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Fachinformation zu Provas®:Schwarz Pharma AG
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Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
Reg.InhaberStand d. Info. 

AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Valsartanum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Provas 80
Runde, blassrote, leicht konvexe Filmtabletten und Bruchrille auf einer Seite. Auf der einen Seite ist D/V und auf der anderen Seite NVR eingeprägt.

Provas 160
Ovale, grau-orange, leicht konvexe Filmtabletten mit Bruchrille auf einer Seite. Auf der einen Seite ist DX/DX und auf der anderen Seite NVR eingeprägt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essenziellen Hypertonie leichten und mässigen Grades.
Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz (NYHA II und III) normalerweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis, wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B. progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Provas dar.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Essenzielle Hypertonie
Die empfohlene Dosierung von Provas beträgt 80 mg 1×/d, unabhängig von Rasse, Alter oder Geschlecht.
Eine wesentliche blutdrucksenkende Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen und die maximale blutdrucksenkende Wirkung 4 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Tagesdosis auf 160 mg erhöht oder zusätzlich ein Diuretikum verabreicht werden.
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (schwere Niereninsuffizienz, s. «Kontraindikationen») oder Leberinsuffizienz nicht biliären Ursprungs und ohne Cholestase ist keine Dosisanpassung erforderlich. Provas kann zusammen mit anderen Antihypertonika verabreicht werden.

Herzinsuffizienz
Die empfohlene Startdosis beträgt 2× 40 mg (entspricht 2× ½ Tablette 80 mg) Valsartan täglich. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit sollte die Dosis schrittweise zunächst auf 2× 80 mg Valsartan täglich und dann auf 2× 160 mg Valsartan täglich erhöht werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien betrug die maximale tägliche Dosis 320 mg Valsartan (2× 160 mg Valsartan).
Bei der Überwachung von Herzinsuffizienzpatienten sollte immer auch die Nierenfunktion überprüft werden.
Es liegen keine Therapieerfahrungen mit Provas bei Kindern vor.

Art der Anwendung
Provas kann mit Flüssigkeit mit oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden (s. «Pharmakokinetik/Absorption»). Es empfiehlt sich, Provas täglich zur selben Zeit einzunehmen, bei Hypertonie z.B. morgens und bei Herzinsuffizienz morgens und abends.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Provas.
Schwangerschaft (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <10 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor.
Provas ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Natrium- und/oder Volumenmangel
Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Hypovolämie (z.B. bei hoch dosiertem Diuretikum) kann in seltenen Fällen bei Beginn der Behandlung mit Provas eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein Natrium- und/oder Volumendefizit sollte vor Beginn der Behandlung mit Provas ausgeglichen bzw. eine bestehende Diuretikatherapie reduziert werden.
Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert werden und gegebenenfalls eine intravenöse Infusion von physiologischer Kochsalzlösung erhalten. Sobald sich der Blutdruck normalisiert hat, kann die Behandlung mit Provas wieder aufgenommen werden.

Nierenarterienstenose
Die Kurzzeitverabreichung (4 d) von Valsartan bei 12 Patienten, die an renovaskulärer Hypertonie bei einseitiger Nierenarterienstenose litten, ergab keine signifikanten Veränderungen von Nierenhämodynamik, Serumkreatinin oder Harnstoff-Stickstoff im Blut. Da andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmassnahme eine Überwachung dieser Patienten empfohlen.

Nierenfunktionsstörung Bei Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörung
Bei Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die Dosis sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz 80 mg/d Valsartan nicht übersteigen.
Valsartan wird überwiegend in unveränderter Form über die Galle ausgeschieden. Bei Patienten mit obstruktiven Gallenwegserkrankungen war die Elimination von Valsartan erniedrigt (s. «Pharmakokinetik»). In diesen Fällen ist bei Verabreichung von Valsartan besondere Vorsicht geboten.

Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit Provas behandelt werden, kann im Allgemeinen eine Senkung des Blutdrucks auftreten. Insbesondere zu Beginn der Therapie ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung»).
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems muss bei prädisponierten Patienten mit Änderungen der Nierenfunktion gerechnet werden. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, sind unter der Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Oligurie und/oder progressive Azotämie und selten akutes Nierenversagen und/oder Todesfälle aufgetreten. Bei der Überwachung von Herzinsuffizienzpatienten sollte immer auch die Nierenfunktion überprüft werden.
Bei Herzinsuffizienzpatienten ist die Dreifachkombination ACE-Hemmer/Betablocker/Valsartan (Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist) nicht empfohlen, da bei gleichzeitiger Gabe von Betablockern und ACE-Hemmern die Herzinsuffizienz bedingte Morbidität und Mortalität im Vergleich zu Placebo erhöht ist.
Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Provas in der Behandlung von Kindern wurden nicht überprüft.

Interaktionen

Mit folgenden Substanzen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid.
Da Valsartan nur in geringem Umfang metabolisiert wird, sind klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen in Form einer metabolischen Induktion oder Hemmung des Cytochrom-P450-Systems nicht zu erwarten.
Obwohl Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, haben Untersuchungen in vitro keine auf diesem Mechanismus beruhenden Interaktionen mit einer Reihe von ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenen Substanzen wie Diclofenac, Furosemid und Warfarin ergeben.
Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium liegen nicht vor. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Provas eine regelmässige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und bei Herzinsuffizienzpatienten zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration führen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung angezeigt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann ein Risiko für den Fötus nicht ausgeschlossen werden. Für Medikamente, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, sind Schädigung und Tod der Föten bei Gabe während des 2. und des 3. Trimesters beschrieben worden. Beim Menschen beginnt die fötale Nierenperfusion, welche von der Entwicklung des Renin-Angiotensin-Systems abhängig ist, im 2. Trimenon. Demzufolge nimmt das Risiko einer Behandlung mit Provas während der Schwangerschaft im 2. und im 3. Trimenon zu.
Provas sollte ebenso wie andere Medikamente, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, während der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden. Wird im Verlauf der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt, ist Provas abzusetzen.
Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Medikament aus dem Kreislauf zu entfernen.
Im Tierversuch (Ratten) trat Valsartan in die Milch über. Untersuchungen bei Frauen während der Stillzeit liegen nicht vor; deshalb sollte während der Stillzeit nicht mit Provas behandelt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie mit anderen Antihypertonika kann Provas die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Es wird zur Vorsicht geraten.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Ereignisse, die während klinischer Studien häufiger mit Valsartan als mit Placebo beobachtet worden sind und aus individuellen Berichten stammen, sind gemäss Organklassen aufgelistet.
Für die sehr selten, selten und gelegentlich auftretenden unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht feststellbar sind, wurde eine kumulative Suche in der Sicherheitsdatenbank durchgeführt.
Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Störungen im Blut und im lymphatischen System

Sehr selten: Neutropenie.

Störungen in Ohr und Labyrinth

Gelegentlich: Drehschwindel.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Diarrhoe*, abdominale Schmerzen.

Sehr selten: Nausea*, Erbrechen.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Müdigkeit.

Sehr selten: Asthenische Zustände (inkl. Schwäche und Asthenie), periphere Ödeme. Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Serumkrankheit.

Infektionen

Häufig: virale Infektion.

Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege.

Laborwerte

Häufig: Erhöhung der Kreatinin- und Harnstoffwerte im Blut.

Sehr selten: Erhöhung der Bilirubinwerte, Verminderung der Hämoglobin-/Hämatokrit-werte im Blut; abnorme Leberwerte.

Stoffwechsel

Häufig: Erhöhung der Kaliumwerte.

Muskoskelettale Störungen und Bindegewebsstörungen

Sehr selten: Arthralgien*, Rückenschmerzen*.

Störungen des Nervensystems

Sehr selten: Kopfschmerzen, Benommenheit*.

Schwangerschaft und perinatale Zustände, Puerperium

Sehr selten: fötale Komplikationen.

Psychiatrische Störungen

Sehr selten: Schlaflosigkeit, verminderte Libido.

Störungen der Nieren und Harnwege

Selten: Nierenfunktionsstörung.

Atem-, thorakale und mediastinale Störungen

Selten: Husten.

Sehr selten: Rhinitis, Sinusitis, Pharyngitis.

Störungen der Haut und der subkutanen Gewebe

Sehr selten: Angioödem, Exanthem, Pruritus, Vaskulitiden, Rash.

Vaskuläre Störungen

Sehr selten: Hypotonie*. * Diese unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien öfter bei Patienten, die unter Herzinsuffizienz leiden, beobachtet.

Laborbefunde
In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartan mit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine signifikante Abnahme (>20%) des Hämatokrits bei 0,8% und des Hämoglobins bei 0,4% der Patienten unter Provas beobachtet. Demgegenüber nahmen unter Placebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämoglobins bei 0,1% der Patienten ab.
Neutropenie wurde in kontrollierten klinischen Prüfungen bei 1,9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1,6% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten festgestellt.
In kontrollierten klinischen Studien an Patienten mit essenzieller Hypertonie wurden signifikante Erhöhungen der Serumkonzentrationen von Kreatinin, Kalium und Gesamtbilirubin beobachtet bei 0,8%, 4,4% bzw. 6% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1,6%, 6,4% bzw. 12,9% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten.
Gelegentlich wurde unter Valsartan eine Erhöhung der Leberfunktionswerte festgestellt.
Bei essenzieller Hypertonie ist unter der Behandlung mit Valsartan keine spezielle Überwachung der Laborwerte erforderlich.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine Erhöhung des Serumkreatinins um mehr als 50% bei 3,9% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 0,9% unter Placebo beobachtet. Bei diesen Patienten wurde eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels um mehr als 20% bei 10% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 5,1% unter Placebo beobachtet.
In Studien zur Herzinsuffizienz wurde eine Zunahme des Harnstoffs um mehr als 50% bei 16,6% der Patienten unter Valsartan im Vergleich zu 6,3% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, beobachtet.

Überdosierung

Zu Überdosierungen von Provas liegen keine Erfahrungen vor, doch dürfte das wichtigste Symptom eine ausgeprägte Hypotonie sein. Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht werden. Ansonsten besteht die übliche Behandlung in der intravenösen Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung.
Es ist unwahrscheinlich, dass Valsartan durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09CA03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Das aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) ist Angiotensin II, das durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) aus Angiotensin I gebildet wird. Angiotensin II bindet an spezifische Rezeptoren, die sich in den Zellmembranen verschiedener Gewebe befinden. Es besitzt eine Vielzahl physiologischer Wirkungen, insbesondere beeinflusst es direkt und indirekt die Regulierung des Blutdrucks. Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor und hat eine direkte pressorische Wirkung. Ausserdem fördert es die Natriumretention und stimuliert die Aldosteronsekretion. Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist.
Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung des AT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken.
Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität zum AT1-Rezeptor ist ungefähr 20'000-fach stärker als die für den AT2-Rezeptor. Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht.
Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Hustenreiz verursachen, da sie weder auf das ACE wirken noch Bradykinin oder Substanz P verstärken. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0,05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der Patienten zu Husten (p <0,05). Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Klinische Wirksamkeit
Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertone Wirkung innerhalb von 2 h nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4-6 h erreicht. Die antihypertone Wirkung hält nach Einnahme über 24 h an. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 2-4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid bewirkt eine signifikant stärkere Senkung des Blutdrucks.
Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen.
Valsartan verändert die Nüchternwerte von Gesamtcholesterin, Triglyzeriden, Serumglukose oder Harnsäurespiegel bei Hypertonikern nicht.

Herzinsuffizienz

Hämodynamik und Neurohormone. In eine hämodynamische Studie mit insgesamt 116 Patienten, davon 36,3% im Stadium NYHA II, 46% im Stadium NYHA III und 17,7% im Stadium NYHA IV, wurden nur Patienten aufgenommen, die während mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn nicht mit ACE-Hemmern behandelt worden waren. In dieser Studie senkte Valsartan nach Behandlung während 28 Tagen signifikant den pulmonar-kapillären Verschlussdruck, den systemischen Gefässwiderstand und den systolischen Blutdruck und steigerte das Herzminutenvolumen. In der Val-HeFT-Langzeitstudie wurden das Plasma-Norepinephrin und das natriuretische Peptid BNP (brain natriuretic peptide) durch Valsartan im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert signifikant gesenkt.

Klinische Studie
Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, Herzinsuffizienzstudie) war eine multinationale, doppelblinde Studie mit 5'010 herzinsuffizienten Patienten im Stadium NYHA II (62%) bis IV (2%) und einer linksventrikulären Auswurffraktion <40%. Die Basistherapie war vom behandelnden Arzt gewählt und die Patienten erhielten randomisiert Placebo oder Valsartan, das von 40 mg zweimal täglich bis zur höchsten tolerierten Dosis oder 160 mg zweimal täglich auftitriert wurde. Ohne begleitende ACE-Hemmer Therapie waren 181 Patienten unter Placebo und 185 Patienten unter Valsartan. Die Beobachtungsdauer betrug durchschnittlich etwa 2 Jahre. Es gab zwei primäre Endpunkte, die beide als Zeit bis zum ersten Ereignis erfasst wurden: Gesamtmortalität und herzinsuffizienzbedingte Morbidität, letztere definiert als Gesamtmortalität, plötzlicher Tod mit Reanimation, Hospitalisierung infolge Herzinsuffizienz oder Notwendigkeit intravenöser inotroper oder vasodilatierender Arzneimittel während mindestens 4 h.
Valsartan verbesserte die herzinsuffizienzbedingte Morbidität in der Untergruppe von 7% Patienten, die keinen ACE-Hemmer erhielten, nicht aber in der Gruppe mit gleichzeitiger ACE-Hemmer Therapie. Die folgenden Daten beziehen sich auf die Untergruppe ohne ACE-Hemmer.

---------------------------------------------------- 
                    Placebo   Valsartan  Relatives   
                                         Risiko      
                    (n= 181)  (n= 185)   (95% CI)    
---------------------------------------------------- 
Herzinsuffizienz    77        46         0,51        
bedingte            (42,5%)   (24,9%)    (0,35-0,73) 
Morbidität (%)                                       
---------------------------------------------------- 
Anteile an Herzinsuffizienz bedingter Morbidität     
---------------------------------------------------- 
Gesamtmortalität    49        32         0,59        
                    (27,1%)   (17,3%)    (0,37-0,91) 
---------------------------------------------------- 
Plötzlicher Tod     2         1          0,47        
mit Reanimation     (1,1%)    (0,5%)     (0,04-5,20) 
---------------------------------------------------- 
Therapie infolge    1         0          -           
manifester Herz-    (0,6%)    (0,0%)                 
insuffizienz                                         
---------------------------------------------------- 
Hospitalisierung    48        24         0,43        
infolge Herz-       (26,5%)   (13,0%)    (0,27-0,71) 
insuffizienz                                         
---------------------------------------------------- 
Kardiovaskuläre     40        29         0,65        
Mortalität          (22,1%)   (15,7%)    (0,40-1,05) 
---------------------------------------------------- 
Nichtletale         49        24         0,42        
Morbidität          (27,1%)   (13,0%)    (0,26-0,69) 
----------------------------------------------------
Patienten, die Valsartan erhielten, zeigten eine Erhöhung der Ejektionsfraktion und eine Reduktion des linksventrikulären diastolischen Innendurchmessers (LVIDD) im Vergleich zu Placebo.
Die Wirkungen waren im Allgemeinen konstant in den nach Alter und Geschlecht definierten Untergruppen. Die Zahl schwarzer Patienten war zu klein für eine aussagekräftige Beurteilung dieser Untergruppe.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23 ± 7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich. Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC und von Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, sodass die Einnahme von Provas unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.

Distribution
Valsartan wird stark (zu 94-97% ) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist ungefähr 17 l. Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30 l/h), erfolgt die Plasmaclearance relativ langsam (ungefähr 2 l/h).

Elimination
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h).
Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Fäzes und 30% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz, s. «Kontraindikationen»). Mit Dialysepatienten wurden keine Studien durchgeführt. Da Valsartan jedoch stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.

Patienten mit Leberfunktionsstörung
Ungefähr 70% der resorbierten Dosis werden, hauptsächlich in unveränderter Form, über die Galle ausgeschieden. Valsartan unterliegt keiner starken Biotransformation, sodass erwartungsgemäss kein Zusammenhang zwischen der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan und dem Grad einer Leberfunktionsstörung besteht. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht biliären Ursprungs und ohne Cholestase keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit biliärer Zirrhose oder Gallenwegsobstruktion war die AUC von Valsartan ungefähr verdoppelt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels und die Eliminationshalbwertszeit von Valsartan ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC- und Cmax-Werte von Valsartan nehmen über den klinischen Dosisbereich (40 mg bis 160 mg 2× täglich) linear und nahezu proportional mit steigender Dosis zu. Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1,7. Die apparente Clearance von Valsartan beträgt nach oraler Gabe ca. 4,5 l/h. Das Lebensalter hat keinen Einfluss auf die apparente Clearance bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Präklinische Daten

In verschiedenen präklinischen Sicherheitsheitsstudien, durchgeführt an verschiedenen Tierarten, wurden abgesehen von Fötotoxizität weder Hinweise auf eine systemische Toxizität noch auf eine Toxizität an den Zielorganen beobachtet. Die Nachkommen von Ratten, die während des letzten Trimesters und während der Laktation mit 600 mg/kg behandelt wurden, zeigten eine leicht reduzierte Überlebensrate und einen leichten Entwicklungsrückstand (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die präklinischen Hauptbefunde bezüglich Sicherheit sind auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückzuführen und haben keine klinische Bedeutung gezeigt.
Es gab keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder Karzinogenität.

Sonstige Hinweise

Besondere Lagerungshinweise
Provas soll vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Zulassungsvermerk

57305 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Schwarz Pharma AG, 4142 Münchenstein.

Stand der Information

Januar 2003.

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