Interaktionen

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem hepatischen Cytochrom P450-System. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Eine Induktion des hepatischen Cytochrom P450-Systems bzw. eine Inaktivierung über einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex findet mit Azithromycin nicht statt.
Für viele über das Cytochrom P450-System metabolisierten Substanzen haben pharmakokinetische Interaktionsstudien bei Versuchspersonen gezeigt, dass ihre gleichzeitige Verabreichung mit Azithromycin in den üblichen empfohlenen Dosen nicht zu wesentlich erhöhten Plasmakonzentrationen des Medikamentes oder seines aktiven Metaboliten führt (Beispiele siehe Tabelle 1 und 2).

Ciclosporin
In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin einnahmen, waren Cund AUCvon Ciclosporin signifikant erhöht. Cvon Ciclosporin ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrug 1334 ng/ml (834–1698 ng/ml), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin 1651 ng/ml (1378–2228 ng/ml). Ohne gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin betrugen AUCbzw. AUCvon Ciclosporin 4922 ng/ml × h (2632–6824 ng/ml × h) bzw. 11616 ng/ml × h (9138–14486 ng/ml × h), bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin lagen die entsprechenden Werte bei 5771 ng/ml × h (4742–7300 ng/ml × h) bzw. 11557 ng/ml × h (8672–15078 ng/ml × h). Bevor die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen wird, ist daher Vorsicht geboten, da das Potential für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen erhöht sein könnte. Wenn eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel notwendig ist, müssen die Ciclosporinkonzentrationen regelmässig kontrolliert und allfällige Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Rifabutin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin wurden Neutropenien beobachtet. Obwohl Neutropenien mit der Anwendung von Rifabutin in Zusammenhang gebracht worden sind, konnte ein kausaler Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht festgestellt werden. Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen steigt unter einer Kombinationstherapie an (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Ergotamin
Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Ergotamin Derivaten nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Antikoagulantien
In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die antikoagulierende Wirkung einer Einmaldosis Warfarin (15 mg) durch Azithromycin nicht verändert.
Im Rahmen der Post Marketing Überwachung sind Fälle beschrieben worden, bei denen die Antikoagulation als Folge einer gleichzeitigen Verabreichung von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarin Typ verstärkt worden ist. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht nachgewiesen worden ist, soll die Häufigkeit der Prothrombinzeitbestimmungen neu überprüft werden, wenn Azithromycin bei Patienten verwendet wird, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten.

Digoxin
Bei einigen Makrolidantibiotika wurde beobachtet, dass sie den mikrobiellen Digoxinmetabolismus (im Darm) bei einigen Patienten beeinflussen. Bei Patienten, die Azithromycin, ein Antibiotikum aus der Gruppe der Azalide, zusammen mit Digoxin erhalten, sollte auf einen möglichen Konzentrationsanstieg von Digoxin geachtet werden.

Antacida
In einer Pharmakokinetik-Studie konnte gezeigt werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin mit Antacida die Bioverfügbarkeit von Azithromycin unverändert bleibt, obwohl die maximale Serumkonzentration um etwa 25% reduziert wird. Patienten, die sowohl Azithromycin als auch Antacida erhalten, sollten die beiden Arzneimittel deshalb nicht gleichzeitig einnehmen.
Mit Azithromycin und weiteren Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Azithromycin verabreicht werden könnten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Gabe von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimittel ist in Tabelle 1 aufgelistet, die Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Azithromycin in Tabelle 2.
Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin in therapeutischer Dosierung hatte eine geringe Auswirkung auf die Arzneimittel, die in Tabelle 1 aufgelistet sind. Für die in Tabelle 1 aufgelisteten Arzneimittel wird bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin keine Dosisanpassung empfohlen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Efavirenz oder Fluconazol hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Es wird keine Dosisanpassung von Azithromycin empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit den in Tabelle 2 aufgelisteten Arzneimitteln verabreicht wird.

Tabelle 1

Gleichzeitig    Dosierung des   Dosierung von   N   
verabreichtes   gleichzeitig    Azithromycin        
Arzneimittel    verabreichten                       
                Arzneimittels                       
---------------------------------------------------
Atorvastatin    10 mg/Tag ×     500 mg/Tag      12  
                8 Tage          p.o. an den         
                                Tagen 6–8           
---------------------------------------------------
Carbamazepin    200 mg/Tag ×    500 mg/Tag p.o. 7   
                2 Tage, danach  an den Tagen        
                200 mg BID ×    16–18               
                18 Tage                             
---------------------------------------------------
Cetirizin       20 mg/Tag ×     500 mg p.o. am  14  
                11 Tage         7. Tag, danach      
                                250 mg/Tag an       
                                den Tagen 8–11      
---------------------------------------------------
Didanosin       200 mg p.o.     1200 mg/Tag     6   
                BID × 21 Tage   p.o. an den         
                                Tagen 8–21          
---------------------------------------------------
Efavirenz       400 mg/Tag ×    600 mg p.o.     14  
                7 Tage          am 7. Tag           
---------------------------------------------------
Fluconazol      200 mg p.o.     1200 mg p.o.    18  
                Einmaldosis     Einmaldosis         
---------------------------------------------------
Indinavir       800 mg TID ×    1200 mg p.o.    18  
                5 Tage          am 5. Tag           
---------------------------------------------------
Midazolam       15 mg p.o.      500 mg/Tag p.o. 12  
                am 3. Tag       × 3 Tage            
---------------------------------------------------
Nelfinavir      750 mg TID ×    1200 mg p.o.    14  
                11 Tage         am 9. Tag           
---------------------------------------------------
Rifabutin       300 mg/Tag ×    500 mg p.o.     6   
                10 Tage         am 1. Tag,          
                                danach 250 mg/      
                                Tag an den Tagen    
                                2–10                
---------------------------------------------------
Sildenafil      100 mg an den   500 mg/Tag      12  
                Tagen 1 und 4   p.o. × 3 Tage       
---------------------------------------------------
Theophyllin     4 mg/kg i.v.    500 mg p.o.     10  
                an den Tagen    am 7. Tag,          
                1, 11, 25       250 mg/Tag          
                                an den Tagen        
                                8–11                
---------------------------------------------------
Theophyllin     300 mg p.o.     500 mg p.o.     8   
                BID × 15 Tage   am 6. Tag,          
                                danach 250 mg/      
                                Tag an den          
                                Tagen 7–11          
---------------------------------------------------
Triazolam       0,125 mg        500 mg p.o.     12  
                am 2. Tag       am 1. Tag,          
                                danach 250 mg/      
                                Tag am 2. Tag       
---------------------------------------------------
Trimethoprim/   160 mg/800 mg/  1200 mg p.o.    12  
Sulfamethoxa-   Tag p.o. ×      am 7. Tag           
zol             7 Tage                              
----------------------------------------------------
Zidovudin       500 mg/Tag p.o. 600 mg/Tag p.o. 5   
                × 21 Tage       × 14 Tage           
----------------------------------------------------
Zidovudin       500 mg/Tag p.o. 1200 mg/Tag     4   
                × 21 Tage       p.o. × 14 Tage

Gleichzeitig     Quotient (mit/ohne Azithromycin)   
verabreichtes    der pharmakokinetischen Parameter  
Arzneimittel     des gleichzeitig verabreichten     
                 Arzneimittels (90% CI);            
                 Keine Auswirkung = 1,00            
                 Mittlere Cmax        Mittlere AUC  
----------------------------------------------------
Atorvastatin     0,83                 1,01          
                 (0,63–1,08)          (0,81–1,25)   
----------------------------------------------------
Carbamazepin     0,97                 0,96          
                 (0,88–1,06)          (0,88–1,06)   
----------------------------------------------------
Cetirizin        1,03                 1,02          
                 (0,93–1,14)          (0,92–1,13)   
----------------------------------------------------
Didanosin        1,44                 1,14          
                 (0,85–2,43)          (0,83–1,57)   
----------------------------------------------------
Efavirenz        1,04*                0,95*         
----------------------------------------------------
Fluconazol       1,04                 1,01          
                 (0,98–1,11)          (0,97–1,05)   
----------------------------------------------------
Indinavir        0,96                 0,90          
                 (0,86–1,08)          (0,81–1,00)   
----------------------------------------------------
Midazolam        1,27                 1,26          
                 (0,89–1,81)          (1,01–1,56)   
----------------------------------------------------
Nelfinavir       0,90                 0,85          
                 (0,81–1,01)          (0,78–0,93)   
----------------------------------------------------
Rifabutin        s. Fussnote          NA            
----------------------------------------------------
Sildenafil       1,16                 0,92          
                 (0,86–1,57)          (0,75–1,12)   
----------------------------------------------------
Theophyllin      1,19                 1,02          
                 (1,02–1,40)          (0,86–1,22)   
----------------------------------------------------
Theophyllin      1,09                 1,08          
                 (0,92–1,29)          (0,89–1,31)   
----------------------------------------------------
Triazolam        1,06*                1,02*         
----------------------------------------------------
Trimethoprim/    0,85                 0,90          
Sulfamethoxazol  (0,75–0,97)/         (0,80–0,95)/  
                 0,87                 0,96          
                 (0,78–1,03)          (0,88–1,03)   
----------------------------------------------------
Zidovudin        1,12                 0,94          
                 (0,42–3,02)          (0,52–1,70)   
----------------------------------------------------
Zidovudin        1,31                 1,30          
                 (0,43–3,97)          (0,69–2,43)

Tabelle 2

Gleichzeitig    Dosierung des   Dosierung von   N   
verabreichtes   gleichzeitig    Azithromycin        
Arzneimittel    verabreichten                       
                Arzneimittels                       
----------------------------------------------------
Efavirenz       400 mg/Tag ×    600 mg p.o.     14  
                7 Tage          am 7. Tag           
----------------------------------------------------
Fluconazol      200 mg p.o.     1200 mg p.o.    18  
                Einzeldosis     Einzeldosis         
----------------------------------------------------
Nelfinavir      750 mg TID ×    1200 mg p.o.    14  
                11 Tage         am 9. Tag           
----------------------------------------------------
Rifabutin       300 mg/Tag ×    500 mg p.o.     6   
                10 Tage         am 1. Tag,          
                                danach 250 mg/      
                                Tag an den Tagen    
                                2–10

Gleichzeitig     Quotient (mit/ohne Azithromycin)   
verabreichtes    der pharmakokinetischen Parameter  
Arzneimittel     des gleichzeitig verabreichten     
                 Arzneimittels (90% CI);            
                 Keine Auswirkung = 1,00            
                 Mittlere Cmax        Mittlere AUC  
----------------------------------------------------
Efavirenz        1,22                 0,92*         
                 (1,04–1,42)                        
----------------------------------------------------
Fluconazol       0,82                 1,07          
                 (0,66–1,02)          (0,94–1,22)   
----------------------------------------------------
Nelfinavir       2,36                 2,12          
                 (1,77–3,15)          (1,80–2,50)   
----------------------------------------------------
Rifabutin        s. Fussnote          NA

Cetirizin
Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Cimetidin
Eine pharmakokinetische Studie, bei welcher eine Dosis Cimetidin 2 Stunden vor der Azithromycineinnahme verabreicht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Azithromycin durch eine Einmaldosis von Cimetidin nicht verändert wird.

Methylprednisolon
In einer pharmakokinetischen Interaktions-Studie mit gesunden Probanden wurde keine signifikante Wirkung von Azithromycin auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon beobachtet.

Orale Kontrazeptiva
Orale Antibiotika können mit der enterohepatischen Rezirkulation von kontrazeptiven Steroiden interferieren, wodurch deren systemische Verfügbarkeit und Wirksamkeit reduziert wird. Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie zeigt jedoch, dass fünf Tage Behandlung mit oralem Azithromycin (am ersten Tag 500 mg, gefolgt von 250 mg täglich) keinen signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter (AUC, C, T) von Ethinylestradiol und Levonorgestrel hat. Die Resorption der kontrazeptiven Steroide aus dem Gastrointestinaltrakt wurde offensichtlich durch Azithromycin nicht beeinflusst.