ZusammensetzungWirkstoff: Gabapentin.
Hilfsstoffe
Lactab: Excipiens pro compresso obducto.
Kapsel: Lactosum, Excipiens pro capsula.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit1 Kapsel Gabapentin-Mepha 100 mg enthält: 100 mg Gabapentin.
1 Kapsel Gabapentin-Mepha 300 mg enthält: 300 mg Gabapentin.
1 Kapsel Gabapentin-Mepha 400 mg enthält: 400 mg Gabapentin.
1 Lactab (teilbar) Gabapentin-Mepha 600 enthält: 600 mg Gabapentin.
1 Lactab (teilbar) Gabapentin-Mepha 800 enthält: 800 mg Gabapentin.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenEpilepsie
Monotherapie bei Patienten ab 12 Jahren mit fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre(r) Generalisierung. Zusatztherapie bei Patienten ab 3 Jahren mit fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre(r) Generalisierung.
Neuropathische Schmerzen
Zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen bei diabetischer Neuropathie oder postherpetischer Neuralgie bei Erwachsenen.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Epilepsie
Mono- und Zusatztherapie für Kinder ab 12 Jahren und Erwachsene
Es haben sich Tagesdosen von 900–1200 mg Gabapentin, verteilt auf drei Dosen, als wirksam gezeigt. Die Behandlung soll mit 3× täglich 300 mg vom ersten Tag an oder durch Aufdosierung gemäss folgendem Schema begonnen werden:
Zieldosis 900 mg Zieldosis 1200 mg
pro Tag pro Tag
Tag 1 300 mg pro Tag 400 mg pro Tag
(1× tgl. 300 mg (1× tgl. 400 mg)
oder 3× tgl. 100 mg)
------------------------------------------------------
Tag 2 600 mg pro Tag 800 mg pro Tag
(2× tgl. 300 mg) (2× tgl. 400 mg)
------------------------------------------------------
Ab Tag 3 900 mg pro Tag 1200 mg pro Tag
(3× tgl. 300 mg) (3× tgl. 400 mg)
Bei ungenügendem Ansprechen können alle 3–4 Wochen weitere Dosissteigerungen von maximal 400 mg/Tag bis zu einer möglichen Maximaldosis von 2400 mg/Tag vorgenommen werden. Da die Wirkung allmählich eintritt, ist eine schnellere Aufdosierung nicht sinnvoll.
Zusatztherapie bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren
Die Aufdosierung auf eine erste Erhaltungsdosis von 30 mg/kg/Tag kann über drei Tage erfolgen, beginnend mit 10 mg/kg/Tag am 1. Tag, 20 mg/kg/Tag am 2. Tag und 30 mg/kg/Tag am 3. Tag. Siehe die folgenden 2 Tabellen.
Aufdosierungsschema
Gewichtsbereich Tag 1 Tag 2 Tag 3
17–25 kg 1× tgl. 2× tgl. 3× tgl.
200 mg 200 mg 200 mg
≥26 kg 1× tgl. 2× tgl. 3× tgl.
300 mg 300 mg 300 mg
Erhaltungsdosis
Gewichtsbereich Tagesdosis
17–25 kg 600 mg (3× tgl. 200 mg)
26–36 kg 900 mg (3× tgl. 300 mg)
37–50 kg 1200 mg (3× tgl. 400 mg)
51–72 kg 1800 mg (3× tgl. 600 mg)
Die maximale Tagesdosis beträgt 40 mg/kg.
Neuropathische Schmerzen
Die initiale Zieldosis beträgt 900 mg/Tag, aufgeteilt auf drei gleiche Einzeldosen. Die Behandlung kann durch Aufdosierung nach folgendem Schema begonnen werden:
Tag 1 300 mg pro Tag (1× tgl. 300 mg oder
3× tgl. 100 mg)
------------------------------------------------------
Tag 2 600 mg pro Tag (2× tgl. 300 mg)
------------------------------------------------------
Ab Tag 3 900 mg pro Tag (3× tgl. 300 mg)
Als Erhaltungsdosis ist eine Tagesdosis von 900 bis 3600 mg anzustreben, verteilt auf 3 Einzeldosen. In klinischen Studien wurde die Tagesdosis nach einer Woche auf 1800 mg, nach zwei Wochen auf 2400 mg und nach drei Wochen auf 3600 mg erhöht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von weniger als 80 ml/min) und bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die Dosierung entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden. Bei diesen Patienten können aufgrund der Dosierung nur Kapseln verwendet werden.
Kreatinin-Clearance (ml/min) Tagesdosis* (mg/Tag)
50–79 600–1200
30–49 300–900
15–29 150**–600
<15 150**–300
* Die Tagesdosis sollte auf drei Einzelgaben verteilt werden.
** 1 Kapsel Gabapentin-Mepha 300 mg jeden zweiten Tag.
Hämodialyse
Zur Erstbehandlung von Hämodialyse-Patienten wird eine Anfangsdosis (Loading dose) von 300–400 mg Gabapentin-Mepha (3–4 Kapseln zu 100 mg oder 1 Kapsel zu 300 mg oder 1 Kapsel zu 400 mg) empfohlen. Danach werden 200–300 mg Gabapentin-Mepha nach jeweils 4 Stunden Hämodialyse eingenommen. An dialysefreien Tagen sollte keine Behandlung mit Gabapentin-Mepha erfolgen.
Art der Einnahme/Therapiedauer
Gabapentin-Mepha Kapseln und Lactab sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Lactab haben eine Bruchrille und können geteilt werden. Die Einnahme kann sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten erfolgen. Bei der dreimal täglichen Anwendung sollte darauf geachtet werden, dass nicht mehr als 12 Stunden zwischen zwei Einnahmezeitpunkten verstreichen. Es ist nicht notwendig, eine einmal vergessene Dosis von Gabapentin-Mepha durch eine spätere Zusatzdosis auszugleichen.
Im Gegensatz zu anderen Antiepileptika ist es bei Gabapentin-Mepha nicht notwendig, die Gabapentin-Plasmakonzentration zu bestimmen, um die Therapie mit Gabapentin-Mepha zu optimieren.
Wenn die Therapie mit Gabapentin-Mepha beendet werden soll oder eine Therapie mit einem anderen Antiepileptikum zusätzlich erfolgen soll, sollte dies aus- bzw. einschleichend über mindestens eine Woche geschehen, auch wenn es bei Gabapentin-Mepha keinerlei Hinweise auf ein Rebound-Phänomen (verstärktes Auftreten von epileptischen Anfällen bei abruptem Absetzen der Therapie) gibt.
Von anderen Antiepileptika ist jedoch bekannt, dass abruptes Absetzen der Behandlung einen Status epilepticus auslösen kann.
Für die Dauer der Anwendung ist keine bestimmte Begrenzung vorgesehen.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenZur Anwendung von Gabapentin als Monotherapie bei Kindern unter 12 Jahren liegen bisher noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor.
Bei Kindern – besonders mit vorbestehender Behinderung, Aufmerksamkeitsstörungen (attention deficit disorder) oder Verhaltensstörungen – können vermehrt Aggressivität, emotionale Labilität und andere psychische Nebenwirkungen auftreten. In diesen Fällen sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Gabapentin-Mepha erfolgen.
Auch wenn es bei Gabapentin keinerlei Hinweise auf Rebound-Anfälle gibt, kann das abrupte Absetzen von Antikonvulsiva bei Epilepsiepatienten einen Status epilepticus auslösen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Gabapentin ist im Allgemeinen nicht wirksam gegen Absencen und kann diesen Anfallstyp bei einigen Patienten sogar verschlechtern. Deshalb sollte Gabapentin-Mepha bei Mischformen der Epilepsie, die auch Absencen beinhalten, mit Vorsicht angewendet werden.
Es besteht ein Potential zur Induktion von Neoplasien (siehe «Präklinische Daten»).
Wie andere Antiepileptika entfaltet Gabapentin-Mepha seine Wirkung am zentralen Nervensystem (ZNS) und kann zu Sedierung (Schläfrigkeit, Müdigkeit), Schwindel oder ähnlichen Symptomen führen.
Bei Patienten, welche gleichzeitig mit Morphin behandelt werden müssen, kann der Gabapentin-Spiegel erhöht sein. Diese Patienten sollten sorgfältig auf die Anzeichen einer Dämpfung des ZNS, wie z.B. Schläfrigkeit, beobachtet werden, und die Dosis von Gabapentin oder Morphin sollte entsprechend reduziert werden.
Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, plazebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Gabapentin nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuer) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Bei Patienten die Antiepileptika wie Gabapentin eingenommen hatten, wurden schwerwiegende, lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen wie Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) beobachtet.
Speziell zu beachten ist, dass frühe Anzeichen einer Überempfindlichkeit wie Fieber oder Lymphadenopathie auftreten können, auch wenn keine Hautreaktion sichtbar ist. Falls solche Symptome festgestellt werden, muss der Patient sofort abgeklärt werden. Gabapentin sollte abgesetzt werden, falls keine anderen Ursachen festgestellt werden können.
Gabapentin-Mepha Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Gabapentin-Mepha Kapseln nicht einnehmen.
InteraktionenEs wurden in-vitro-Studien zur Untersuchung einer möglichen Hemmung der wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4) durch Gabapentin durchgeführt. Nur unter der höchsten getesteten Konzentration (171 µg/ml; 1 mM; ca. 15× Cmax bei 3600 mg/d) konnte eine leichte Hemmung (14–30%) des Isoenzyms CYP2A6 beobachtet werden. Bei den an-deren getesteten Isoenzymen wurde bei Gabapentin-Konzentrationen bis 171 µg/ml keine Hemmung beobachtet.
Andere Antikonvulsiva: Gezielte pharmakokinetische Untersuchungen zu möglichen Wechselwirkungen von Gabapentin mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Epilepsie (Phenytoin, Valproinsäure, Carbamazepin, Phenobarbital) liessen keine Beeinflussung der Plasmaspiegel von Gabapentin und der gleichzeitig verabreichten anderen Antiepileptika erkennen.
Das pharmakokinetische Profil von Gabapentin bei wiederholter Gabe (Steady-State-Pharmakokinetik) ist für Patienten und gesunde Probanden ähnlich.
Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von Gabapentin und oralen Kontrazeptiva (einschliesslich Norethisteron und/oder Ethinylestradiol) führte zu keiner klinisch relevanten gegenseitigen Beeinflussung der Steady-State-Pharmakokinetik der jeweiligen Komponenten.
Naproxen: Die gleichzeitige Verabreichung von Naproxen-Natrium Kapseln (250 mg) mit Gabapentin (125 mg) scheint die Menge des resorbierten Gabapentins um 12–15% zu erhöhen. Gabapentin hatte keinen Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Naproxen. Diese Dosen sind für beide Substanzen tiefer als die therapeutischen Dosen. Das Ausmass der Interaktion innerhalb der empfohlenen Dosisbereiche der beiden Substanzen ist unbekannt.
Hydrocodon: Die gleichzeitige Verabreichung von Gabapentin (125–500 mg) erniedrigt die Cmax- und AUC-Werte von Hydrocodon (10 mg) dosisabhängig im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Hydrocodon. Die Cmax- und AUC-Werte sind 3–4% tiefer nach Verabreichung von 125 mg Gabapentin und 21–22% tiefer nach Verabreichung von 500 mg Gabapentin. Der Mechanismus für diese Interaktion ist nicht bekannt. Hydrocodon erhöht den AUC-Wert von Gabapentin um 14%. Das Ausmass der Interaktion bei anderen Dosierungen ist unbekannt.
Morphin: In der Literatur wurde beschrieben, dass die Verabreichung einer 60 mg Morphin controlled-release Kapsel 2 h vor einer 600 mg Gabapentin-Kapsel die mittlere AUC von Gabapentin um 44% erhöhte im Vergleich zur Verabreichung ohne Morphin. Die pharmakokinetischen Parameter von Morphin wurden nicht beeinflusst, wenn Gabapentin 2 h nach Morphin angewendet wurde. Das Ausmass der Interaktion bei anderen Dosierungen ist unbekannt.
Cimetidin: Nach 4× täglicher Einnahme von 300 mg Cimetidin verringerte sich die scheinbare orale Clearance von Gabapentin um 14% und die Kreatinin-Clearance um 10%. Folglich verändert Cimetidin die renale Ausscheidung sowohl von Gabapentin als auch von Kreatinin, einem endogenen Marker für die renale Funktion. Es wird nicht erwartet, dass die geringfügige Verringerung der Ausscheidung von Gabapentin durch Cimetidin klinisch relevant ist. Der Effekt von Gabapentin auf Cimetidin wurde nicht untersucht.
Antazida: Die gleichzeitige Einnahme von Gabapentin und Magnesium- oder Aluminium-haltigen Antazida kann die Bioverfügbarkeit von Gabapentin um bis zu 24% vermindern. Gabapentin-Mepha sollte deshalb nicht vor Ablauf von 2 Stunden nach Einnahme eines solchen Antazidums verabreicht werden.
Probenecid: Die Ausscheidung von Gabapentin über die Nieren (renale Elimination) wird durch Probenecid nicht verändert.
Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung beeinflusst die Pharmakokinetik von Gabapentin nicht.
Schwangerschaft/StillzeitReproduktionsstudien bei Tieren haben Anzeichen einer Fötotoxizität ergeben, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Daher sollte Gabapentin-Mepha während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Gabapentin geht in die Muttermilch über. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und schwerwiegende Nebenwirkungen durch Gabapentin-Mepha für den Säugling nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden können, sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Gabapentin-Mepha (unter Berücksichtigung der Bedeutung der antiepileptischen Gabapentin-Mepha-Behandlung für die Mutter) eingestellt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenGabapentin-Mepha kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol.
Unerwünschte WirkungenInzidenz in kontrollierten klinischen Studien
Die folgende Tabelle zeigt während der Behandlung aufgetretene Symptome, die bei mindestens 1% der Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen in plazebo-kontrollierten Studien mit adjuvanter Therapie oder die in mindestens 1% der Patienten mit neuropathischen Schmerzen in plazebo-kontrollierten Studien beobachtet wurden. In den plazebo-kontrollierten Epilepsie-Studien mit adjuvanter Therapie wurde entweder Gabapentin oder Plazebo zur bestehenden antiepileptischen Therapie der Patienten hinzugefügt.
Übersicht der während der Behandlung bei ≥1% der Gabapentin-behandelten Patienten aufgetretenen Symptome in plazebo-kontrollierten Studien
Epilepsie/Adjuvante Neuropathische
Therapie Schmerzen
------------------------------------------------------
Organklasse/ Gabapentin¹ Plazebo¹ Gabapentin Plazebo
Un- N= 543 N= 378 N= 821 N= 537
erwünschtes (%) (%) (%) (%)
Ereignis
Blut und lymphatisches System
Leukozyten-
zahl
erniedrigt 1,1 0,5
------------------------------------------------------
Metabolismus/Ernährung
Periphere
Ödeme 1,7 0,5 5,4 2,6
Gewichts-
zunahme 2,9 1,6 1,7 0,0
------------------------------------------------------
Nervensystem
Amnesie 2,2 0,0 1,8 0,6
Ataxie 12,5 5,6 2,3 0,0
Verwirrung 1,7 1,9 1,8 0,9
Koordinati-
onsstörung 1,1 0,3
Depression 1,8 1,1
Schwindel 17,1 6,9 21,1 6,5
Dysarthrie 2,4 0,5
Emotionale
Labilität 1,1 1,3
Schlaf-
losigkeit 1,1 1,9
Nervosität 2,4 1,9
Nystagmus 8,3 4,0
Somnolenz 19,3 8,7 16,1 5,0
Denk-
störungen 1,7 1,3 1,5 0,0
Tremor 6,8 3,2 1,1 1,1
Zuckungen 1,3 0,5
Gangstörung 1,1 0,0
Hypästhesie 1,3 0,6
Vertigo 1,0 0,4
------------------------------------------------------
Augen
Amblyopie 4,2 1,1 1,8 0,4
Diplopia 5,9 1,9
------------------------------------------------------
Gefässsystem
Vaso-
dilatation 1,1 0,3
------------------------------------------------------
Respirationstrakt
Husten 1,8 1,3
Pharyngitis 2,8 1,6 1,8 1,3
Rhinitis 4,1 3,7
Dyspnoe 1,1 0,6
------------------------------------------------------
Gastrointestinales System
Verstopfung 1,5 0,8 2,3 1,7
Dentale
Auffällig-
keiten 1,5 0,3
Diarrhö 1,3 2,1 5,6 4,5
Dyspepsie 2,2 0,5 1,9 1,9
Gesteigerter
Appetit 1,1 0,8
Mund-/Hals-
trockenheit 1,7 0,5 3,3 0,9
Übelkeit
und/oder
Erbrechen
(kombi-
niert) 6,1 7,1
Übelkeit 5,5 5,4
Erbrechen 1,9 2,4
Blähungen 1,7 1,1
------------------------------------------------------
Haut und Hautanhangsorgane
Hautab-
schürfung 1,3 0,0
Akne 1,1 1,3
Pruritus 1,3 0,5
Rash 1,5 1,6 1,7 0,7
------------------------------------------------------
Bewegungsapparat
Fraktur 1,1 0,8
Myalgie 2,0 1,9
------------------------------------------------------
Urogenitales System
Impotenz 1,5 1,1
------------------------------------------------------
Allgemein
Bauch-
schmerzen 1,8 2,4 2,8 3,2
Rücken-
schmerzen 1,8 0,5 2,3 1,5
Müdigkeit 11,0 5,0
Fieber 1,3 1,3
Kopf-
schmerzen 8,1 9,0 5,5 6,1
Virale
Infektion 1,3 2,1
Verletzung
durch
Unfall 3,9 3,2
Asthenie 5,0 4,7
Erkältungssymptome 2,6 2,6
Infektion 4,6 7,4
Schmerzen 3,7 6,7
¹ schliesst gleichzeitige antiepileptische Medikation ein.
Zusätzliche in klinischen Studien beobachtete unerwünschte Ereignisse
Bei klinischen Studien mit Monotherapie wurden keine bisher nicht aufgelisteten oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse berichtet.
Ereignisse, die bei mindestens 1% der Studienteilnehmer mit Epilepsie in klinischen Studien mit Gabapentin als adjuvanter Therapie aufgetreten sind und nicht im vorherigen Abschnitt beschrieben sind, werden im Folgenden aufgeführt:
Blut und lymphatisches System: Purpura, meistens beschrieben als Bluterguss infolge eines physischen Traumas.
Nervensystem: Hyperkinesie, verminderte, erhöhte oder fehlende Reflexe, Parästhesie, Angst, Feindseligkeit, Krämpfe, Agitiertheit. Bei höheren Dosen, sowie bei älteren Menschen können solche zentralnervösen Nebenwirkungen vermehrt auftreten.
Augen: Gestörtes Sehvermögen, meistens als visuelle Störung beschrieben.
Herz/Gefässsystem: Hypertension.
Respirationstrakt: Pneumonie.
Gastrointestinales System: Anorexia, Gingivitis.
Muskelskelettsystem: Arthralgie.
Urogenitales System: Harnwegsinfektion.
Allgemein: Malaise, Gesichtsödeme, Gewichtsabnahme, (Brust-) Schmerzen.
Pädiatrische Anwendung
Die am häufigsten bei der Anwendung von Gabapentin in Kombination mit anderen Antiepileptika beobachteten unerwünschten Ereignisse bei Kindern von 3 bis 12 Jahren, welche nicht mit gleicher Häufigkeit bei plazebo-behandelten Patienten auftraten, waren virale Infektion (10,9% gegenüber 3,1% Plazebo), Fieber (10,1%/3,1%), Übelkeit und/oder Erbrechen, Schläfrigkeit.
Bei 7% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen beendet. Da Gabapentin in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Epilepsie verabreicht wurde, kann die Frage eines Kausalzusammenhangs nicht eindeutig geklärt werden.
Post-Marketing Erfahrung
Plötzliche, unerwartete Todesfälle wurden berichtet, ein kausaler Zusammenhang mit der Gabapentin-Behandlung wurde aber nicht gezeigt. Zusätzliche unerwünschte Ereignisse aus der Post-Marketing-Überwachung schliessen Harninkontinenz, Pankreatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Blutzuckerfluktuationen bei Diabetespatienten und erhöhte Leberfunktionswerte (unter anderem Transaminasenanstieg) ein.
Es wurden auch Einzelfälle berichtet von: Herzinsuffizienz, Halluzinationen, Myasthenie, Nierenversagen, Angioödeme, generalisiertes Ödem, Photosensitivitätsreaktionen, allergische Reaktionen inklusive Urticaria, Alopezie, Brustschmerzen/Angina pectoris, Hypertrophie der Brust, Gynäkomastie, choreatiforme oder athetotische Bewegungsstörungen, Dyskinesie und Dystonie, Myoklonus, Palpitation, Tinnitus, Hepatitis, Ikterus, Kreatinkinase-Erhöhungen, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Überempfindlichkeit einschliesslich systemische Reaktionen und Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion, Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom). Ein Zusammenhang mit dem Arzneimittel wurde auch in diesen Fällen nicht gezeigt.
Unerwünschte Wirkungen nach abruptem Absetzen von Gabapentin wurden ebenfalls beobachtet. Am häufigsten traten Angstzustände, Schlaflosigkeit, Nausea, Schmerzen und Schwitzen auf.
ÜberdosierungEinzelne Fälle von Gabapentin-Überdosierung beim Menschen mit einer Einmaldosis bis zu 49 g Gabapentin sind bekannt geworden. In allen Fällen kam es zu einer vollständigen Erholung, eine akute, lebensbedrohliche Toxizität wurde nicht beobachtet.
Als Symptome einer Überdosierung traten Schwindel, Doppeltsehen, Sprechstörungen, Schläfrigkeit, Lethargie und leichte Diarrhö auf.
Eine verminderte Resorption von Gabapentin bei höheren Dosen (und damit bei Überdosierung) dürfte der Grund für die begrenzte Toxizität von Gabapentin bei Überdosierung sein.
Gabapentin kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden. Dies ist – wie die Erfahrung zeigt – normalerweise nicht erforderlich.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion könnte eine Hämodialyse angezeigt sein.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: N03AX12
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Gabapentin ist strukturell mit dem Neurotransmitter GABA (γ-Aminobuttersäure) verwandt, aber sein Wirkungsmechanismus unterscheidet sich von dem anderer Arzneistoffe, die mit GABA-Synapsen in Wechselwirkung treten, wie z.B. Valproat, Barbiturate, Benzodiazepine, GABA-Transaminase-Inhibitoren, Hemmstoffe der GABA-Aufnahme, GABA-Agonisten oder GABA-Prodrugs.
In-vitro-Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Gabapentin führten zur Entdeckung einer neuen Peptid-Bindungsstelle in verschiedenen Geweben des Rattenhirns einschliesslich Neocortex und Hippocampus, die an der antikonvulsiven Wirkung von Gabapentin beteiligt sein könnte. Die genaue Charakterisierung und Funktion des Rezeptors, an den Gabapentin bindet, ist bisher jedoch nicht bekannt. Im Tierversuch passiert Gabapentin leicht die Blut-Hirn-Schranke und verhindert Anfälle, die durch maximale Elektroschocks oder durch konvulsiv wirkende chemische Substanzen, wie z.B. Inhibitoren der GABA-Synthese ausgelöst werden. Ebenso ist Gabapentin in Tiermodellen wirksam, bei denen aufgrund genetischer Eigenschaften die Anfälle durch äussere Reize induziert werden können.
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Verabreichung werden maximale Gabapentin-Plasmakonzentrationen innerhalb von 2–3 Stunden erreicht. Es besteht keine Dosislinearität für AUC und maximale Plasmaspiegel bereits ab Dosen von 100 mg. Die Plasmakonzentration nimmt mit steigender Dosis zu, ist jedoch bereits ab niedrigen Dosen von Gabapentin unterproportional zur verabreichten Menge Wirkstoff. Die Bioverfügbarkeit nimmt mit steigender Dosis ab und beträgt bei 300 mg und 400 mg Kapseln etwa 59% bzw. 51%, bei 1200 mg und 2400 mg 47% bzw. 34%. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gabapentin. Pharmakokinetische Untersuchungen bei Kindern zeigen ähnliche Gabapentin-Plasmaspiegel wie bei Erwachsenen.
Die Pharmakokinetik von Gabapentin wird bei wiederholter Verabreichung nicht verändert, und Gabapentin-Plasmakonzentrationen im Steady State lassen sich aus den pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe ableiten. Obwohl die Gabapentin Plasmakonzentrationen bei den klinischen Studien in der Regel zwischen 2 µg/ml und 20 µg/ml lagen, besteht keine unmittelbare Korrelation zwischen Plasmakonzentration und Verträglichkeit bzw. Wirksamkeit.
Distribution
Gabapentin wird nicht an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 57,7 l. Bei Epilepsie-Patienten betragen die Gabapentin-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis etwa 20% der entsprechenden Pre-dose-Plasmaspiegel von Gabapentin im Steady State.
Metabolismus
Es gibt keine Hinweise auf eine Metabolisierung von Gabapentin beim Menschen.
Gabapentin führt nicht zu einer Enzyminduktion der für die Metabolisierung von Arzneistoffen verantwortlichen Enzyme (mischfunktionelle Oxidasen der Leber).
Elimination
Gabapentin wird ausschliesslich renal ausgeschieden. Die Elimination des Wirkstoffs aus dem Plasma lässt sich bei niedrigen Dosen am besten durch eine lineare Pharmakokinetik beschreiben. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt im Mittel 5–7 Stunden. In Einzelfällen und insbesondere bei hohen Dosen kann sie bis zu 15 Stunden betragen, was auf eine zweistufige Eliminationskinetik zurückzuführen ist. Dies ist klinisch aber nicht relevant.
Tabellarische Übersicht
Übersicht über die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von Gabapentin (% relative Standardabweichung) im Steady State bei oraler Verabreichung in 8-stündigem Abstand.
Pharmakokinetische 300 mg 400 mg
Parameter (N= 7) (N= 11)
Cmax (µg/ml) 4,02 (24) 5,50 (21)
tmax (h) 2,7 (18) 2,1 (47)
t½ (h) 5,2 (12) 6,1 (NB)
AUC 0–8 (µg × h/ml) 24,8 (24) 33,3 (20)
Ae (%) NB 63,3 (14)
Cmax = maximale Plasmakonzentration.
tmax = Zeitpunkt von Cmax.
t½ = Eliminationshalbwertszeit.
AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve.
Ae = Mit dem Urin ausgeschiedene Mengen Gabapentin.
NB = Nicht bestimmt.
Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
Bei älteren Patienten führen die altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion zu einer Herabsetzung der Gabapentin-Plasma-Clearance und zu einer Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit von Gabapentin. Die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, Plasmaclearance und renale Clearance sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance.
Gabapentin kann durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Präklinische DatenIn Untersuchungen an Ratten und Kaninchen traten bei maternotoxischen Dosen von Gabapentin embryotoxische oder teratogene Effekte auf.
Gabapentin war in 3 in-vitro und 2 in-vivo Studien weder mutagen noch genotoxisch.
Zweijahresstudien zur Kanzerogenität von Gabapentin wurden an Mäusen (200, 600 und 2000 mg/kg KG/d p.o.) und Ratten (250, 1000 und 2000 mg/kg KG/d p.o.) durchgeführt. Bei männlichen Ratten wurde in der höchsten Dosierungsgruppe eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Pankreastumoren (Azinuszelltumoren) beobachtet.
Die maximale Gabapentin-Plasmakonzentration und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve lagen bei Ratten, die täglich 2000 mg/kg KG Gabapentin erhielten, um den Faktor 14 höher als die therapeutischen Gabapentin-Konzentrationen, die sich bei Patienten mit einer Tagesdosis von 2400 mg erzielen lassen. Tiefere Dosen, bei welchen keine Inzidenzerhöhung derartiger Tumoren beobachtet werden konnte, führten bei den Ratten zu 3–6fach höheren Plasmakonzentrationen als beim Menschen nach einer Dosis von 3600 mg pro Tag.
Die beobachteten Pankreastumoren in männlichen Ratten unterscheiden sich histologisch deutlich von menschlichen Pankreastumoren.
Die Rattentumoren ähneln den Spontantumoren des Pankreas aus histologischen Vergleichen und der Kontrollgruppe.
Im Gegensatz zu menschlichen Pankreastumoren waren die bei der Ratte gefundenen Tumoren nicht metastasierend, nicht invasiv, zeigten keine K-ras Mutation, traten erst spät auf und hatten keinen Einfluss auf die Überlebenszeit. Unter Berücksichtigung dieser Daten und der Anreicherung von Gabapentin im Pankreas der Ratte wird ein epigenetischer hormoneller Mechanismus für die Tumorentstehung bei der Ratte angenommen. Eine Relevanz dieser Pankreas-Azinuszelltumoren bei männlichen Ratten für ein mögliches kanzerogenes Risiko beim Menschen erscheint auch im Hinblick auf den gegebenen Sicherheitsabstand unwahrscheinlich.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Zur Eiweissbestimmung im Urin wird die spezifischere Fällungsmethode mit Sulfosalicylsäure empfohlen. Teststreifenverfahren (z.B. mit Ames N-Multistix SG®) können falsch positive Ergebnisse liefern, wenn Gabapentin zu einer bestehenden Behandlung mit Antiepileptika zusätzlich verabreicht wird.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) an einem für Kinder unerreichbaren Ort aufbewahren.
Zulassungsnummer57498, 57628 (Swissmedic).
PackungenGabapentin-Mepha 100 mg Kaps 50. (B)
Gabapentin-Mepha 100 mg Kaps 100. (B)
Gabapentin-Mepha 300 mg Kaps 50. (B)
Gabapentin-Mepha 300 mg Kaps 100. (B)
Gabapentin-Mepha 400 mg Kaps 50. (B)
Gabapentin-Mepha 400 mg Kaps 100. (B)
Gabapentin-Mepha 600 mg Lactab 50 (teilbar). (B)
Gabapentin-Mepha 600 mg Lactab 100 (teilbar). (B)
Gabapentin-Mepha 800 mg Lactab 50 (teilbar). (B)
Gabapentin-Mepha 800 mg Lactab 100 (teilbar). (B)
ZulassungsinhaberinMepha Pharma AG, Aesch/BL.
Stand der InformationMai 2011.
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