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Fachinformation zu Apydan® extent:Desitin Pharma GmbH
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Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Unter Behandlung mit Oxcarbazepin wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, wobei sowohl Typ I-Reaktionen als auch andere Arten von Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet wurden. Im Falle des Auftretens entsprechender Symptome sollte Apydan extent abgesetzt und die Behandlung auf ein anderes Antiepileptikum umgestellt werden.
Typ I-Reaktionen: Es wurde über Symptome wie Ausschläge, Pruritus, Urticaria, Dyspnoe, Bronchospasmus, Angioedem bis hin zu anaphylaktischem Schock berichtet. Die Fälle mit anaphylaktischem Angioedem betrafen Larynx, Zunge, Lippen und Augenlider; solche Reaktionen wurden sowohl nach der ersten als auch bei nachfolgenden Einnahmen von Apydan extent beobachtet.
Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin gezeigt haben, sollten darüber informiert werden, dass auch bei Behandlung mit Apydan extent Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. schwere Hautreaktionen) mit einer Kreuzreaktionsrate von 25-30% auftreten können. Aus diesem Grund sollten Patienten vor Therapiebeginn mit Apydan extent speziell über frühere Behandlungen mit Carbamazepin befragt werden. Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Carbamazepin in der Anamnese sollten in der Regel nur dann mit Apydan extent behandelt werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. Wenn sich Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeit entwickeln, sollte Apydan extent sofort abgesetzt werden. Kreuzreaktionen können auch zwischen Apydan extent und anderen Antiepileptika auftreten.
Andere Überempfindlichkeitsreaktionen, inklusive Multi-Organ Hypersensitivitäts-Reaktionen: Solche Reaktionen wurden sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern in engem zeitlichem Zusammenhang (zumeist innerhalb der ersten drei Wochen, möglicherweise auch später) mit dem Beginn der Behandlung beobachtet. Die Symptomatik war sehr unterschiedlich. Üblicherweise wiesen die Patienten aber nicht nur Fieber und einen Hautausschlag auf, sondern zusätzlich eine Beteiligung anderer Organsysteme. Berichtet wurde dabei über Asthenie, Pruritus, Arthralgien, Gelenkschwellung, Lymphadenopathie, Splenomegalie, hämatologische Anomalien (z.B. Eosinophilie, Thrombozytopenie, Neutropenie), Lungenödem, interstitielle Lungenveränderungen, abnorme Leberfunktionstests, Hepatitis, Proteinurie, Oligurie, interstitielle Nephritis, Nierenversagen und hepatorenales Syndrom. Auch Symptome anderer Organsysteme können auftreten. Einige Fälle führten zu einer Hospitalisierung, wobei vereinzelte als lebensbedrohlich beurteilt wurden.
Solche Hypersensitivitätsreaktionen wurden auch bei Patienten ohne Überempfindlichkeit auf Carbamazepin in der Vorgeschichte beobachtet.
Über schwere Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (arzneimittelinduziertes Lyell’s Syndrom) und Erythema multiforme wurde in sehr seltenen Fällen in Zusammenhang mit der Anwendung von Oxcarbazepin berichtet. Bei Patienten mit schweren Hautreaktionen kann eine Hospitalisierung notwendig sein, da solche Zustände lebensbedrohlich sind. Solche Fälle in Zusammenhang mit Oxcarbazepin traten sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern auf. Die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten betrug 19 Tage.
Falls ein Patient unter Apydan extent eine Hautreaktion entwickelt, ist das Absetzen von Apydan extent und der Wechsel auf eine andere antiepileptische Therapie in Betracht zu ziehen. Über verschiedene isolierte Fälle des erneuten Auftretens einer schweren Hautreaktion nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Oxcarbazepin wurde berichtet.
Es gibt zunehmende Evidenz, dass unterschiedliche HLA-Allele bei prädisponierten Patienten eine Rolle in Zusammenhang mit unerwünschten Immun- und Hautreaktionen spielen.
Assoziation mit HLA-B*1502 Allel
Retrospektive Studien in Patienten mit Han-Chinesischer oder Thailändischer Abstammung zeigten eine starke Korrelation zwischen SJS/TEN-Hautreaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Carbamazepin und dem Vorliegen des Human Leucozyte Antigen (HLA)- B*1502 Allel. Da die chemische Struktur von Oxcarbazepin jener von Carbamazepin ähnlich ist, besteht vermutlich auch unter Oxcarbazepin bei Patienten mit HLA-B*1502 ein erhöhtes Risiko für SJS/TEN-Hautreaktionen. Einige Daten beschreiben eine solche Assoziation auch für Oxcarbazepin.
Die Prävalenz von Trägern dieses Allels ist rund 20% auf den Philippinen, 13.5% in Vietnam, 2-12% in der Han Chinesischen Population, gut 8% in Thailand sowie 2-6% in Korea und Indien. In der kaukasischen Bevölkerung ist die Prävalenz des HLA-B*1502 Allels hingegen vernachlässigbar (<1%), ebenso bei Afrikanern, Japanern, der indigenen Bevölkerung Amerikas und den Menschen spanischer Abstammung.
Angegeben ist jeweils die Prävalenz homozygoter Allelträger. Der Anteil Heterozygoter (und damit an Personen mit potentiell erhöhtem Risiko für Hautreaktionen) ist jeweils fast doppelt so hoch.
Patienten, welche aufgrund ihrer Abstammung ein erhöhtes Risiko aufweisen, sollten vor Beginn einer Behandlung mit Apydan extent darauf untersucht werden, ob sie Träger des Allels HLA-B*1502 sind. Im Falle eines positiven Befunds sollte von einer Behandlung mit Apydan extent abgesehen werden, es sei denn, der Nutzen ist eindeutig grösser als das Risiko. Bei der Therapieentscheidung muss berücksichtigt werden, dass HLA-B*1502 auch bei anderen Antiepileptika einen Risikofaktor darstellt. Ein Screening auf HLA-B*1502 in Bevölkerungsgruppen mit niedriger Prävalenz ist nicht erforderlich. Ebenso ist das Screening auch nicht angebracht bei Patienten, die schon seit längerem Oxcarbazepin anwenden, da das SJS/TEN zumeist nur in den ersten Monaten der Therapie auftritt.
Assoziation mit HLA-A*3101 Allel
Das humane Leukozyten Antigen (HLA)-A*3101 kann ein Risikofaktor für die Entwicklung von unerwünschten Hautreaktionen wie SJS/TEN, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), AGEP (Akute generalisierte exanthematische Pustulosis) und makulopapulösen Ausschlägen sein. Insbesondere gibt es Daten, die darauf hindeuten, dass das HLA-A*3101 Allel mit einem erhöhten Risiko für Carbamazepin-induzierte Hautreaktionen (SJS/TEN, DRESS, AGEP) und makulopapulöse Ausschläge assoziiert ist.
Die Prävalenz dieses Allels ist sehr unterschiedlich in verschiedenen ethnischen Populationen. Die Prävalenz in der europäischen Bevölkerung beträgt etwa 2-5%, in der japanischen Bevölkerung etwa 10%. Bei der Mehrheit der australischen, asiatischen, afrikanischen und nordamerikanischen Bevölkerung wird die Prävalenz dieses Allels auf weniger als 5% geschätzt.
Angegeben ist jeweils die Prävalenz homozygoter Allelträger. Der Anteil Heterozygoter (und damit an Personen mit potentiell erhöhtem Risiko für Hautreaktionen) ist jeweils fast doppelt so hoch.
Ein Screening auf HLA-A* 3101 in Bevölkerungsgruppen mit niedriger Prävalenz wird nicht empfohlen. Ebenso ist ein Screening auch nicht angebracht bei Patienten, die schon seit längerem Apydan extent anwenden, da SJS/TEN, DRESS, AGEP und makulopapulöse Ausschläge zumeist nur in den ersten Monaten der Therapie auftreten.
Bei Patienten europäischer oder japanischer Abstammung und vorliegendem HLA-A*3101 Allel kann eine Behandlung mit Apydan extent erfolgen, sofern der Nutzen grösser als das Risiko ist.
Die Resultate eines genetischen Screenings können eine angemessene Überwachung des Patienten nicht ersetzen, zumal das Risiko für schwere Hautreaktionen möglicherweise auch durch andere Faktoren (wie z.B. Komorbiditäten) beeinflusst wird.
Risiko der Verschlimmerung der Anfälle
Bei Oxcarbazepin wurde über ein Risiko der Verschlimmerung der Anfälle berichtet. Das Risiko der Verschlimmerung der Anfälle ist vor allem bei Kindern vorhanden, kann aber auch bei Erwachsenen vorliegen. Bei Verschlimmerung der Anfälle sollte Apydan extent abgesetzt werden.
Hyponatriämie
Bei bis zu 2.7% der mit Oxcarbazepin behandelten Patienten sank der Serum-Natriumspiegel unter 125 mmol/l, was in der Regel asymptomatisch war und keine Anpassung in der Therapie erforderte. Wird ein klinisches Eingreifen erwogen, so zeigen Erfahrungen aus klinischen Studien, dass sich der Serum-Natriumspiegel auf die Basiswerte normalisiert, sobald die Oxcarbazepin Dosis reduziert, Oxcarbazepin abgesetzt oder der Patient konservativ behandelt wird (z.B. durch eingeschränkte Flüssigkeitszufuhr). Bei Patienten mit vorbestehenden renalen Erkrankungen, die einer hohen Flüssigkeitszufuhr bedürfen, bei Patienten mit vorbestehendem niedrigem Natriumspiegel (z.B. Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion) und bei Patienten, die gleichzeitig mit den Natriumspiegel senkenden Arzneimitteln (z.B. Diuretika, Desmopressin) oder mit nichtsteroidalen Antirheumatika (z.B. Indometacin) behandelt werden, sollten die Serumnatriumspiegel vor der Behandlung bestimmt werden. Danach sollten die Serumnatriumspiegel zunächst nach etwa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Behandlung in monatlichen Abständen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Risikofaktoren treten besonders bei älteren Patienten auf. Bei Patienten, die mit Apydan extent behandelt werden und bei denen eine Behandlung mit den Natriumspiegel senkenden Arzneimitteln begonnen wird, sollte dem gleichen Schema für die Bestimmung der Serumnatriumspiegel gefolgt werden. Grundsätzlich sollte eine Serumnatriumspiegelbestimmung in Betracht gezogen werden, wenn während der Behandlung mit Apydan extent klinische Zeichen einer Hyponatriämie auftreten. Bei allen übrigen Patienten ist eine Kontrolle der Serumnatriumspiegel im Rahmen der routinemässigen Laborkontrollen ausreichend.
Sehr selten kann sich während der Therapie mit Oxcarbazepin eine klinisch relevante Hyponatriämie (Na <125 mmol/l) entwickeln. Sie trat üblicherweise während den ersten 3 Monaten der Behandlung auf, wobei es Patienten gab, die erst ein Jahr nach Therapiebeginn einen Serumnatriumspiegel von <125 mmol/l entwickelten. Dabei wurden auch Fälle beobachtet, die mit Krampfanfällen, Desorientiertheit, verminderter Wahrnehmung, Enzephalopathie, Sehstörungen (z.B. Verschwommensehen), Erbrechen, Übelkeit und Folsäure-Defiziten einhergingen.
In Einzelfällen kann unter Therapie mit Oxcarbazepin ein «Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion» (SIADH-Syndrom) auftreten.
Kardiale Vorerkrankungen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmässige Gewichtskontrolle durchgeführt werden, um das Auftreten einer Flüssigkeitsretention festzustellen. Im Falle einer Flüssigkeitsretention oder einer Verschlechterung der Herzfunktion sollte der Serumnatriumspiegel bestimmt werden. Wenn eine Hyponatriämie festgestellt wird, ist die Flüssigkeitsrestriktion eine wichtige Behandlungsmassnahme.
Da es unter Oxcarbazepin in sehr seltenen Fällen zu einer Beeinträchtigung der Reizleitung am Herzen kommen kann, sollten Patienten mit vorbestehender Störung der Reizleitung (z.B. AV-Block, Arrhythmien) sorgfältig überwacht werden.
Hypothyreose
Hypothyreose ist eine sehr seltene unerwünschte Wirkung von Oxcarbazepin. In Anbetracht der Bedeutung von Schilddrüsenhormonen für die Kindesentwicklung nach der Geburt ist es ratsam, vor Beginn der Therapie mit Apydan extent in der pädiatrischen Altersgruppe einen Schilddrüsenfunktionstest durchzuführen, insbesondere bei Kindern im Alter von 2 Jahren oder darunter. Bei der pädiatrischen Altersgruppe wird auch während der Therapie mit Apydan extent eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion empfohlen. Bei Hypothyreosepatienten wird eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion empfohlen, um die Dosis der Hormonsubstitutionstherapie zu bestimmen.
Suizidalität
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Oxcarbazepin nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Andere Risiken und Vorsichtsmassnahmen
Nach der Markteinführung wurden sehr seltene Fälle von Agranulozytose, aplastischer Anämie oder Panzytopenie bei Patienten, welche mit Oxcarbazepin behandelt wurden, gemeldet. Aufgrund der sehr niedrigen Inzidenz sowie Zusatzfaktoren, welche möglicherweise ebenfalls eine Rolle spielen (z.B. Grundkrankheit, Begleitmedikation), kann die Kausalität nicht beurteilt werden. Bei Anzeichen einer relevanten Knochenmarksdepression sollte das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.
Leberfunktion
Sehr seltene Fälle von Hepatitis wurden berichtet, welche in den meisten Fällen einen günstigen Spontanverlauf nahmen. Wenn der Verdacht auf eine Leberfunktionsstörung auftritt, sollte die Leberfunktion überprüft und ein Abbruch der Apydan extent Behandlung in Betracht gezogen werden. Vorsicht ist angezeigt bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Nierenfunktion
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist während der Behandlung mit Apydan extent Vorsicht geboten, insbesondere was die Anfangsdosis und die Auftitration der Dosis anbelangt (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Bei Langzeitanwendung von Oxcarbazepin wurde über eine Reduktion der Knochenmineraldichte bis hin zu einer manifesten Osteoporose mit Auftreten von Frakturen berichtet. Der genaue Mechanismus, wie Oxcarbazepin den Knochenmetabolismus beeinflusst, ist bislang nicht bekannt.
Absatzeffekte
Wie auch bei anderen Antiepileptika ist ein abruptes Absetzen von Apydan extent zu vermeiden. Die Dosierung sollte schrittweise reduziert werden, um das Risiko einer Anfallsauslösung, d.h. Verschlimmerung der Anfälle oder Status epilepticus, möglichst gering zu halten. Ist ein abruptes Absetzen von Apydan extent unvermeidlich, z.B. aufgrund schwerer Nebenwirkungen, sollte während der Umstellung auf ein anderes Antiepileptikum ein geeignetes Medikament (z.B. Diazepam i.v., rektal; Phenytoin i.v.) verabreicht und der Patient streng überwacht werden.
Oxcarbazepin besitzt eine geringere enzyminduzierende Wirkung als Carbamazepin. Unter Umständen muss die Dosierung anderer gleichzeitig verabreichter Antiepileptika verringert werden (s. «Interaktionen/antiepileptisch wirksame Medikamente»).
Besondere Vorsichtsmassnahmen während einer Schwangerschaft
Antiepileptika können einen Folsäuremangel verstärken. Da ein Folsäuremangel während der Schwangerschaft mit einer erhöhten Missbildungsrate assoziiert ist, wird empfohlen, vor und während einer Schwangerschaft zusätzlich Folsäure zu geben.
Infolge physiologischer Veränderungen während der Schwangerschaft kann sich der Plasmaspiegel des aktiven Stoffwechselprodukts von Oxcarbazepin, das 10-Monohydroxy-Derivat (MHD), während der Schwangerschaft allmählich verringern. Es wird empfohlen, die Wirksamkeit bei Frauen, die in der Schwangerschaft mit Apydan extent behandelt werden, sorgfältig zu überwachen. Um eine adäquate Anfallsprophylaxe während der gesamten Schwangerschaft zu gewährleisten, sollte ggf. die MHD-Plasmakonzentration bestimmt werden. Eine postpartale Kontrolle der MHD-Plasmakonzentration kann angezeigt sein, falls die Dosierung von Apydan extent während der Schwangerschaft erhöht werden musste.
Fertilität
Es liegen keine Daten in Bezug auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierstudien haben keine Beeinträchtigung der Fertilität, aber eine negative Wirkung auf weibliche Reproduktionsparameter gezeigt, wobei ein Risiko einer Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden kann (s. «Präklinische Daten»).

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