Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsreaktion
Gewisse schwerwiegende Nebenwirkungen (z.B. Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Keuchatmung, Tachykardie, Schmerzen im unteren Rücken, Übelkeit und Hypotonie) können mit der Infusionsgeschwindigkeit zusammenhängen. Die unter «Dosierung/Anwendung» empfohlene Infusionsgeschwindigkeit ist unbedingt einzuhalten. Die Patienten sind während der gesamten Infusionsdauer genau zu überwachen und im Hinblick auf eventuell auftretende Symptome sorgfältig zu beobachten.
Bestimmte Nebenwirkungen können häufiger auftreten:
·bei hoher Infusionsgeschwindigkeit;
·bei Patienten mit Hypo- oder Agammaglobulinämie, mit oder ohne IgA-Mangel;
·bei Patienten, die Immunglobulin G vom Menschen das erste Mal erhalten, oder in seltenen Fällen, bei Präparatewechsel, oder wenn die Behandlung für einen längeren Zeitraum unterbrochen wurde.
·Bei Patienten mit einer unbehandelten Infektion oder zugrundeliegenden chronischen Entzündung.
Mögliche Komplikationen können oft vermieden werden, wenn:
·durch sehr langsame Erstinfusion (0,5 ml/kg KG/Stunde) sichergestellt wird, dass die Patienten nicht gegen Immunglobulin G vom Menschen sensibilisiert sind;
·sichergestellt ist, dass der Patient über die Infusionsdauer sorgfältig auf Symptome jeglicher Art überwacht wird. Insbesondere sollten Patienten, die das erste Mal Immunglobulin G vom Menschen erhalten, bei Präparatewechsel, oder nach einer längeren Therapieunterbrechung, sorgfältig im Krankenhaus für die Dauer der Erstinfusion und während der ersten Stunde nach der Erstinfusion überwacht werden, um mögliche unerwünschte Wirkungen zu bemerken. Alle anderen Patienten sollten nach der Verabreichung mindestens 20 Minuten unter Beobachtung bleiben.
Alle Patienten mit Verabreichung von intravenösem Immunglobulin benötigen:
·adäquate Hydratation vor Beginn der intravenösen Immunglobulintherapie
·Überwachung der Harnproduktion
·Überwachung der Serumkreatininspiegel
·Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose
·Bestimmung der Blutviskosität bei Patienten mit Risiko für Hyperviskosität
·Vermeidung einer Begleittherapie mit Schleifendiuretika (siehe Interaktionen)
Bei einer Nebenwirkung muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion abgebrochen werden. Die erforderliche Behandlung ist von Art und Schwere der Nebenwirkung abhängig.
Bei Auftreten von Schocksymptomen sollte die Behandlung nach den Regeln der Schocktherapie erfolgen.
Wenn die Verdünnung von KIOVIG auf niedrigere Konzentrationen bei Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich ist, sollte zur Verdünnung eine 5%ige Glukoselösung überdacht werden.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten.
Zu einer Anaphylaxie kann es bei folgenden Patienten kommen:
·Patienten mit nicht nachweisbarem IgA, die Anti-IgA-Antikörper haben
·Patienten, die eine vorherige Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen vertragen haben
Im Falle eines Schocks muss die standardmässige medizinische Behandlung durchgeführt werden.
Thromboembolie
Es liegen klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von intravenösem Immunglobulin und thromboembolischen Ereignissen wie Herzinfarkt, zerebrovaskuläre Ereignisse (einschliesslich Schlaganfall), Lungenembolie und tiefen Venenthrombosen vor. Diese sind wahrscheinlich auf einen relativen Anstieg der Blutviskosität bei Anwendung von Immunglobulin zurückzuführen. Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren (Diabetes, zerebrovaskuläre Erkrankung, Nikotinabusus, art. Hypertonie, Hyperlipidämie) weisen ein höheres Risiko für thromboembolische Ereignisse auf. Bei der Verschreibung und der Infusion von intravenösem Immunglobulin ist bei adipösen Patienten und Patienten mit bereits vorliegenden Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse wie Anamnese von Atherosklerose, mehrere kardiovaskuläre Risikofaktoren, fortgeschrittenes Alter, beeinträchtigtes Herzminutenvolumen, Bluthochdruck, Einnahme von Östrogenen, Diabetes mellitus und einer Anamnese mit vaskulärer Erkrankung oder thrombotischen Ereignissen, bei Patienten mit erworbener oder angeborener Thromboseneigung, Hyperkoagulation, bei Patienten mit längeren Phasen einer Immobilität, bei Patienten mit schwerer Hypovolämie, bei Patienten mit Krankheiten, welche die Blutviskosität erhöhen, bei Patienten mit permanenten vaskulären Kathetern und bei Patienten mit hochdosierter und schneller Infusion, besondere Vorsicht angezeigt.
Hyperproteinämie und erhöhte Serumviskosität können bei Patienten welche IVIG erhalten auftreten. Zusätzlich kann eine Hyponatriämie in Verbindung mit IVIG Präparaten auftreten. Es ist klinisch kritisch eine echte Hyponatriämie von einer Pseudohyponatriämie, welche gleichzeitig mit einer verminderten berechneten Serumosmolalität oder einer vergrösserten osmotischen Lücke begleitet wird, zu unterscheiden. Dies weil eine Behandlung mit dem Ziel freies Wasser im Serum bei Patienten mit Pseudohyponatriämie zu vermindern, zu einem Volumenverlust, einer weiteren Zunahme der Serumviskosität sowie einer möglichen Neigung zu thromboembolischen Ereignissen führen kann.
Bei Patienten mit Risiko für thromboembolische Nebenwirkungen sollte die Infusion der intravenösen Immunglobuline mit der niedrigsten Infusionsgeschwindigkeit und mit der niedrigsten, noch möglichen Dosis erfolgen.
Akutes Nierenversagen:
Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten unter intravenöser Immunglobulin-Therapie berichtet. Dazu zählen akutes Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, proximale Tubulunephropathie und osmotische Nephrose. In den meisten Fällen wurden Risikofaktoren wie z.B. vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Übergewicht, nephrotoxische Begleitmedikation, Alter über 65 Jahre, Sepsis, Hyperviskosität oder Paraproteinämie nachgewiesen.
Vor der Infusion von IVIg sowie in angemessenen Abständen nach der Infusion müssen die Nierenfunktionsparameter überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit potentiell erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens. Bei Patienten mit Risiko für akutes Nierenversagen sollte die Infusion der intravenösen Immunglobuline mit der niedrigsten Infusionsgeschwindigkeit und der niedrigsten noch möglichen Dosis erfolgen. Bei Niererninsuffizienz sollte ein Abbruch der intravenösen Immunglobulintherapie in Erwägung gezogen werden.
Berichte von eingeschränkter Niereninfunktion und akutem Nierenversagen liegen für viele zugelassene Immunglobuline vor, die verschiedene Stabilisatoren wie Saccharose, Glucose und Maltose enthalten, wobei diejenigen, die Saccharose als Stabilisator enthalten, in hohem Anteil davon betroffen sind.
Transfusionsbedingte akute Lungenverletzung (TRALI-Syndrom)
Es wurde von non-kardiogenen Pulmonalödemen (transfusionsbedingte akute Lungenverletzung, TRALI-Syndrom) bei Patienten berichtet, denen intravenöses Immunglobulin (einschliesslich KIOVIG) verabreicht wurde. TRALI ist gekennzeichnet durch schwerwiegende Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe, Zyanose, Fieber und Hypotonie. Die Symptome eines TRALI entwickeln sich typischerweise während oder innerhalb von 6 Stunden nach einer Transfusion, häufig innerhalb von 1-2 Stunden. Patienten, die IVIg erhalten, müssen daher auf pulmonale Nebenwirkungen hin überwacht werden und im Falle ihres Auftretens muss die IVIg-Infusion unverzüglich abgebrochen werden. Bei TRALI handelt es sich um einen potenziell lebensbedrohlichen Zustand, der eine sofortige intensiv-medizinische Behandlung erfordert.
Aseptische Meningitis (AMS)
Es sind Fälle von aseptischer Meningitis (AMS) bei der Behandlung mit intravenösem Immunglobulin aufgetreten. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit intravenösem Immunglobulin auf.
·Liquoruntersuchungen sind häufig positiv mit einer Pleozytose bis zu mehreren Tausend Zellen pro mm3 (überwiegend Granulozyten) und mit erhöhten Proteinspiegel bis zu mehreren Hundert mg/dl.
·AMS kann häufiger bei einer hochdosierten Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen (2 g/kg) auftreten.
Patienten mit entsprechenden Anzeichen und Symptomen sollten einer sorgfältigen neurologischen Untersuchung einschliesslich Liquoruntersuchungen unterzogen werden, um andere Ursachen einer Meningitis auszuschliessen.
Der Abbruch der IVIg-Behandlung führte zu einer Remission der AMS innerhalb weniger Tage ohne Folgeschäden.
Aus post-marketing Daten mit KIOVIG konnte keine klare Korrelation von AMS zu höheren Dosen beobachtet werden. Eine höhere Inzidenz von AMS wurde bei Frauen beobachtet.
Hämolytische Anämie
Produkte der intravenösen Immunglobulintherapie können Blutgruppenantikörper enthalten, die als Hämolysine wirken und durch Bindung an die roten Blutkörperchen in-vivo eine positive direkte Antiglobulin Reaktion (Coombs Test) auslösen. Selten treten auch klinische Zeichen einer Hämolyse auf, und es kann zu einer hämolytischen Anämie nach einer IVIg Behandlung kommen. Die folgenden Risikofaktoren stehen im Zusammenhang mit der Entstehung einer Hämolyse: hohe Dosen, verabreicht als einmalige Gabe oder in Teildosen über mehrere Tage gegeben; Blutgruppe A, B oder AB; gleichzeitig vorliegende entzündliche Grunderkrankung. Da Hämolyse häufig gemeldet wurde bei Patienten der Blutgruppe A, B oder AB, die zugleich hohe IVIg Dosen für nicht PID-Indikationen erhielten, wird in diesen Situationen eine erhöhte Aufmerksamkeit empfohlen. Über Hämolyse wurde nur selten bei PID-Patienten unter Substitutionstherapie berichtet.
Ein deutlich erhöhtes Risiko für eine klinisch relevante Hämolyse besteht für Patienten der Blutgruppen A, B oder AB, die kumuliert ≥ (1–)2 g/kg IVIG mit einem hohen Isoagglutinintiter erhalten. Bei der Verwendung von IVIG-Produkten mit einem medianen Anti-A Titer ≤1:16 (gemessen mit dem Direkten Agglutinations-Test wie bei der Chargenfreigabeprüfung) wurden nur selten Fälle von Hämolyse gemeldet.
Die IVIG-Verabreichung in mehrere Einzeldosen aufzuteilen ist nicht geeignet, um eine mögliche Hämolyse zu verhindern, weil die Halbwertszeit von Immunglobulinen in der Grössenordnung von 3–4 Wochen liegt.
Patienten, die eine IVIg Behandlung erhalten, sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht werden (siehe Unwerwünschte Wirkungen).
Wenn sich während oder nach einer IVIG-lnfusion Anzeichen und/oder Symptome einer Hämolyse zeigen, sollte der behandelnde Arzt eine Unterbrechung der Behandlung mit IVIG in Erwägung ziehen (siehe auch Kapitel Unerwünschte Wirkungen).
Neutropenie/Leukopenie
Es wurden vorübergehende Abnahmen der Neutrophilenzahlen und/oder (manchmal schwerwiegende) Episoden von Neutropenien nach der Behandlung mit IVIg beobachtet. Dies tritt typischerweise innerhalb von Stunden oder Tagen nach der Verabreichung der IVIg auf und geht innerhalb von 7 bis 14 Tagen spontan zurück.
Übertragbare Erreger
KIOVIG wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie den Einsatz effektiver Schritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.
Die durchgeführten Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV und gegen nicht-umhüllte Viren wie HAV und Parvovirus B19 betrachtet.
Es liegen gesicherte klinische Erfahrungen hinsichtlich der Nichtübertragung von Hepatitis A oder Parvovirus B19 mit Immunglobulinen vor. Darüber hinaus wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur viralen Sicherheit leistet.
Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von KIOVIG an einen Patienten den Namen und die Chargennummer des Produktes zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.
Die gelisteten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch Kinder.