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Fachinformation zu Torisel®:Pfizer AG
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Präklinische Daten

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, aber bei Tieren nach Exposition im oder sogar unter dem humantherapeutischen Dosisbereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren wie folgt: Vakuolisierung der Pankreas-Inselzellen (Ratte), Degeneration der Hodenkanälchen (Maus, Ratte und Affe), lymphoide Atrophie (Maus, Ratte und Affe), unspezifische Entzündung des Kolon und des Zökum (Affe) und pulmonale Phospholipidose (Ratte).
Durchfall mit einer Entzündung verschiedener Zellen des Zökum oder Kolon wurde bei Affen beobachtet und war mit einer entzündlichen Reaktion verbunden. Dies könnte durch eine Störung der normalen Darmflora bedingt sein.
Generelle entzündliche Reaktionen, wie sie durch eine Erhöhung des Fibrinogens und der Neutrophilen und/oder Veränderungen der Serumproteine angedeutet werden, wurden bei Mäusen, Ratten und Affen beobachtet. Obwohl in einigen Fällen diese klinisch-pathologischen Veränderungen auf Entzündungen der Haut oder des Intestinums, wie oben erwähnt, zurückgeführt wurden, gab es bei einigen Tieren keine spezifischen klinischen Beobachtungen oder histologischen Veränderungen, die eine Entzündung nahelegten.
Mutagenität und Kanzerogenität
Temsirolimus war in einer Reihe von in vitro (bakterielle reverse Mutation bei Salmonella typhimurium und Escherichia coli, Vorwärtsmutation bei Maus-Lymphomzellen und Chromosomenaberrationen bei Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) und in vivo Untersuchungen (Maus-Mikronucleus-Test) nicht genotoxisch.
Karzinogenitätsstudien wurden mit Temsirolimus nicht durchgeführt, jedoch war der Hauptmetabolit von Temsirolimus im Menschen, Sirolimus, in Mäusen und Ratten karzinogen. Bei der Durchführung der Karzinogenitätsstudien wurden die folgenden Effekte bei Mäusen und/oder Ratten berichtet: granulozytäre Leukämie, Lymphom, hepatozelluläres Adenom und Karzinom und testikuläres Adenom.
Reduktionen des Gewichts der Testikel und/oder histologische Schädigungen (z.B. tubuläre Atrophie oder tubuläre Riesenzellen) wurden bei Mäusen, Ratten und Affen beobachtet. Bei Ratten wurden diese Veränderungen durch ein verringertes Gewicht der Nebenorgane des Sexualtrakts (Nebenhoden, Prostata, Samenbläschen) begleitet.
In Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie wurden bei Rattenböcken eine verminderte Fertilität und teilweise reversible Reduktion der Spermienzahl berichtet. Die Expositionswerte lagen bei Tieren unter denen, die bei Menschen, die klinisch relevante Temsirolimus-Dosen erhielten, beobachtet wurden.
In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurde eine erhöhte embryo-fötale Mortalität, sowie ein vermindertes fötales Wachstum (vermindertes fötales Gewicht und verzögerte Skelett-Ossifikation) beobachtet. Bei Kaninchen gab es zudem eine erhöhte Inzidenz für Omphalozele (Nabelbruch).

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