mit Testosteronwerten ≤0,5 ng/ml in der 12. bzw. 16. Woche sowie der 24. bzw. 32. Woche
Tabelle 2: Patienten mit Testosteronwerten ≤0,5 ng/ml in der 12. bzw. 16. Woche sowie der 24. bzw. 32. Woche (Studien 005 und 006)

Behandlung             N   Anzahl Patienten  95% CI
                           Erfolgreich       Nicht Erfolgreich  [%]
PP                         N                 %                  N    %   
Studie 005 / Woche 12  15  14                93                 1    7   68,1 bis 99,8
Studie 005 / Woche 24  15  14                93                 1    7   68,1 bis 99,8
Studie 006 / Woche 16  15  15                100                0    0   78,2 bis 100
Studie 006 / Woche 32  15  15                100                0    0   78,2 bis 100
ITT                        N                 %                  N    %   
Studie 005 / Woche 12  18  15                83                 3    17  58,6 bis 96,4
Studie 005 / Woche 24  18  14                78                 4    22  52,4 bis 93,6
Studie 006 / Woche 16  16  15                94                 1    6   69,8 bis 99,8
Studie 006 / Woche 32  16  15                94                 1    6   69,8 bis 99,8

 
In einer Postmarketing-Studie wurde der Therapieverlauf von 3 Injektionen mit Leuprorelin 1- Monatsdepot oder 3-Monatsdepot dokumentiert. In die Studiendatenbank gingen 818 Patientendokumentationen ein, die alle für die statistische Analyse herangezogen werden konnten. Folgende Aufnahmebedingungen mussten erfüllt sein: 1) Vorliegen eines fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms und 2) Vorbehandlung mit Leuprorelin bzw. einem anderen GnRH-Agonisten.
Der therapeutische Effekt von Leuprorelin wurde anhand der Veränderung der PSA- und Testosteronwerte nach 3 Applikationen beurteilt. Als Response wurden Serum- Testosteron- Werte ≤0,5 ng/ml und PSA- Werte ≤4 ng/ml angesehen.
Tabelle 3: Anzahl (%) der Patienten mit PSA-Werten ≤4 ng/ml

Untersuchungszeitpunkt  Auswertung 1  Auswertung 2
                        N             n             %     N    n    %
U1                      773           411           53,2  644  342  53,1
U2                      644           512           79,5  644  512  79,5
U3                      736           626           85,1  644  549  85,2

 
Tabelle 4: Anzahl (%) der Patienten mit Serum-Testosteron-Werten ≤0,5 ng/ml

Untersuchungszeitpunkt  Auswertung 1  Auswertung 2
                        N             n             %     N    n    %
U1                      288           145           50,3  225  113  50,2
U2                      225           162           72,0  225  162  72,0
U3                      257           203           79,0  225  180  80,0