ZusammensetzungWirkstoff:Epirubicinihydrochloridum.
Hilfsstoffe:Natriichloridum, Aqua adiniectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitKonzentrat zur Injektion/Instillation (2 mg/ml):
Stechampullen zu 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml, 100 mg/50 ml, 200 mg/100 ml.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAdjuvanteBehandlung des frühenMammakarzinoms,
Behandlung des fortgeschrittenenMammakarzinoms,
Behandlung bei malignem Lymphom, Weichteilsarkom, Magenkarzinom, Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom,
IntravesikaleInstillation zur Behandlung sowie zurRezidivprophylaxevon oberflächlichenpapillomatösenHarnblasenkarzinomen nachtransurethralerResektion.
Dosierung/AnwendungDas Präparat darf in jedem Fall nur unter der Leitung eines erfahrenen Spezialisten angewendet werden.
Epirubicin-MephaKonzentrat wird als intravenöse Injektion oderintravesikaleInstillation verabreicht. Zubereitung der Lösung und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Für die intravenöse Verabreichung wird die Dosierung auf Basis der Körperoberfläche berechnet. Die gesamte Dosis pro Zyklus kann über 2 Tage verteilt werden.
Der Dosierungsplan sollte die Knochenmarktoxizität (Leukopenie) berücksichtigen. Insbesondere die dosisintensivierte Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Komplikationen aufgrund der starkenMyelosuppression. Die Blutwerte normalisieren sich in der Regel innerhalb von 21 Tagen nach der Verabreichung. Normalisiert sich das Blutbild innerhalb dieser Periode nicht, muss gegebenenfalls die Dosis reduziert oder das Dosierungsintervall verlängert werden.
WennEpirubicinin Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen mit überlappender Toxizität verabreicht wird, sollte die empfohlene Dosis pro Zyklus entsprechend reduziert werden. Eine niedrigere Dosis wird besonders bei Patienten empfohlen, deren Knochenmarksfunktion durch eine vorangegangene Chemotherapie oder Strahlentherapie beeinträchtigt wurde, sowie bei älteren Patienten (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
AdjuvanteTherapie des frühenMammakarzinomsmit Lymphknotenbefall
In Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika beträgt die Dosierung vonEpirubicin-Mepha100-120 mg/m² Körperoberflächei.v.alle 3-4 Wochen.
Therapie des fortgeschrittenenMammakarzinoms
Im Allgemeinen beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene 75-120 mg/m² Körperoberflächei.v.alle 3 Wochen in Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika. Fallseine Kombinationstherapie nicht in Frage kommt, wird eine Monotherapie von 135 mg/m² Körperoberflächei.v.alle 3 Wochen empfohlen.
Sonstige Indikationsgebiete
Im Allgemeinen beträgt die empfohlene Dosierung 75-90 mg/m² Körperoberflächei.v.Diese Dosis kann in 21-Tage-Intervallen wiederholt werden. Nähere Angaben siehe Dosierungsschemata der Kombinationstherapien.
Blaseninstillation beimpapillomatösenBlasenkarzinom
RezidivprophylaxenachtransurethralerResektion
Instillation von 50 mgEpirubicinhydrochloridin 50 ml physiologischer Kochsalzlösung zunächst 1× wöchentlich über 4 Wochen, dann 1× monatlich über 11 Monate.
Therapie bei oberflächlichem Blasenkarzinom
Instillation von 50 mgEpirubicinhydrochloridin 50 ml physiologischer Kochsalzlösung 1× wöchentlich während 8 Wochen.
Bei lokalen Unverträglichkeiten ist die Dosis auf 30 mgEpirubicinhydrochloridin 50 ml physiologischer Kochsalzlösung zu reduzieren.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten, vorbehandelte Patienten, Knochenmarksbefall
Bei älteren Patienten sowie Patienten mit dosisintensivierter Vorbehandlung und bei Knochenmarksbefall wird üblicherweise eine Dosis von 60-75 mg/m² (als hohe Dosis100-120 mg/m²)i.v.empfohlen.
Pädiatrie
Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.
Eingeschränkte Leberfunktion
Weil der Wirkstoff hauptsächlichhepatobiliärausgeschieden wird, muss diei.v.Dosierung bei Patientenmit eingeschränkter Leberfunktion reduziert werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei folgenden Leberwerten ist eine Dosisreduktion empfohlen:
·Bilirubin 21-51 µmol/l oder AST 2-4× höher als der obere Normalwert: Dosisreduktion um ca. 50%.
·Bilirubin >51 µmol/l oder AST >4× höher als der obere Normalwert: Dosisreduktion um ca. 75%.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollen keinEpirubicinerhalten (siehe «Kontraindikationen»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
DasSerumkreatininsollte vor und während der Behandlung kontrolliert werden. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (Serumkreatininwert>5 mg/dl) sollte die Dosis angepasst werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).
KontraindikationenBeii.v.Applikation
Schwangerschaft und Stillzeit;
Hämaturie;
ausgeprägte Knochenmarksdepression infolge einer vorangegangenen Chemotherapie oder Strahlentherapie;
aktuelle oder vorbestehende bekannte akute Herzerkrankung;
Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen vonEpirubicinund/oder anderenAnthrazyklinenbzw.Anthracendionen;
generalisierte Infektionen;
schwere Leberfunktionsstörung;
Überempfindlichkeit gegenüberEpirubicin, anderenAnthrazyklinen,Anthracendionenoder einem der Hilfsstoffe.
Bei Blaseninstillation
Es gelten grundsätzlich die gleichen Kontraindikationen wie für diei.v.Applikation, obwohl die systemisch resorbierte Menge nur einer Fraktion der instillierten Dosis entspricht (siehe «Pharmakokinetik»).
Weitere Kontraindikationen sind: Harnwegsinfektionen, Entzündungen der Harnblase und Katheterisierungsprobleme.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDie Behandlung mitEpirubicinsollte in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik und nur unter der Aufsicht von entsprechend qualifizierten Ärzten erfolgen. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.
Vor Beginn einer Behandlung mitEpirubicinsollten die Nebenwirkungen einer vorhergegangenen Behandlung wie Stomatitis,Neutropenie,Thrombozytopenieund generalisierte Infektionen abgeklungen sein. Im Besonderen sollte bei Therapie mit hohen Dosen auf klinische Komplikationen infolge starkerMyelosuppressiongeachtet werden.
Hämatologie
Nach deri.v.Applikation sollten hämatologische Kontrollen regelmässig durchgeführt werden, um die Möglichkeit einer Knochenmarksdepression abzuklären. Eine dosisabhängige, reversibleLeukopenieund/oderGranulozytopenie(Neutropenie) sind die vorherrschenden Manifestationen derEpirubicintoxizitätund der häufigste Grund für eine Dosisbegrenzung.LeukopenieundNeutropeniekönnen insbesondere bei hohen Dosen schwerwiegend sein. Der Nadir wird in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach der Gabe erreicht. In den meisten Fällen erholen sich dieLeukozytenwerteund dieNeutrophilenzahlenbis zum 21. Tag nach Injektion.Thrombozytopenieund Anämie können ebenfalls auftreten. Klinische Folgen einer schwerenMyelosuppressionsind Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebshypoxie oder Tod.
Sekundärleukämie
Über das Auftreten einer sekundären akutenmyeloischenLeukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde vereinzelt berichtet bei Patienten, die gleichzeitig mitDoxorubicinoderEpirubicinin Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden. Dieses Risiko mag möglicherweise ansteigen, wenn gleichzeitig auchhämatopoetischeWachstumsfaktoren eingesetzt werden oder wenn eine Kombination mit Radiotherapie erfolgt. Diese Fälle können eine kurze Latenzperiode haben (1–3 Jahre).
Tumorlyse-Syndrom/Hyperurikämie
Epirubicinkann gelegentlich eineHyperurikämieals Folge desPurinabbausinduzieren, ausgelöst durch den raschen Zerfall der neoplastischen Zellen. Daher sollten die Harnsäurespiegel unterEpirubicinüberwacht und bei Erhöhung eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
Herzfunktion
Spezielle Vorsicht ist geboten betreffend der mitEpirubicinassoziierten Kardiotoxizität, welche sich als Soforttyp oderSpättypmanifestieren kann.
Soforttyp
Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24–48 Stunden nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde überTachyarrhythmieneinschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch derEpirubicinbehandlung.
Spättyp
Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2–3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einerKardiomyopathieauftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (leftventricularejectionfraction),Niedervoltageund QT-Verlängerung, und/oder alsdekompensierteHerzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme,KardiomegalieundHepatomegalie, Oligurie,Ascites,Pleuraergussund Galopprhythmus. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form deranthrazyklininduziertenKardiomyopathieund stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.
Überwachung der Herzfunktion
Die Herzfunktion sollte vor Beginn der Behandlung erfasst und während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden, um das Risiko einer schweren Herzschädigung zu verringern. Die Überwachung der Herzfunktion muss besonders strikt bei Patienten durchgeführt werden, die hohe kumulative Dosen erhalten oder bei denen Risikofaktorenvorhanden sind. Jedoch kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und unabhängig von dem Vorhandensein von Risikofaktoren.
Die Therapie sollte bei ersten Anzeichen einer Funktionsstörung sofort abgesetzt werden, besonders bei kumulativen Dosen von >600 mg/m².
Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die MultigateRadionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.
Bei Kindern muss die Herzfunktion langfristig und in regelmässigen Abständen überprüft werden.
Kumulative Gesamtdosis
Das Risiko für einedekompensierteHerzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis vonEpirubicin. Eine kumulative Dosis von 900 mg/m² sollte nur mit äusserster Vorsicht überschritten werden.
Bei derEpirubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderenAnthrazyklinenwieDoxorubicin,Idarubicin,Daunorubicinoder Anthracen-Derivaten berücksichtigt werden. Besonders Patienten, die bereits kumulative Dosenvon 500 mg/m²DoxorubicinoderDaunorubicinerhalten haben, sind gefährdet, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität vonEpirubicinund anderenAnthrazyklinenaddiert.
Risikofaktoren
Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialenRegion, vorausgegangene Therapie mit anderenAnthrazyklinenoderAnthracendionensowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B.Trastuzumab).
Anthrazykline, einschliesslichEpirubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Überwachung der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das Risiko für eine kardiotoxische Wirkung vonAnthrazyklinenkönnte auch nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit aufweisen. Die Halbwertszeit vonTrastuzumabbeträgt ungefähr 28,5 Tage und die Substanz kann bis zu 24 Wochen im Blut vorhanden sein. Während dieser Zeit sollte eine Therapie mitAnthrazyklinendaher vermieden oder nur unter sorgfältiger Überwachungder Herzfunktion durchgeführt werden.
Durch dieGlucuronidierungvonEpirubicinundEpirubicinolist die Kardiotoxizität begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mitGlucuronidierungsstörungensollte daher die Herzfunktion besonders kontrolliertwerden.
Leber- und Nierenfunktion
Vor Behandlungsbeginn und wenn möglich während der Behandlung müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden (AST, ALT, alkalische Phosphatase, γ-GT, Bilirubin). DasSerumkreatininist vor und während der Therapie zu messen.
Reaktionen an der Injektionsstelle,Extravasation
Epirubicin-Mephadarf nur intravasal appliziert werden. Paravenöse Fehlinjektion kann zu lokalen Schmerzen, schweren Gewebeläsionen (Vesikation, schwere Cellulitis), lokaler Nekrose undThrombophlebitisführen. Wird das Präparat vorschriftsgemäss appliziert, ist das Risiko einerThrombophlebitisan der Einstichstelle minimal.
Immunsupprimierender Effekt
Die Verabreichung von Lebend- oderattenuiertenImpfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslichEpirubicin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fataleInfektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unterEpirubicinvermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.
Sonstiges
Epirubicinkann Amenorrhö oder eine vorzeitige Menopause bei prämenopausalen Frauen hervorrufen.
IntravesikaleVerabreichung
Bei Blaseninstillationen gelten grundsätzlich die gleichen Vorsichtsmassnahmen, obwohl die systemisch resorbierte Menge nureiner Fraktion der instillierten Dosis entspricht.
Epirubicin-Mephasollte nicht zur Behandlung bei invasiven Tumoren, die die Blasenwand durchbrochen haben, verwendet werden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
InteraktionenEpirubicinwird hauptsächlich in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet. Die Toxizität kann additiv sein, besonders in Bezug auf Knochenmark/Hämatologie und gastrointestinale Effekte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Gabe vonEpirubicinund anderen kardiotoxisch wirkenden Arzneimitteln (z.B. 5-Fluorouracil und/oderCyclophosphamid) wie auch die gleichzeitige Gabe von herzaktiven Präparaten (z.B. Kalziumantagonisten) erfordern besondere Aufmerksamkeit gegenüber der Herzaktion während dergesamten Behandlung.
Cimetidinerhöht die AUC vonEpirubicinum 50% und sollte während einerEpirubicin-Therapie nicht verabreicht werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung vonEpirubicinmit Inhibitoren derGlucuronidierungsollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Schwangerschaft/StillzeitStudien bei Tieren haben eine Schädigung des Fötus gezeigt, bzw. es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen. Dieses Arzneimittel ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Altersollten während einer Behandlung eine sichere Kontrazeption betreiben.
Wegen dergenotoxischen,mutagenenAktivität vonEpirubicin, welche Chromosomenschäden bei Spermatozoen verursachen kann, muss auch während einer Behandlung beim Mann eine sichere Kontrazeption betrieben werden.
Stillzeit
Das Arzneimittel ist kontraindiziert.
Unerwünschte WirkungenNach parenteraler Gabe
Knochenmarksdepression undKardiomyopathiensind die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen.
Das Profil der Nebenwirkungen bei hohen Dosen (>90 mg/m² alle 3-4 Wochen) vonEpirubicinentspricht dem bei tieferen Dosen (<90 mg/m² alle 3-4 Wochen), jedoch nimmt die Häufigkeit einer schwerenNeutropenieund Stomatitis/Mukositismit Erhöhung der Dosis zu.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (>10%), häufig (>1%–≤10%), gelegentlich (>0,1%–≤1%), selten (≥0,01%–≤0,1%).
Infektionen
Unbekannt: Infektionen, Sepsis, Pneumonie.
Neoplasmen
Sehr selten:sekundäre akutemyeloischeLeukämie, akute lymphatische Leukämie.
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig:Leukopenie(50% ; Grad 4 <5%),Thrombocytopenie(10%), Anämie,Neutropenie.
Unbekannt:febrigeNeutropenie.
Immunsystem
Gelegentlich:Fieber, Anaphylaxie, Schock.
Endokrine Störungen
Häufig:Amenorrhö (bei prämenopausalen Frauen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten:Wallungen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich:Hyperurikämie.
Unbekannt: Anorexie.
Augen
Gelegentlich:Konjunktivitis, Keratitis.
Herz
Gelegentlich:Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, EKG-Veränderungen, Sinustachykardie, Kammertachykardie,Tachyarrhythmie, Bradykardie, AV- und Linksschenkelblock, Galopprhythmus.
Gefässe
Gelegentlich:Thrombophlebitis.
Sehrselten:thromboembolischeReaktionen einschliesslich Lungenembolie (in einigen Fällen mit fatalem Ausgang), Hitzewallungen.
Unbekannt: Hämorrhagie,Thrombophlebitis, arterielle Embolie.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Nausea, Erbrechen (im Verlaufder ersten 24 Stunden bei 58-67% der Patienten).
Häufig:Mucositis(Stomatitis undOesophagitis), Blutungen.
Gelegentlich:Schleimhautulzerationen, Hyperpigmentierung der oralen Schleimhaut, Dehydratation.
Unbekannt: Diarrhö.
Leber und Galle
Häufig:Transaminasenerhöhung,Bilirubinerhöhung.
Haut- und Unterhautgewebe
Sehr häufig:reversible Alopezie (bei praktisch allen Patienten; Grad 2-4 20%), Erythem, Hautveränderungen, Juckreiz.
Häufig:Fotosensibilität, Überempfindlichkeit des Bestrahlungsfeldes («radiationrecallreaction»).
Gelegentlich:Hautüberpigmentation (Nagelbett, entlang der zur Infusion benutzten Vene oder generalisiert), Urtikaria.
Niere und Harnwege
Häufig:Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1-2 Behandlungstagen.
Reproduktionssystem und Brust
Häufig: Amenorrhö (bei prämenopausalen Frauen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Einstichstelle
Häufig:Unbehagen, Abgeschlagenheit.
Gelegentlich:Fieber, Schüttelfrost.
Einzelfälle vonExtravasationmitVesikation, schwerer Cellulitis und Nekrose.
Nach Blaseninstillation
Da in der Regel eine sehr geringe Menge der aktiven Substanz (Epirubicin) nach einer Blaseninstillation resorbiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), kommt es kaum zu schweren systemisch bedingten unerwünschten Wirkungen.
Häufig: lokale Reaktionen wie Brennen undPollakisurie.
Gelegentlich:bakterielle oder chemischeCystitis.
Selten: allergische Erscheinungen.
ÜberdosierungSehr hohe Einzeldosen vonEpirubicin-Mephakönnen innert 24 Stunden zu Degenerationen des Myokards führen und innert 10 bis 14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression. Die Behandlung sollte unterstützende Massnahmen umfassen wieBlut-Transfusionen und keimfreie Räume. Herzinsuffizienz ist bis zu 6 Monate nach der Überdosierung mitAnthrazyklinderivatenfestgestellt worden. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte diese konventionell behandelt werden.
Überdosierung führt zu toxischen gastrointestinalen Effekten (hauptsächlichMukositis).
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L01DB03
Epirubicinist einAnthrazyklin-Antibiotikum mit antineoplastischer Wirksamkeit.
Es dringt raschin die Zelle ein, bindet sich an die DNS und hemmt dieNukleinsäuresyntheseund Zellteilung über Hemmung der DNS-TopoisomeraseII und der DNS-Helicase.
PharmakokinetikAbsorption
Die systemische Resorption nachintravesikalerGabe ist gering. NachintravesikalerVerabreichung von 30 mg oder 50 mgEpirubicinhydrochloridin 50 ml physiologischer Kochsalzlösung lagen dieEpirubicin-Plasmakonzentrationen pro ml im Nanogrammbereich, nahe der Nachweisgrenze.
Distribution
Epirubicinwird umfassend in die Gewebe verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt 32-46 l/kg. Es wird in die Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen. Es passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 77%.
Metabolismus
Epirubicinwird vorwiegend in der Lebermetabolisiert. Als Hauptmetaboliten wurden das aktive (10 malgeringer als die Muttersubstanz)Epirubicinol(13-OH-Epirubicin),AglyconeundGlucuronidevonEpirubicinundEpirubicinolidentifiziert. Die Plasmaspiegel des 13-OH-Derivates liegen tiefer als jene vonEpirubicin, der Kurvenverlauf ist jedoch analog.
Die 4'-O-Glucuronidierung unterscheidetEpirubicinvonDoxorubicinund kann die schnellere Elimination vonEpirubicinund seine reduzierte Toxizität erklären.
Elimination
Epirubicinwird hauptsächlich in Form von Metaboliten über dasbiliäreSystem eliminiert. Ca. 40% der applizierten Dosis werden in der 72-h-Galle nachgewiesen, etwa 9-10% werden im Verlauf von 48 Stunden renal ausgeschieden. Die PlasmaspiegelvonEpirubicinzeigen einentriphasischenVerlauf. Die Plasma-Clearancebeträgt 0,9 l/Min., die terminale Halbwertszeit etwa 40 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit Lebermetastasen wurden erhöhte Plasmaspiegel vonEpirubicinbeobachtet. Bei Patienten mit Grad 2-Erhöhung der Transaminasen und des Bilirubins ist die medianePlasmaclearancevonEpirubicinum ca. 50% erniedrigt. Patienten mit Leberfunktionsstörungen nach ChildPughwurden nicht untersucht.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mitSerumkreatinin<5 mg/dl wurden keine signifikanten Änderungen derPharmakokinetikvonEpirubicinoder des HauptmetabolitenEpirubicinolbeobachtet. Bei 4 Patienten mit einemSerumkreatinin≥5 mg/dl wurde eine 50%igeReduktion derPlasmaclearancebeobachtet. Für Patienten unter Dialyse gibt es keine Daten.
Ältere und pädiatrische Patienten
Daten zurPharmakokinetikbei älteren und pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.
Präklinische DatenDie LD 50 fürEpirubicinbei Mäusen und Ratten betrug 29,3 und 14,2 mg/kg und ungefähr 2,0 mg/kg für Hunde. Studien zurKardiotoxiztät(Ratten und Hunde) zeigten beiEpirubicineine geringere kardiale Toxizität als beiDoxorubicin.
Epirubicinerwies sich bei Ratten als karzinogen. Die Substanz zeigte in den meisten in vitro und in vivo PrüfungenmutageneundgenotoxischeEigenschaften.
Bei Ratten ergaben sich toxische Effekte auf die Reproduktionsorgane und Embryotoxizität; obschon keine fötalen Missbildungen beobachtet wurden, mussEpirubicin(wie andereAnthracycline) als potentiell teratogen angesehen werden.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Epirubicin-Mephadarf nicht mit Heparin gemischt werden, da dieses mitEpirubicinchemisch inkompatibel ist und die Gefahr einer Ausfällung besteht.Epirubicin-Mephadarf mit keinen anderen Lösungen gemischt werden, da bei längerem Kontakt mit Lösungen mit einem alkalischen pH der Wirkstoffhydrolisierenkann.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Epirubicin-MephaLyophilisatbei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Nach Rekonstitution (siehe unten, «Hinweisfür Handhabung») ist die Lösung während 30 Tagen bei 2-8 °C chemisch und physikalisch stabil, wenn sie vor Licht geschützt wird. Aus mikrobiologischen Gründen sollte sie sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
Epirubicin-MephaLösung
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Die Lösung darf nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden. Die Lagerung vonEpirubicin-Mephaim Kühlschrank kann zur Ausbildung eines gelartigen Produkts führen. Dieses bildet sich bei Raumtemperatur (15-25 °C) über zwei bis maximal vier Stunden wieder in eine leicht visköse bis komplett mobile Lösung zurück.
Epirubicin-Mephaenthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Stechampullen ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.
Die verdünnte Lösung für die Blaseninstillation (siehe «Hinweise für die Handhabung» sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
Für die Rekonstitution vonEpirubicin-Mephamüssen die Stechampullen mitLyophilisatzu 10 mg mit 5 ml und jene zu 50 mg mit 25 ml physiologischer Kochsalzlösung für Injektionszwecke aufgelöst werden. FürEpirubicin-Mepha10 mg ist das Lösungsmittel in den Packungen enthalten. Zur Rekonstitution desLyophilisateskann unter Umständen auchWasser für Injektionszwecke verwendet werden. Das Lösungsmittel wird der Stechampulle mitLysophilisat(rot) zugefügt. Da letztere unter Unterdruck steht, ist beim Einstechen der Nadel besondere Vorsicht geboten. Nach Zusatz des Lösungsmittels muss kurz umgeschüttelt werden, damit dasLyophilisatvollständig aufgelöst und die Lösung klar wird. Falls bei der Aufbereitung einen gallertige Masse entsteht, lässt sich diese durch Umschütteln leicht in Lösung bringen.
Intravenöse Injektion
Die aufbereitete bzw. gebrauchsfertige Injektionslösung wird in den Schlauch einer frei fliessenden intravenösen Infusion von physiologischer Kochsalzlösung oder 5%igerGlucoselösungwährend 3-20 Min. abhängig von der Dosis und dem Volumen der Infusionslösung injiziert. Im Anschluss daran wird die physiologische Kochsalzlösung bzw. die 5%igeGlucoselösungfür 10-15 Min. intravenös infundiert.
Diese Technik minimalisiertdas Risiko einer Thrombose oderperivenösenExtravasation, die zu schwerster Cellulitis und Nekrose führen kann. Das Präparat soll deshalb nicht in kleine Venen infundiert werden. Venensklerose kann entstehen, wenn wiederholte Injektionen in dieselbe Venegemacht werden.
Blaseninstillation
ZurintravesikalenInstillation wird 50 mgEpirubicinhydrochloridin 50 ml physiologischer Kochsalzlösung verabreicht.
Zu einer AmpulleEpirubicin-MephaLyophilisat50 mg müssen somit 50 ml physiologische Kochsalzlösung beigefügt werden. Die instillierte Lösung muss während mindestens 1 Stunde in der Blase bleiben. Während der Instillation sollte der Patient gelegentlich gedreht werden. Die Blase muss am Ende der Instillation geleert werden. Der Patient soll in den 12 Stunden vor der Behandlung keine Flüssigkeit mehr zu sich nehmen.
Handhabung von Zytostatika
Bei der Zubereitung derEpirubicin-MephaLösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zulassungsnummer57932 (Swissmedic).
PackungenEpirubicin-Mepha10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml, 100 mg/50 ml, 200 mg/100 ml:
Stechampullen: 1 (A)
ZulassungsinhaberinMephaPharmaAG, Basel.
Stand der InformationDezember 2011.
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