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Fachinformation zu Isentress®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Raltegravir.
Hilfsstoffe:
600 mg Filmtablette:
Kern: mikrokristalline Cellulose, Hypromellose 2910, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose 2910, Titandioxid, Triacetin, gelbes Eisenoxid, schwarzes Eisenoxid.
Die Tablette kann auch Spuren von Carnaubawachs enthalten.
400 mg Filmtablette:
Kern: mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Hypromellose 2208, Poloxamer 407 (enthält 0,01% butyliertes Hydroxytoluol als Antioxidationsmittel, E 321), Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol 3350, Talkum, rotes Eisenoxid und schwarzes Eisenoxid.
Kautablette:
Hydroxypropylcellulose, Sucralose, Saccharin-Natrium, Natriumzitratdihydrat, Mannitol, rotes Eisenoxid (nur bei 100 mg Dosierung), gelbes Eisenoxid, Monoammoniumglycyrrhizinat, Sorbitol, Fructose, natürliche und künstliche Aromen (Orange, Banane, und Maskierung, die Aspartam enthält), Crospovidon, Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Ethylcellulose 20 cP, Ammoniumhydroxid, mittelkettige Triglyceride, Ölsäure, Hypromellose 2910/6 cP, Macrogol/PEG 400.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten enthalten 600 mg oder 400 mg Raltegravir als Raltegravir-Kalium.
Eine Kautablette enthält 100 mg (mit Bruchrille) oder 25 mg Raltegravir als Raltegravir-Kalium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Isentress ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt zur Behandlung der humanen Immunodeficiency Virus (HIV-1) Infektion.
Die Therapie mit Isentress sollte beim derzeitigen Wissensstand ausschliesslich von Ärzten erstmalig verschrieben werden, die Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen. Isentress sollte nur in Kombination mit anderen sorgfältig ausgewählten antiretroviralen Arzneimitteln (ART) angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Isentress muss im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden.
Die Einnahme von Isentress kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Isentress ist in den folgenden Dosisstärken erhältlich:
·600 mg Filmtablette zur einmal täglichen Einnahme von 1200 mg (2× 600 mg)
·400 mg Filmtablette für den zweimal täglichen Gebrauch
·Kautablette zu 100 mg (mit Bruchrille) und zu 25 mg für den zweimal täglichen Gebrauch
Da die Formulierungen nicht bioäquivalent sind, darf die 600 mg Tablette nicht durch die 400 mg Tablette ersetzt werden um eine Dosis von 1200 mg einmal täglich zu erzielen, und die 400 mg oder 600 mg Tabletten dürfen nicht durch Kautabletten ersetzt werden.
Die Maximaldosis der Kautablette beträgt 300 mg zweimal pro Tag.
Zur Behandlung von Patienten mit einer HIV-1 Infektion lautet die Dosierung wie folgt:
Anwendung bei Erwachsenen

Dosierungsempfehlung für Isentress bei erwachsenen Patienten

Population

Empfohlene Dosis

Behandlungsnaive Patienten
oder
vorbehandelte Patienten, die unter Isentress 400 mg zweimal täglich stabilisiert sind. Konkret sollten diese Patienten folgende Kriterien erfüllen:
·Die Patienten hatten kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit.
·Die Patienten sollten während mindestens 6 Monate unter Isentress 400 mg zweimal täglich als Teil ihrer ersten HIV-Behandlung virologisch supprimiert sein.

*1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich

Behandlungsnaive Patienten
oder
vorbehandelte Patienten

400 mg zweimal täglich

* Die 600 mg Tablette darf nicht durch die 400 mg Tablette ersetzt werden um eine Dosis von 1200 mg einmal täglich zu erzielen.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Dosierungsempfehlung für Isentress bei pädiatrischen Patienten

Population

Empfohlene Dosis

Patienten, die mindestens 25 kg wiegen und imstande sind eine Tablette zu schlucken.

400 mg zweimal täglich
oder
gewichtsabhängige Dosierung der Kautablette zweimal täglich, wie in Tabelle 1 angegeben

Patienten, die mindestens 2 Jahre alt sind und zwischen 10 kg und 25 kg wiegen.

Gewichtsabhängige Dosierung der Kautabletten zweimal täglich, wie in Tabelle 1 angegeben

Tabelle 1:
Empfohlene Dosis* der Isentress Kautabletten für pädiatrische Patienten im Alter von mindestens 2 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg

Körpergewicht (kg)

Dosis

Anzahl Kautabletten pro Dosis

10 bis <14

75 mg zweimal täglich

3× 25 mg zweimal täglich

14 bis <20

100 mg zweimal täglich

1× 100 mg zweimal täglich

20 bis <28

150 mg zweimal täglich

1.5× 100 mg† zweimal täglich

28 bis <40

200 mg zweimal täglich

2× 100 mg zweimal täglich

mindestens 40

300 mg zweimal täglich

3× 100 mg zweimal täglich

* Die gewichtsabhängige Dosierungsempfehlung für die Kautablette basiert auf ca. 6 mg/kg/Dosis zweimal täglich
† Die 100 mg Kautablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.
Die Sicherheit, Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil und die Wirksamkeit von Isentress zweimal täglich wurden im Rahmen einer unverblindeten klinischen Multizenter-Studie, IMPAACT P1066 bei HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Das Sicherheitsprofil war vergleichbar zu jenem bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosisempfehlungen für Kinder im Alter von 2 Jahren und älter. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isentress bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
Die Isentress 600 mg Tablettenformulierung wurde nicht bei pädiatrischen Patienten untersucht.
Anwendung bei älteren Patienten
Es liegen eingeschränkte Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
Anwendung bei beeinträchtigter Nierenfunktion
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Anwendung bei beeinträchtigter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis moderater Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Zur Anwendung bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz liegen derzeit keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die derzeit zur Verfügung stehenden antiretroviralen Therapieoptionen keine Heilwirkung auf HIV haben und die HIV-Übertragung auf andere Personen durch Blut oder sexuellen Kontakt nicht nachweislich verhindern. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sind daher weiterhin erforderlich.
Es gibt nur sehr begrenzte Daten bezüglich einer Anwendung von Raltegravir bei Patienten mit HIV und Hepatitis-B-Virus(HBV)- oder Hepatitis-C-Virus(HCV)-Koinfektion. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte und potenziell tödliche hepatische Ereignisse.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Schwerwiegende Hautreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen
Über schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und tödliche Hautreaktionen wurde bei Patienten berichtet, welche Isentress gleichzeitig mit Arzneimitteln einnahmen, welche mit solchen Reaktionen assoziiert sein können. Solche Reaktionen beinhalten Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxisch-epidermaler Nekrolyse. Es wurde auch über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, welche durch Hautausschlag, konstitutionelle Befunde und manchmal Organdysfunktion inklusive Leberversagen charakterisiert waren. Wenn Anzeichen oder Symptome von schweren Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (einschliesslich, aber nicht begrenzt auf schwerwiegenden Hautausschlag oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeiner Malaise, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) sollen Isentress und andere in Verdacht stehende Substanzen sofort abgesetzt werden. Der klinische Status einschliesslich die Lebertransaminasen sollten überwacht und eine angemessene Therapie initiiert werden. Ein verspätetes Absetzen der Behandlung mit Isentress oder anderen in Verdacht stehenden Substanzen nach dem Auftreten eines schwerwiegenden Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.

Interaktionen

Antazida
Eine Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Aluminium- und Magnesium-Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge. Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Aluminium- und/oder Magnesium-Antazida ist nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Kalziumkarbonat und Aluminium/Magnesium enthaltenden Antazida hatte reduzierte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen.
Atazanavir
Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Atazanavir hatte erhöhte Plasmaspiegel von Raltegravir zu Folge, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Tipranavir/Ritonavir
Eine Koadministration von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit Tipranavir/Ritonavir könnte im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Starke Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Isentress 400 mg zweimal täglich mit starken Induktoren der Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (z.B. Rifampicin) aufgrund von reduzierten Plasma-Konzentrationen von Raltegravir (siehe «Interaktionen»).
Starke Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme (z.B. Rifampicin) wurden nicht mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich untersucht, könnten aber im Vergleich zu Isentress 400 mg zweimal täglich stärker reduzierte Plasma-Talspiegel von Raltegravir zur Folge haben. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
Immun-Reaktivierungssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten, die zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) eine schwere Immundefekt aufweisen, kann das Aufflammen einer entzündlichen Reaktion bei bislang asymptomatischen Infektionen oder Residualinfektionen mit opportunistischen Pathogenen ein schweres klinisches Bild bzw. eine Verschärfung der Symptome hervorrufen. In der Regel werden derartige Reaktionen innerhalb der ersten Wochen bzw. Monate nach CART-Einleitung beobachtet. Entsprechende Beispiele sind: Zytomegalie-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Infektionen durch Mykobakterien sowie Pneumonie durch Pneumocystis jiroveci (ältere Bezeichnung: Pneumocystis carinii) oder Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus. Allfällige Entzündungssymptome müssen beurteilt und erforderlichenfalls entsprechende Behandlungsmassnahmen eingeleitet werden.
Im Zusammenhang mit Immunrekonstitutionssyndrom wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Graves' disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch dieser Erkrankungen ist jedoch variabler und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Patienten mit seltenen erblichen Störungen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dürfen das Arzneimittel nicht einnehmen.
Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir wenn immer es möglich ist, mit mindestens zwei anderen sorgfältig ausgewählten aktiven ARTs angewendet werden, um die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren. In zwei Studien (SWITCHMRK) wurden Patienten randomisiert, die stabil auf ein Kaletra enthaltendes Therapieregime eingestellt waren, und erhielten entweder weiterhin Kaletra oder wurden auf Raltegravir umgestellt. Wenn Raltegravir mit den vorher verwendeten NRTIs kombiniert wurde, war die Wirksamkeit in der Raltegravir-Gruppe verglichen mit der Kaletra-Gruppe geringer (siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten», Abschnitt 3 und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Phenylketonurie
Isentress Kautabletten enthalten Phenylalanin, ein Aspartam-Bestandteil. Jede 25 mg Isentress Kautablette enthält ca. 0,05 mg Phenylalanin. Jede 100 mg Isentress Kautablette enthält ca. 0,10 mg Phenylalanin. Phenylalanin kann für Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein.
Interaktionen
Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Raltegravir bewirkt in vitro keine Hemmung (IC50 >100 µM) von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A. Darüber hinaus bewirkt Raltegravir in vitro keine CYP3A4-Induktion. Der geringe Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die in vivo dem Abbau durch CYP3A4 unterliegen, wurde im Rahmen einer Midazolam-Interaktionsstudie bestätigt, in der kein bedeutender Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Midazolam als empfindlichem CYP3A4-Substrat nachgewiesen werden konnte.
Raltegravir ist kein Inhibitor (IC50 >50 µM) der untersuchten UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) UGT1A1 und UGT2B7 und kein Inhibitor (IC50 >100 µM) von P-Glykoprotein (P-Gp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), der Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1 und OATP1B3, Organic Anion Transporter (OAT)1, Organic Cation Transporter (OCT)1 und OCT2, oder der Multidrug And Toxin Extrusion Proteine (MATE)1 und MATE2-K. Auf der Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Isentress einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen (z.B. Proteasehemmer, NNRTIs, Methadon, Opiatanalgetika, Statine, Antimykotika vom Azol-Typ, Protonenpumpenhemmer und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion). In vitro hat Raltegravir OAT3 mit einer IC50 von 18.8 µM inhibiert. Die klinische Relevanz dieser Inhibition ist unbekannt.
In Arzneimittelinteraktionsstudien mit der 400 mg zweimal täglichen Dosis hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: hormonale Kontrazeptiva, Methadon, Maraviroc, Tenofovir, Midazolam, Lamivudin, Etravirin, Darunavir/Ritonavir und Boceprevir. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen lagen bei Koadministration mit Raltegravir die AUC-Werte von Ethinylestradiol und Norelgestromin bei 98% bzw. 114% der entsprechenden Werte ohne Raltegravir Verabreichung. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen erreichten AUC und Talspiegel von Tenofovir bei Koadministration mit Raltegravir 90% bzw. 87% der entsprechenden Werte bei Tenofovirdisoproxilfumarat-Monotherapie. In einer weiteren Interaktionsstudie belief sich die AUC von Midazolam bei Koadministration auf 92% des entsprechenden Wertes mit Midazolam alleine. Im Rahmen einer Phase-II-Studie war die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Patienten, die Lamivudin in Kombination mit Raltegravir oder mit Efavirenz erhielten, vergleichbar. Die Ergebnisse der klinischen Studien, welche für Isentress 400 mg zweimal täglich durchgeführt wurden um den Einfluss von Raltegravir auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel zu ermitteln, sind in Tabelle 2 dargestellt und können auf Raltegravir 1200 mg einmal täglich ausgedehnt werden, sofern nicht anders vermerkt.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir
Raltegravir ist kein Substrat des Cytochrom P450 (CYP) Enzymsystems. Raltegravir ist ein Substrat von P-Gp.
Auf der Grundlage von In-vivo- und In-vitro-Studien erfolgt die Elimination von Raltegravir in erster Linie durch Metabolisierung auf einem UGT1A1-vermittelten Glucuronidierungsweg.
Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme
Eine Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die starke UGT1A1-Induktoren sind, beispielsweise Rifampicin (ein Induktor von vielen Arzneimittel metabolisierenden Enzymen), reduziert die Plasmakonzentrationen von Raltegravir. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Rifampicin oder anderen starken UGT1A1-Induktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Einfluss von anderen starken Induktoren von Arzneimittel metabolisiernden Enzymen, wie z.Bsp. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosierung von Isentress 400 mg zweimal täglich verwendet werden.
Die Auswirkung von Arzneimitteln, welche starke Induktoren von UGT1A1 wie z.B. Rifampicin sind, auf Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich ist unbekannt. Wie nach Gabe von Isentress 400 mg zweimal täglich, ist auch nach Gabe von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich eine Verminderung der Plasma-Talspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken Induktoren von UGT1A1 zu erwarten. Da die Talspiegel nach einmal täglicher Dosierung niedriger als nach zweimal täglicher Dosierung sind, wird die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
Die Auswirkung von anderen starken Induktoren der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme, wie z.B. Phenytoin oder Phenobarbital, auf UGT1A1 ist unbekannt, deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen. In Arzneimittelinteraktionsstudien hatte Efavirenz keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich, deshalb können andere, weniger starke Induktoren (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide, Hypericum perforatum, Pioglitazon) mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich verwendet werden.
Inhibitoren von UGT1A1
Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, deren starke Hemmwirkung auf UGT1A1 bekannt ist (z.B. Atazanavir), erhöht die Plasmaspiegel von Raltegravir. Es handelt sich dabei allerdings um einen relativ geringfügigen Anstieg; in den klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit diesen Inhibitoren gut vertragen, so dass keine Dosisanpassung von Isentress 400 mg zweimal täglich erforderlich ist.
Die Koadministration von Atazanavir mit Isentress 1200 mg einmal täglich erhöhte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg einmal täglich und Atazanavir ist deshalb nicht empfohlen.
Antazida
Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die divalente Metallkationen enthalten, könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern, was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme eines Aluminium- und Magnesium-Antazidums innerhalb von 6 Stunden zur Einnahme von Isentress verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die Aluminium und/oder Magnesium enthalten, ist daher nicht empfohlen. Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit einem Kalziumkarbonat-Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet. Daher muss die Dosierung bei einer Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Antazida, die Kalziumkarbonat enthalten, nicht angepasst werden.
Die Koadministration von Isentress 1200 mg einmal täglich mit Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida führt zu einer Verringerung der Plasma-Talspiegel von Raltegravir. Beruhend auf diesen Ergebnissen, ist die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium- und Kalziumkarbonat-haltigen Antazida mit Raltegravir 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich nicht empfohlen.
Substanzen, die den gastrischen pH erhöhen
Bei Koadministration von Isentress 400 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die bekanntermassen den gastrischen pH-Wert steigern (z.B. Omeprazol) kann es zur Erhöhung der Raltegravir-Plasmakonzentrationen kommen, da Isentress bei höheren pH-Werten eine bessere Löslichkeit aufweist. Bei Studienteilnehmern, die Isentress 400 mg zweimal täglich im Rahmen von Protokoll 018 und Protokoll 019 in Kombination mit Protonenpumpenhemmern (PPIs) oder H2-Antagonisten erhielten, wurden in dieser Subgruppe gegenüber Studienteilnehmern, die nicht mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten behandelt wurden, vergleichbare Sicherheitsprofile beobachtet. Angesichts dieser Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten ohne erforderliche Dosisanpassung gleichzeitig mit Isentress 400 mg zweimal täglich verabreicht werden.
Eine populationspharmakokinetische Analyse von ONCEMRK (Protokoll 292) zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich mit PPIs oder H2-Antagonisten nicht zu statistisch signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Raltegravir führte. Vergleichbare Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit wurden in Ab- oder Anwesenheit dieser Substanzen, welche den gastrischen pH ändern, erhalten. Beruhend auf diesen Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten gleichzeitig mit Isentress 1200 mg einmal täglich verwendet werden.
Zusätzliche Hinweise
In Arzneimittelinteraktionsstudien von Isentress 400 mg zweimal täglich hatten Atazanavir, Efavirenz, Ritonavir, Tenofovir und Tipranavir/Ritonavir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Raltegravir. Rifampicin als starker Induktor von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen verursachte einen Rückgang der Trough-Konzentrationen von Raltegravir.
Es wurden keine Studien durchgeführt um die Arzneimittelinteraktionen von Ritonavir, Tipranavir/Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin mit Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich zu beurteilen. Während das Ausmass der Änderung auf die Raltegravirexposition mit Isentress 400 mg zweimal täglich verursacht durch Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin klein war, war die Auswirkung durch Tipranavir/Ritonavir grösser (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die Cmin = 0,45, Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für die AUC = 0,76). Die gleichzeitige Verabreichung von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich und Tipranavir/Ritonavir ist nicht empfohlen.
Frühere Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich zeigten, dass die Koadministration von Tenofovirdisoproxilfumarat (ein Bestandteil von Truvada) die Raltegravirexposition erhöhte. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde aufgezeigt, dass Truvada die Bioverfügbarkeit von Raltegravir 1200 einmal täglich um 12% erhöhte, jedoch war die Auswirkung klinisch nicht bedeutend. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung von Truvada und Isentress 1200 mg einmal täglich erlaubt.
Alle Interaktions-Studien wurden bei Erwachsenen durchgeführt. Die nachfolgende Tabelle 2 enthält eine nähere Beschreibung der Interaktionen.
Tabelle 2:
Einfluss anderer Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Raltegravir bei Erwachsenen

Arzneimittel
in Koadministration

Dosis/Verabreichungsschema des koadministrierten Arzneimittels

Dosis/Verabreichungs-schema von Raltegravir

Verhältnis (90%-Konfidenzintervall) der pharmakokinetischen Parameter von Raltegravir mit/ohne Koadministration eines anderen Arzneimittels;
kein Einfluss = 1,00

n

Cmax

AUC

Cmin

Aluminum- und Magnesium-Hydroxid- Antazidum

20 ml Einzeldosis zusammen mit Raltegravir

400 mg zweimal täglich

25

0,56
(0,42, 0,73)

0,51
(0,40, 0,65)

0,37
(0,29, 0,48)

20 ml Einzeldosis 2 Stunden vor Raltegravir

23

0,49
(0,33, 0,71)

0,49
(0,35, 0,67)

0,44
(0,34, 0,55)

20 ml Einzeldosis 2 Stunden nach Raltegravir

23

0,78
(0,53, 1,13)

0,70
(0,50, 0,96)

0,43
(0,34, 0,55)

20 ml Einzeldosis 6 Stunden vor Raltegravir

16

0,90
(0,58, 1,40)

0,87
(0,64, 1,18)

0,50
(0,39, 0,65)

20 ml Einzeldosis 6 Stunden nach Raltegravir

16

0,90
(0,58, 1,41)

0,89
(0,64, 1,22)

0,51(0,40, 0,64)

20 ml Einzeldosis 12 Stunden nach Raltegravir

1200 mg Einzeldosis

19

0,86
(0,65, 1,15)

0,86
(0,73, 1,03)

0,42
(0,34, 0,52)

Kalziumkarbonat Antazidum

3000 mg Einzeldosis zusammen mit Raltegravir

1200 mg Einzeldosis

19

0,26
(0,21, 0,32)

0,28
(0,24, 0,32)

0,52
(0,45, 0,61)

3000 mg Einzeldosis 12 Stunden nach Raltegravir

0,98
(0,81, 1,17)

0,90
(0,80, 1,03)

0,43
(0,36, 0,51)

Atazanavir

400 mg täglich

100 mg Einzeldosis

10

1,53
(1,11; 2,12)

1,72
(1,47; 2,02)

1,95
(1,30; 2,92)

1200 mg Einzeldosis

14

1,16
(1,01, 1,33)

1,67
(1,34, 2,10)

1,26
(1,08, 1,46)

Atazanavir/Ritonavir

300 mg/100 mg täglich

400 mg zweimal täglich

10

1,24
(0,87; 1,77)

1,41
(1,12; 1,78)

1,77
(1,39; 2,25)

Boceprevir

800 mg dreimal täglich

400 mg Einzeldosis

22

1,11
(0,91-1,36)

1,04
(0,88-1,22)

0,75
(0,45-1,23)

Kalziumkarbonat- Antazidum

3× 1000 mg als Einmaldosis

400 mg zweimal täglich

24

0,48
(0,36, 0,63)

0,45
(0,35, 0,57)

0,68
(0,53, 0,87)

Darunavir/Ritonavir

600 mg/100 mg zweimal täglich

400 mg zweimal täglich

6

0,67
(0,33-1,37)

0,71
(0,38-1,33)

1,38
(0,16-12,12)

Efavirenz

600 mg täglich

400 mg Einzeldosis

9

0,64
(0,41; 0,98)

0,64
(0,52; 0,80)

0,79
(0,49; 1,28)

 

1200 mg Einzeldosis

21

0,91
(0,70, 1,17)

0,86
(0,73, 1,01)

0,94
(0,76, 1,17)

Etravirin

200 mg zweimal täglich

400 mg zweimal täglich

19

0,89
(0,68, 1,15)

0,90
(0,68, 1,18)

0,66
(0,34, 1,26)

Omeprazole

20 mg täglich

400 mg Einzeldosis

14
(10 für AUC)

4,15
(2,82, 6,10)

3,12
(2,13, 4,56)

1,46
(1,10, 1,93)

Rifampicin

600 mg täglich

400 mg Einzeldosis

9

0,62
(0,37; 1,04)

0,60
(0,39; 0,91)

0,39
(0,30; 0,51)

 

800 mg zweimal täglich

14

1,62*
(1,12, 2,33)

1,27*
(0,94, 1,71)

0,47*
(0,36, 0,61)

Ritonavir

100 mg zweimal täglich

400 mg Einzeldosis

10

0,76
(0,55; 1,04)

0,84
(0,70; 1,01)

0,99
(0,70; 1,40)

Tenofovirdisoproxilfumarat

300 mg täglich

400 mg zweimal täglich

9

1,64
(1,16; 2,32)

1,49
(1,15; 1,94)

1,03
(0,73; 1,45)

Tipranavir/Ritonavir

500 mg/200 mg zweimal täglich

400 mg zweimal täglich

15
(14 für Cmin)

0,82
(0,46; 1,46)

0,76
(0,49; 1,19)

0,45
(0,31; 0,66)

* Verglichen mit 400 mg zweimal täglich

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine Daten zur Anwendung von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich bei Schwangeren.
Eine moderate Datenmenge zu Schwangeren (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsverläufe) weist darauf hin, dass keine Fehlbildungen oder fetale bzw. neonatale Toxizität in Verbindung mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich aufgetreten sind. In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen von unerwünschten Entwicklungsergebnissen beobachtet, wenn Raltegravir während der Organogenese zu Dosen, die Expositionen bis zu ungefähr der 4-fachen empfohlenen Maximaldosis beim Menschen erzielten, oral verabreicht wurde (siehe Präklinische Daten). Deshalb kann die Anwendung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich während der Schwangerschaft falls nötig in Betracht gezogen werden. Bestehende Daten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass die Verträglichkeit und Sicherheit von Raltegravir 400 mg zweimal täglich bei Schwangeren der Verträglichkeit und Sicherheit bei anderen Populationen entsprechen.
Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)
Zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von schwangeren Patientinnen unter Isentress wurde ein internationales Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, Patientinnen gegebenenfalls in dieses Register einzutragen.
Aufgrund von prospektiven Berichten aus dem APR zu mehr als 500 Expositionen gegenüber Raltegravir während Schwangerschaften, die zu Lebendgeburten geführt hatten (einschliesslich über 250 Expositionen im ersten Trimester), wurde kein Unterschied zum Gesamtrisiko für Geburtsfehler unter Raltegravir festgestellt verglichen mit der natürlichen Grundrate für Geburtsfehler von 2,7% in der U.S. Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Raltegravir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Raltegravir in die Milch ausgeschieden wird(siehe «Präklinische Daten»). Unter der Behandlung mit Isentress wird daher vom Stillen abgeraten. Darüber hinaus sollten HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Isentress kann bei manchen Patienten die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen beeinflussen. Die Patienten müssen darüber informiert sein, dass unter Isentress über Schwindelgefühl berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene
Vorbehandelte Patienten
Die Beurteilung der Sicherheit von Isentress bei vorbehandelten Patienten basiert auf den gepoolten Sicherheitsdaten der randomisierten klinischen Studien P018 und P019, die an 462 Patienten unter der empfohlenen Dosierung von 400 mg Isentress zweimal täglich in Kombination mit der optimierten Basistherapie (OBT) gewonnen wurden, gegenüber 237 Patienten, die zur OBT ein Placebo erhielten. Die gesamte Beobachtungszeit während der doppelblinden Behandlung belief sich auf 1051 Patientenjahre in der Gruppe mit Isentress 400 mg b.i.d. und auf 322 Patientenjahre in der Placebogruppe.
Bei den Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg zweimal täglich + OBT (mittlerer Follow-up 118,7 Wochen) bzw. im Vergleichsarm mit Placebo + OBT (mittlerer Follow-up 71,0 Wochen) traten laut der gepoolten Analyse der klinischen Studien P018 and P019 folgende klinische unerwünschte Reaktionen unabhängig von ihrer Stärke und Kausalität am häufigsten auf (>10% in beiden Gruppen): Durchfall bei 26,6% bzw. 24,9%, Übelkeit bei 13,6% bzw. 16,0%, Kopfschmerz bei 12,1% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 14,3% bzw. 8,9%, Ermüdung (Fatigue) bei 12,1% bzw. 5,9%, Infektion des oberen Respirationstraktes bei 15,8% bzw. 10,1%, Bronchitis bei 12,1% bzw. 6,8%, Fieber bei 9,7% bzw. 13,9%, Erbrechen bei 8,9% bzw. 11,0% der Patienten. In dieser gepoolten Analyse betrugen die Abbrecherraten aufgrund unerwünschter Reaktionen (klinisch und laborbezogen) 4,5% bei den Patienten unter Isentress + OBT und 5,5% bei den Patienten unter Placebo + OBT.
Arzneimittelbedingt
Die unten aufgeführten klinischen unerwünschten Ereignisse wurden von Studienärzten als moderat bis schwer in ihrer Ausprägung und in Zusammenhang mit Isentress oder Placebo allein oder in Kombination mit OBT eingestuft.
Klinisch relevante unerwünschte Ereignisse mittlerer bis schwerer Ausprägung, die laut der gepoolten Analyse bei ≥2% der vorbehandelten erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg + OBT (N = 462, mittlerer Follow-up 118,7 Wochen) bzw. im Vergleichsarm mit Placebo + OBT (N = 237, mittlerer Follow-up 71,0 Wochen) auftraten, waren Durchfall (1,5% bzw. 2,1%) und Kopfschmerz (2,2% bzw. 0,4%).
Klinische unerwünschte Reaktionen, die bei weniger als 2% der vorbehandelten Patienten (N = 462) unter Isentress + OBT in mittlerer bis schwerer Ausprägung auftraten, sind im Anschluss nach Organklassen aufgelistet.
Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Herpes simplex, Herpes genitalis, Gastroenteritis.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Diabetes mellitus, Dyslipidämie, gesteigerter Appetit, verminderter Appetit.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression, Insomnie, abnormes Träumen, Angstzustände.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Parästhesie, Polyneuropathie, Somnolenz, Spannungskopfschmerz, Tremor.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehschwäche.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Schwindel.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Myokardinfarkt, Palpitationen, ventrikuläre Extrasystolen.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Nasenbluten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhoe, Übelkeit.
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Obstipation, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Flatulenz, Gastritis, gastro-ösophagale Reflux-erkrankung, Mundtrockenheit, Aufstossen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hyperhidrose, akneiforme Dermatitis, Erythem, erworbene Lipodystrophie, Lipohypertrophie, nächtliche Schweissausbrüche, Prurigo, makulöse Effloreszenzen, makulopapulöse Effloreszenzen, juckender Hautausschlag, Xerodermie, Lipathrophie, Pruritus.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Myositis, Muskelatrophie, Amyotrophie, Osteoporose, Kompressionsfraktur, Polyarthritis.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Toxische Nephropathie, nephrotisches Syndrom, Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie, Pollakisurie, akute Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz, tubulointerstitielle Nephritis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Asthenie, Ermüdung.
Gelegentlich: Fieber, Schüttelfrost, Gesichtsödem, peripheres Ödem, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.
Schwerwiegende Ereignisse
Die nachfolgend aufgeführten schwerwiegenden klinischen unerwünschten Reaktionen wurden aus den klinischen Studien gemeldet: Gastritis, Hepatitis, Niereninsuffizienz, Genitalherpes.
Behandlungsnaive Patienten
Die Sicherheit von Isentress wurde in zwei Phase-III-Studien mit HIV-infizierten, behandlungsnaiven Patienten beurteilt: STARTMRK (Protokoll 021) beurteilte Isentress 400 mg zweimal täglich gegenüber Efavirenz, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, und ONCEMRK (Protokoll 292) beurteilte Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)
Die folgende Sicherheitsbewertung von Isentress bei behandlungsnaiven Patienten basiert auf der randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten Studie Protokoll 021 (STARTMRK) an behandlungsnaiven Patienten, bei der Isentress 400 mg zweimal täglich in Kombination mit fest dosiertem Emtricitabin 200 mg (+) Tenofovirdisoproxilfumarat 245 mg (N = 281) verglichen wurde mit Efavirenz (EFV) 600 mg zur Nacht in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 282). Insgesamt betrug die Beobachtungsdauer in der doppelblinden Behandlung 1104 Patientenjahre für Patienten unter Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, und 1036 Patientenjahre für Patienten unter Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
Klinische unerwünschte Wirkungen und arzneimittelbedingte unerwünschte Wirkungen traten, bei Zugrundelegung der nominalen p-Werte (0,325 bzw. <0,001) in der Gruppe mit Isentress weniger häufig (% Patienten) auf als in der Gruppe mit Efavirenz. In dieser Studie betrug die Häufigkeit von Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Wirkungen (klinisch und laborbezogen) 5,0% bei Patienten unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat und 10% bei Patienten unter Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
Die in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bzw. in der Gruppe mit der Vergleichssubstanz Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat am häufigsten (>10% in beiden Gruppen) aufgetretenen klinischen unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade und Ursachen waren: Durchfall bei 25,6% bzw. 27,0%, Nausea bei 16,7% bzw. 14,5%, Erbrechen bei 8,2% bzw. 10,6%, Kopfschmerzen bei 26,0% bzw. 28,4%, Ermüdung bei 9,3% bzw. 13,5%, Influenza bei 11,7% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 26,7% bzw. 22,3%, Infektionen der oberen Atemwege bei 21,4% bzw. 20,2%, Arthralgie bei 8,5% bzw. 11,7%, Rückenschmerzen bei 12,1% bzw. 9,9%, Schwindel bei 16,4% bzw. 38,3%, abnormes Träumen bei 8,2% bzw. 13,1%, Angst bei 8,9% bzw. 11,0%, Depression bei 10,3% bzw. 11,7%, Schlaflosigkeit bei 15,7% bzw. 14,9%, Husten bei 16,7% bzw. 12,1%, Pyrexia bei 15,7% bzw. 13,8% sowie Hautausschlag bei 7,8% bzw. 13,8% der Patienten.
Arzneimittelbedingt
Die unten aufgelisteten, klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen wurden von den jeweiligen Prüfärzten im Schweregrad als mässig bis schwer und in kausalem Zusammenhang stehend mit Isentress oder Efavirenz alleine oder in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat eingestuft.
Arzneimittelbedingte, klinisch relevante unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer Ausprägung, die bei ≥2% der behandlungsnaiven erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 281) bzw. im Arm mit Efavirenz 600 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 282) auftraten, waren auf Basis der gepoolten Analyse Durchfall (1,1% bzw. 2,8%), Übelkeit (2,8% bzw. 3,5%), Ermüdung (1,8% bzw. 2,8%), Schwindel (1,8% bzw. 6,4%), Kopfschmerz (3,9% bzw. 5,0%), Schlaflosigkeit (3,6% bzw. 3,9%), Hautausschlag (0,0% bzw. 2,8%) und makulopapulöser Ausschlag (0,0% bzw. 2,5%).
Arzneimittelbedingte klinische unerwünschte Wirkungen, die in mässiger bis schwerer Ausprägung bei weniger als 2% der behandlungsnaiven Patienten (N = 281) unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat auftraten, sind im Anschluss nach Organsystemklassen aufgelistet.
Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Herpes zoster, Gastroenteritis, Folliculitis, Lymphknotenabszess.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Schmerzende Lymphknoten, Neutropenie, Anämie, Lymphadenopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Immunrekonstitutionssyndrom.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Körperfettstörung.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Abnormes Träumen, Albträume, Depression.
Gelegentlich: Angst, psychische Störungen, Verwirrtheit, Major Depression, Suizidversuch.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindelgefühl.
Gelegentlich: Hypersomnie, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus, Schwindel.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen.
Gelegentlich: Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie, erosive Duodenitis, gastro-ösophageale Refluxkrankheit, aufgetriebenes Abdomen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Alkoholhepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Akne, Haarausfall, Hautläsion, Lipathrophie.
Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Arthritis, Myalgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nephrolithiasis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Ermüdung, Asthenie.
Gelegentlich: Submandibuläre Masse.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen
Die folgenden schwerwiegenden arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen wurden aus der klinischen Studie P021 bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet: Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, psychische Störungen, Suizidversuch, Depression.
Zentralnervöse Wirkungen
Bei behandlungsnaiven Patienten (P021) wurden unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) in Bezug auf den Anteil der Patienten mit mindestens 1 zentralnervösen Symptom (Beschreibung siehe unten) signifikant seltener unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet als unter Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, mit p-Werten von <0,001, <0,001 und <0,001 für die kumulativen Ereignisse bis Woche 8, 48 bzw. 96. In der Gruppe mit Isentress lag bei Woche 8 der prozentuale Anteil der Patienten mit mindestens einem zentralnervösen Symptom bei 20,3%, gegenüber 52,1% in der Gruppe unter Efavirenz; bei Woche 48 betrugen die entsprechenden Anteile 26,3% gegenüber 58,5% und bei Woche 96 28,8% gegenüber 60,6%. Als unerwünschte zentralnervöse Wirkungen waren in dieser Analyse definiert: Schwindel, Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen, Schläfrigkeit, Depression, Albträume, Verwirrtheit, Suizidgedanken, Störungen des Nervensystems, psychotische Störung, abnormes Träumen, Suizidversuch, akute Psychose, Delirium, Bewusstseinsbeeinträchtigung, Halluzinationen, Stimmenhören, vollendeter Suizid und Major Depression.
ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] einmal täglich)
Die Sicherheit von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich wurde in einer randomisierten doppelblinden aktivkontrollierten Studie mit 797 behandlungsnaiven HIV-1 infizierten Patienten beurteilt. 531 Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, wurden mit 266 Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, verglichen. Die gesamte Beobachtungszeit für Patienten mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich belief sich auf 913,3 Patientenjahre und für Isentress 400 mg zweimal täglich auf 450,1 Patientenjahre.
Das Verhältnis der Patienten mit arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen und Laborauffälligkeiten in der Behandlungsgruppe mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich, und in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich war im Allgemeinen vergleichbar (26,0%, 1,3% gegenüber 26,7%, 2,3%).
Die Therapieabbruchraten aufgrund unerwünschter klinischer und laborbezogener Ereignisse waren 0,9% bzw. 0,4% bei Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, und 2,3% bzw. 0% bei Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten.
Die am häufigsten gemeldeten klinischen unerwünschten Ereignisse (>10% in einer der beiden Behandlungsarme) jeglicher Stärke und unabhängig der Kausalität waren Kopfschmerzen (16,0% gegenüber 13,9%), Nausea (13,6% gegenüber 12,8%) Diarrhoe (13,4% gegenüber 12,8%), obere Atemwegsinfektion (12,6% gegenüber 10,2%) und Nasopharyngitis (12,2% versus 9,8%).
In beiden Behandlungsgruppen wurden keine arzneimittelbedingte klinischen unerwünschte Ereignisse von mässiger bis schwerer Intensität, welche in ≥2% der Patienten auftraten, gemeldet.
Die Häufigkeit von schwerwiegenden klinischen unerwünschten Ereignissen war vergleichbar zwischen Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, und Patienten, welche Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten (9,2% bzw. 15,8%). Die Häufigkeit von schwerwiegenden arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen war auch vergleichbar in den beiden Behandlungsgruppen (0,2% bzw. 0,8%).
Ausgewählte unerwünschte Wirkungen
In Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich traten Krebserkrankungen bei vorbehandelten Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Placebo, jeweils mit OBT, begannen, sowie bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Efavirenz, jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat begannen, auf, die mitunter auch rezidivierend waren. In Art und Inzidenz entsprachen die einzelnen Krebserkrankungen den Erwartungen für eine stark immundefiziente Population (viele Patienten hatten CD4-Konzentrationen unter 50 Zellen/mm3; bei den meisten war bereits zuvor eine AIDS-Erkrankung diagnostiziert worden). Das Risiko für eine Krebserkrankung war in diesen Studien vergleichbar zwischen den Gruppen mit Isentress und der Gruppe mit der Vergleichssubstanz. Gesamthaft gesehen ist gegenwärtig die Datenlage jedoch nicht ausreichend, um die Möglichkeit, dass die Anwendung von Raltegravir mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergeht, vollständig auszuschliessen.
Bei Studienteilnehmern unter Behandlung mit Isentress wurden Auffälligkeiten vom Grad 3 bis 4 bei den Kreatinkinase-Werten beobachtet (siehe Tabelle 3). Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse wurden gemeldet. Vorsicht ist daher geboten bei der Anwendung von Isentress bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Myopathie oder Rhabdomyolyse, beispielsweise Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die derartige Störungen hervorrufen können.
Hautausschlag trat häufiger bei vorbehandelten Patienten unter einem Behandlungsregime, das Isentress + Darunavir enthielt, auf, als bei Patienten unter Isentress ohne Darunavir oder Darunavir ohne Isentress. Hingegen trat Hautausschlag, welcher als arzneimittelbedingt betrachtet wurde, in allen drei Gruppen mit einer vergleichbaren Häufigkeit auf. Solche Hautausschläge waren leicht bis mässig in ihrer Ausprägung und nicht therapielimitierend; es gab keine Therapieabbrüche aufgrund von Hautausschlag. Hautausschlag trat weniger häufig bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress als unter Efavirenz auf, beides kombiniert mit Emtricitabine (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
Patienten mit Begleiterkrankungen
Patienten mit Koinfektion durch Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Viren
In Phase-III-Studien mit Isentress, waren Patienten mit chronischer (aber nicht akuter) aktiver Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion für die Teilnahme geeignet, sofern die Leberfunktionstests bei Baseline das Fünffache der oberen Normbereichsgrenze nicht überschritten. In den Studien mit vorbehandelten Patienten, BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (Protokoll 018 und Protokoll 019), waren 16% aller Patienten (114/699) koinfiziert und in den Studien mit behandlungsnaiven Patienten, STARTMRK (Protokoll 021) und ONCEMRK (Protokoll 292), waren 6% (34/563) bzw. 2,9% (23/797) koinfiziert. Im Allgemeinen ergab sich für Isentress bei Patienten mit oder ohne Hepatitis-B- bzw. Hepatitis-C-Koinfektion ein vergleichbares Sicherheitsprofil, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in beiden Behandlungsarmen häufiger auffällige AST- und ALT-Werte beobachtet wurden.
Pädiatrische unerwünschte Wirkungen
Isentress wurde bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1 infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in IMPAACT P1066 untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung, Anwendung bei Kindern und Jugendlichen», «Eigenschaften/Wirkungen, Pädiatrische Patienten»). Von den 126 Patienten, erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress.
Bei den 96 Kindern und Jugendlichen war die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad der arzneimittel-bedingten unerwünschten Wirkungen bis Woche 24 vergleichbar mit jenen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
Ein Patient verzeichnete arzneimittelbedingte klinische unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 psychomotorische Hyperaktivität, abnormales Verhalten und Schlaflosigkeit; ein Patient verzeichnete einen schwerwiegenden arzneimittelbedingten allergischen Hautausschlag vom Grad 2.
Ein Patient verzeichnete arzneimittelbedingte Laborauffälligkeiten, AST-Werte vom Grad 4 und ALT-Werte vom Grad 3, die als schwerwiegend eingestuft wurden.
Laborauffälligkeiten
Vorbehandelte Patienten
In Tabelle 3 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten vom Grad 3-4 dargestellt, die bei ≥2% der vorbehandelten Patienten der Behandlungsgruppen in den klinischen Studien P018 und P019 eine Verschlechterung des Grades gegenüber Baseline darstellen.
Tabelle 3:
Ausgewählte Laborauffälligkeiten vom Grad 3-4 bei ≥2% der vorbehandelten Patienten

Laborparameter
(Einheit)

Grenzwert

Isentress§
(N = 462)

Placebo§
(N = 237)

Biochemische Blutparameter

Gesamtbilirubin im Serum (mg/dl)

Grad 3

2,6-5,0 × ULN

3,0%

2,5%

Grad 4

>5,0 × ULN

0,9%

0,0%

Serum-Aspartataminotransferase (IE/l)

Grad 3

5,1-10,0 × ULN

4,3%

3,0%

Grad 4

>10,0 × ULN

0,7%

1,3%

Serum-Alaninaminotransferase (IE/l)

Grad 3

5,1-10,0 × ULN

4,8%

2,5%

Grad 4

>10,0 × ULN

1,3%

1,7%

Serum-Pankreas Amylase (IE/l)

Grad 3

2,1-5,0 × ULN

4,6%

3,0%

Grad 4

>5,0 x ULN

0,2%

0,4%

Serum-Lipase (IE/l)

Grad 3

3,1-5,0 × ULN

2,0%

0,8%

Grad 4

>5,0 × ULN

0,4%

0,0%

Serum-Kreatin-Kinase (IE/l)

Grad 3

10,0-19,9 × ULN

4,1%

2,5%

Grad 4

>20,0 × ULN

3,0%

1,3%

† Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der vorbehandelten Patienten in P018 und P019 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten.
§ Isentress 400 mg und Placebo wurden jeweils mit der optimierten Basistherapie (OBT) verabreicht.
ULN = obere Normbereichsgrenze.
Behandlungsnaive Patienten
STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)
In Tabelle 4 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 dargestellt, die bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten jeder Behandlungsgruppe in der klinischen Studie P021 eine Verschlechterung des Grades gegenüber den Ausgangswerten darstellten.
Tabelle 4:
Ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 bei2% der behandlungsnaiven Patienten

Laborparameter
(Einheit)

Grenzwert

Isentress§
(N = 281)

Efavirenz§
(N = 282)

Biochemische Blutparameter

Gesamtbilirubin im Serum

Grad 3

2,6-5,0 × ULN

0,7%

0,0%

Grad 4

>5,0 × ULN

0,4%

0,0%

Serum-Aspartataminotransferase

Grad 3

5,1-10,0 × ULN

4,6%

2,9%

Grad 4

>10,0 × ULN

1,1%

0,4%

Serum-Alaninaminotransferase

Grad 3

5,1-10,0 × ULN

1,8%

2,2%

Grad 4

>10,0 × ULN

1,8%

0,7%

† Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten in P021 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten.
§ Isentress 400 mg bid und Efavirenz 600 mg qhs wurden jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat verabreicht.
ULN = obere Normbereichsgrenze.
ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2 x 600 mg] einmal täglich)
In Tabelle 5 sind ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 dargestellt, die bei Patienten jeder Behandlungsgruppe in der klinischen Studie P292 eine Verschlechterung des Grades gegenüber den Ausgangswerten darstellten.
Tabelle 5:
Ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 bei behandlungsnaiven Patienten, Wochen 0-96

 

 

Randomisierte Studie P292

Laborparameter Bevorzugter Begriff
(Einheit)

Grenzwert

Raltegravir
1200 mg
einmal täglich
(N= 531)

Raltegravir
400 mg
zweimal täglich
(N = 266)

Biochemische Blutparameter

Gesamtbilirubin

Grad 3

2,6-5,0 × ULN

0,6%

0,4%

Grad 4

>5,0 × ULN

0,2%

0,0%

Serum-Aspartataminotransferase

Grad 3

5,1-10,0 × ULN

2,1%

0,4%

Grad 4

>10,0 × ULN

0,6%

0,4%

Serum-Alaninaminotransferase

Grad 3

5,1-10,0 × ULN

1,1%

0,4%

Grad 4

>10,0 × ULN

1,1%

0,4%

Kreatinkinase

Grad 3

10,0–19,9 × ULN

3,2%

2,6%

Grad 4

≥20,0 × ULN

3,4%

1,9%

ULN = obere Normbereichsgrenze.
Beachte: Raltegravir 1200 mg einmal täglich und Raltegravir 400 mg zweimal täglich wurden zusammen mit Truvada® verabreicht.
Postmarketing Erfahrungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurde nach Einführung im Markt unabhängig von der Kausalität, berichtet:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Thrombozytopenie.
Psychiatrische Erkrankungen: Depression (im Speziellen bei Patienten mit einer psychischen Erkrankung in der Vorgeschichte), einschliesslich Suizidgedanken und suizidales Verhalten.
Erkrankungen des Nervensystems: zerebelläre Ataxie.
Leber- und Gallenerkrankungen: Leberversagen (mit oder ohne assoziierter Überempfindlichkeit) bei Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung und/oder gleichzeitiger Einnahme weiterer Arzneimittel.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Stevens-Johnson Syndrom, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Rhabdomyolyse.

Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Isentress liegen keine spezifischen Angaben vor. Aus Phase-I-Studien gingen bei Mehrfachdosen von 1800 mg (3× 600 mg) q.d. während 28 Tagen und 800 mg b.i.d. keine Hinweise auf Toxizität hervor. In Phase-III-Studien wurden gelegentliche Dosen von 2400 mg täglich ohne Anzeichen von Toxizität verabreicht. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten wird Raltegravir in Dosen bis 800 mg b.i.d. und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die eine 50-70%ige Steigerung der Exposition bewirken (z.B. Tenofovir und Atazanavir) offensichtlich gut vertragen. Raltegravir wies eine grosse therapeutische Breite auf, daher besteht nur ein eingeschränktes Potenzial für Toxizität durch Überdosierung.
Im Falle einer Überdosierung sind die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen, z.B. Entfernung des noch nicht resorbierten Arzneimittels aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung (einschliesslich Herzstromkurve); erforderlichenfalls ist eine unterstützende Therapie einzuleiten. In welchem Umfang Isentress dialysierbar ist, ist bislang nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AX08
Isentress (Raltegravir) ist ein Strangtransfer-Inhibitor der HIV-Integrase mit Wirkung gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1).
Wirkungsmechanismus
Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität der HIV-Integrase, die als HIV-kodiertes Enzym für die Virusreplikation benötigt wird. Die Integrasehemmung verhindert die kovalente Insertion (Integration) des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom während der Frühphase der Infektion. Werden HIV-Genome nicht integriert, können keine neuen infektiösen Viruspartikel gebildet werden; mit der Hemmung der Genomintegration wird daher die Ausbreitung der Virusinfektion verhindert. Die humanen Phosphoryltransferasen, einschliesslich der DNA-Polymerasen α, β und γ, erfuhren durch Raltegravir keine signifikante Hemmung.
Antivirale Aktivität in vitro
In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der Zelllinien-adaptierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31 ± 20 nM eine 95%ige Hemmung (IC95) der Virusausbreitung gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüber hinaus hemmte Raltegravir in Konzentrationen von 6 bis 50 nM zu 95% die Virusausbreitung in Kulturen mitogenaktivierter humaner peripherer mononukleärer Blutzellen, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1-Primärisolaten infiziert waren, darunter auch mit Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen, sowie Isolate, die gegenüber Hemmern der reversen Transkriptase und Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem Ein-Zyklus-Infektionsassay hemmte Raltegravir die Infektion bei 23 HIV-Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen und 5 zirkulierenden, rekombinanten Formen, bei einer IC50 zwischen 5 und 12 nM. Raltegravir hemmte ausserdem im Test mit CEMx174-Zellen die Replikation eines HIV-2-Isolats (IC95 = 6 nM). Eine additive bis synergistische antiretrovirale Aktivität war feststellbar, wenn mit der HIV-1-Variante H9IIIB infizierte humane T-Lymphozyten inkubiert wurden mit Raltegravir in Kombination mit nukleosidanalogen Hemmern der reversen Transkriptase (Zidovudin, Zalcitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Didanosin oder Lamivudin), in Kombination mit nichtnukleosidischen Hemmern der reversen Transkriptase (Efavirenz, Nevirapin oder Delavirdin), in Kombination mit Proteasehemmern (Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Amprenavir, Lopinavir, Nelfinavir oder Atazanavir) oder in Kombination mit dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid.
Resistenz
Zu den beobachteten Mutationen der HIV-1-Integrase, die mit verantwortlich für eine Resistenz gegen Raltegravir waren und entweder in vitro oder bei mit Raltegravir behandelten Patienten aufgetreten waren, gehörten in der Regel eine Substitution entweder an Y143 (durch C, H oder R) oder an Q148 (durch H, K oder R) oder an N155 (durch H) plus eine bis mehrere weitere Mutationen (z.B. L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S oder V151I).
Rekombinante Viren mit einzelner Primärmutation (Q148H, K oder R, oder N155H) zeigten in vitro eine herabgesetzte Replikationsfähigkeit und eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir. Sekundärmutationen führten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir und verhielten sich manchmal wie kompensatorische Mutationen für die virale Replikationsfähigkeit.
Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, führen üblicherweise auch zu einer Resistenz gegen den Integrase Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen der Aminosäure 143 führen zu einer grösseren Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir und die E92Q-Mutation führt zu einer grösseren Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation der Aminosäure 148 zusammen mit einer oder mehreren anderen Raltegravir-Resistenz-Mutationen können möglicherweise auch eine klinisch signifikante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie wurde 31 gesunden Probanden eine orale, supratherapeutische Einzeldosis Isentress von 1600 mg sowie ein Placebo verabreicht. Auswirkungen auf das QTc-Intervall wurden dabei nicht festgestellt. Die Plasma-Konzentrationsspitzen von Raltegravir betrugen ungefähr das Vierfache gegenüber denen nach Verabreichung einer Dosis von 400 mg.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene
Die Evidenz für die dauerhafte Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal täglich stützt sich auf die Analysen der 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien BENCHMRK 1 (Protokoll 018) und BENCHMRK 2 (Protokoll 019) an erwachsenen, antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion, der Analyse der 240-Wochen-Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie STARTMRK (P021), die Isentress 400 mg zweimal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt, sowie auf der Analyse der 96-Wochen Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie ONCEMRK (P292), die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt.
Wirksamkeit von Isentress bei vorbehandelten Patienten
Bei BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 handelt es sich um zwei multizentrische, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Phase-III-Studien zur Beurteilung der Sicherheit und der antiretroviralen Wirksamkeit von Isentress 400 mg b.i.d. bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit gesicherter Resistenz gegenüber jeweils mindestens 1 Wirkstoff aus 3 verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Isentress in Kombination mit einer optimierten Basistherapie (OBT) wurde gegen eine Kontrollgruppe verglichen, die ausschliesslich die optimierte Basistherapie erhielt. Die OBT für jeden Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Krankengeschichte sowie der bei Baseline durchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt.
Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und Rasse) sowie Baseline-Werte waren bei den Patienten unter Isentress 400 mg b.i.d. und bei den Patienten der Placebogruppen vergleichbar. Die Patienten in den Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 waren zuvor über einen Median von 10 Jahren mit einem Median von 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden; ca. 17% der Patienten wiesen eine Koinfektion mit Hepatitis B (8%), Hepatitis C (8%) oder beiden (1%) auf. Tabelle 6 fasst die prognostisch relevanten Faktoren bei Baseline für die Behandlungsgruppe mit Isentress 400 mg b.i.d. und die Kontrollgruppe zusammen.
Tabelle 6:
Merkmale der optimierten Basistherapie bei Baseline

 

BENCHMRK 1 und 2 gepoolt

Isentress

Placebo

400 mg b.i.d. + OBT

+ OBT

(N = 462)

(N = 237)

n (%)

n (%)

Anzahl ARTs in OBT

Median (Min., Max.)

4,0 (1 bis 7)

4,0 (2 bis 7)

Anzahl aktiver PI in OBT gemäss phänotypischer Resistenzbestimmung

0

165 (35,7)

96 (40,5)

1 oder mehr

278 (60,2)

137 (57,8)

Phänotypischer Empfindlichkeitsscore (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)

0

67 (14,5)

43 (18,1)

1

144 (31,2)

71 (30)

2

142 (30,7)

66 (27,8)

3 oder mehr

85 (18,4)

48 (20,3)

Genotypischer Empfindlichkeitsscore (Genotypic Sensitivity Score, GSS)

0

116 (25,1)

65 (27,4)

1

177 (38,3)

95 (40,1)

2

111 (24,0)

49 (20,7)

3 oder mehr

51 (11,0)

23 (9,7)

† Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten wurde als ein aktiver PI eingestuft.
‡ Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das Virusisolat des Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für den GSS bzw. den PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als eine aktive OBT-Komponente eingestuft.
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
Bemerkung: Isentress und Placebo wurden zusammen mit Optimized Background Therapy (OBT) verabreicht.
n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Unterkategorie.
Ergebnisse der 48- und 96-Wochen-Analysen
Die 48- und 96-Wochen-Outcomes aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für die 699 randomisierten und behandelten Patienten unter der empfohlenen Isentress-Dosis von 400 mg b.i.d. oder einer Vergleichssubstanz sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7:
Ergebnisse für die Wirksamkeit nach Woche 48 und 96

 

Woche 48

Woche 96

Randomized Studies

Isentress

Placebo

Isentress

Placebo

Protocol 018 and 019

400 mg b.i.d.

 

400 mg b.i.d.

 

 

(N=462)

(N=237)

(N=462)

(N=237)

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Patienten mit HIV RNA <400 Kopien/ml*

332 (72.3)

88 (37.1)

283 (61.5)

67 (28.3)

Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml*

285 (62.1)

78 (32.9)

262 (57.0)

62 (26.2)

Patienten mit HIV RNA Abnahme >1 Log10 oder HIV RNA <400 Kopien/ml*

348 (75.8)

94 (39.7)

294 (63.9)

69 (29.1)

Mittlere Änderung HIV RNA vom Ausgangswert (Log10 Kopien/ml)*

-1.71

-0.78

-1.51

-0.60

Mittlere Änderung CD4 Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3)*

109.4

44.6

123.4

48.9

Virologisches Versagen (bestätigt)†

105 (22.7)

134 (56.5)

150 (32.5)

148 (62.4)

Tod‡

10 (2.2)

6 (2.5)

13 (2.8)

6 (2.5)

Adjudicated AIDS-Defining Conditions (ADC)‡

17 (3.7)

11 (4.6)

18 (3.9)

11 (4.6)

Therapieabbruch auf Grund klinischer unerwünschter Wirkungen‡

10 (2.2)

7 (3.0)

16 (3.5)

10 (4.2)

Therapieabbruch auf Grund labormässiger unerwünschter Wirkungen‡

1 (0.2)

0 (0.0)

1 (0.2)

0 (0.0)

Therapieabbruch auf Grund anderer Gründe‡§

11 (2.4)

4 (1.7)

38 (8.2)

19 (8.0)

* Ansatz im Umgang mit fehlenden Werten: Für binäre Endpunkte (Proportionen), Non-Completer = Failure. Für die Änderung zum Ausgangswert der log10 HIV RNA und der Änderung zum Ausgangswert der CD4 Zellzahl, geht der Observed Failure Approach (OF) davon aus, dass für Patienten, die die zugewiesene Therapie wegen fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, für die Analyse der Daten die Werte zu Studienbeginn als Endwerte verwendet wurden (baseline carried forward).
† Virologisches Versagen: definiert als Non-Responder, die die HIV RNA Reduktion von >1.0 log10 oder die HIV RNA <400 Kopien/ml bis Woche 16 nicht erreicht haben, oder viraler Rebound, definiert als: (a) HIV RNA >400 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV RNA <400 Kopien/ml, oder (b) Anstieg der HIV RNA >1.0 log10 oberhalb Nadir-Level (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche).
‡ Ergebnisse bei Woche 48 beinhalteten Daten von mindestens 48 Wochen. Ergebnisse bei Woche 96 beinhalteten Daten bis zur Woche 96.
§ Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis, Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein.
Beachte: Isentress und Plazebo wurden mit optimierter Background Therapie (OBT) verabreicht.
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
Der prozentuale Anteil (95%-Vertrauensintervall) der Patienten, die im Verlauf der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) HIV-RNA-Werte von <50 Kopien/ml erreichten, ist in Abbildung 1 als Non-Completer = Failure Approach (NC=F) dargestellt.
Abbildung 1:
Anteil Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml (95%-Konfidenzintervall) im Zeitverlauf (NC=F)

Ergebnisse der genotypischen bzw. phänotypischen virologischen Resistenzbestimmungen bei Baseline
Das virologische Ansprechen in Woche 96 der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) ist entsprechend dem geno- bzw. phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8:
Virologisches Ansprechen in Woche 96 nach dem geno-/phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline

BENCHMRK 1 und 2 gepoolt

Isentress 400 mg b.i.d. + OBT

Placebo + OBT

(N = 462)

(N = 237)

n

Prozent mit HIV-RNA
<50 Kopien/ml nach Woche 96

n

Prozent mit HIV-RNA
<50 Kopien/ml nach Woche 96

Phänotypischer Empfindlichkeitsscore (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)

0

63

48

43

5

1

131

65

68

24

2

134

69

60

35

3 oder mehr

74

54

40

48

Genotypischer Empfindlichkeitsscore (Genotypic Sensitivity Score, GSS)

0

111

41

64

5

1

160

72

89

28

2

102

70

41

61

3 oder mehr

45

53

21

38

† Observed Failure Approach
‡ Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für GSS bzw. PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als ein aktives OBT-Arzneimittel eingestuft.
Umstellung von supprimierten Patienten von Lopinavir (+) Ritonavir auf Raltegravir
Die SWITCHMRK 1 & 2 Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter Suppressionstherapie (Screening auf HIV RNA <50 Kopien/ml; stabiles Regime >3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir (+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal/Tag (n=174 bzw. n= 178) oder den Ersatz von Lopinavir (+) Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n=174 bzw. n=176). Patienten mit einem virologischen Versagen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien war nicht beschränkt.
Diese Studien wurden nach der ersten Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgebrochen, da sie eine Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir nicht belegen konnten.
In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei 84,4% der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6% der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe, (Non-Completer = Failure) erreicht worden. Siehe «Indikation/Anwendungsmöglichkeiten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zwei anderen Wirkstoffen anzuwenden.
Wirksamkeit von Isentress bei behandlungsnaiven Patienten
STARTMRK (Protokoll 021; Isentress 400 mg zweimal täglich)
STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie) bewertet die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA >5000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤50000 Kopien/ml und >50000 Kopien/ml) und den Hepatitis-Status B oder C (positiv oder negativ).
Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte waren bei den Gruppen unter Isentress 400 mg zweimal/Tag und Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen vergleichbar.
In der STARTMRK Studie zur antiretroviralen Kombinationstherapie bei bisher unbehandelten Patienten zeigte Isentress zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat im Vergleich zu Efavirenz zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich: Ausgangswerte der Plasma HIV RNA >100'000 Kopien/ml, Ausgangswerte der CD4 Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographische Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Region, Rasse), viraler Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C) und virale Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
Isentress zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV Subtypen mit 89,6% (155/173) und 87,0% (40/46) der Patienten mit B bzw. non-B Subtypen, indem <50 Kopien/ml HIV RNA zur Woche 240 erreicht wurden (Observed Failure Approach).
Ergebnisse der 48- und 240-Wochen-Analysen
In der 240-Wochen-Analyse war das Behandlungsregime mit Isentress demjenigen mit Efavirenz bezüglich virologischer und immunologischer Wirksamkeit überlegen. 48- und 240-Wochen-Ergebnisse der STARTMRK-Studie für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Isentress von 400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9:
Ergebnisse für die Wirksamkeit nach Woche 48 und 240*

 

Woche 48

Woche 240

Randomisierte Studie
Protokoll 021

Isentress 400 mg

Efavirenz 600 mg

Differenz (Isentress –

Isentress 400 mg

Efavirenz 600 mg

Differenz (Isentress –

 

b.i.d.

vor dem Schlafengehen

Efavirenz) (CI†)

b.i.d.

vor dem Schlafengehen

Efavirenz) (CI†)

(N=281)

(N=282)

 

(N=281)

(N=282)

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

 

Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml†

241 (86.1)

230 (81.9)

4.2%
(-1.9, 10.3)

198 (71.0)

171 (61.3)

9.5%
(1.7, 17.3)

Mittlere Veränderung CD4 Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3)†

189.1

163.3

25.8
(4.4, 47.2)

373.7

311.6

62.1
(21.9, 102.2)

Virologisches Versagen (bestätigt)‡ (<50)

27 (9.6)

39 (13.8)

 

55 (19.6)

59 (20.9)

 

Tod

2 (0.7)

0 (0.0)

5 (1.8)

5 (1.8)

Therapieabbruch auf Grund klinischer unerwünschter Wirkungen

8 (2.8)

17 (6.0)

14 (5.0)

25 (8.9)

Therapieabbruch auf Grund labormässiger unerwünschter Wirkungen

0 (0.0)

1 (0.4)

0 (0.0)

3 (1.1)

Therapieabbruch auf Grund anderer Gründe§

12 (4.3)

15 (5.3)

51 (18.1)

60 (21.3)

* Isentress gilt gegenüber Efavirenz als nicht-unterlegen, falls die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls für die Differenz der Antwort in Prozent über -12 Prozentpunkten liegt. Desweiteren gilt Isentress Efavirenz als überlegen, falls die untere Grenze Null überschreitet.
† Ansatz im Umgang mit fehlenden Werten: Für binäre Endpunkte (Proportionen), Non-Completer = Failure. Für die Änderung zum Ausgangswert der CD4 Zellzahl, geht der Observed Failure Approach (OF) davon aus, dass für Patienten, die die zugewiesene Therapie wegen fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, für die Analyse der Daten die Werte zu Studienbeginn als Endwerte verwendet wurden (baseline carried forward).
‡ Virologisches Versagen: Non-Responder definiert als (1) HIV RNA >50 Kopien/ml zum Zeitpunkt des Abbruchs bei Patienten, die vorzeitig die Studientherapie abbrechen oder (2) HIV RNA >50 Kopien/ml bei Woche 24; oder virologischer Rebound für jene mit HIV RNA >50 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV RNA <50 Kopien/ml.
§ Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis, Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein.
Beachte: Isentress und Efavirenz wurden mit Truvada® verabreicht.
n (%) = Anzahl (Prozent) der Patienten in jeder Kategorie.
ONCEMRK (Protokoll 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] einmal täglich)
ONCEMRK ist eine Phase-III-Studie um die Sicherheit und antiretrovirale Aktivität von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV RNA ≥1000 Kopien/ml zu beurteilen. Die Randomisierung wurde durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤100'000 Kopien/ml; und >100'000 Kopien/ml) und des Hepatitis Status stratifiziert.
Demographische Patientenmerkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) und Ausgangswerte waren vergleichbar zwischen der Gruppe, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielt, und der Gruppe, die 400 mg zweimal täglich erhielt.
In der ONCEMRK Studie zeigte Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich Ausgangswerten der HIV RNA >100'000 Kopien/ml und >500'000 Kopien/ml, Ausgangswerten der CD4-Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographischer Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit und Region), viralen Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C), gleichzeitiger Verwendung von Protonenpumpeninhibitoren/H2-Antagonisten und viraler Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich zeigte konsistente Wirksamkeit bei allen HIV Subtypen mit 94,6% (296/313) und 93,6% (175/187) der Patienten mit B bzw. non-B Subtypen, indem <40 Kopien/ml HIV RNA zur Woche 48 erreicht wurden (Observed Failure Approach).
Ergebnisse der 48-Wochen-Analysen
Das Behandlungsregime mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich war demjenigen mit Isentress 400 mg zweimal täglich in Woche 48 und 96 nicht-unterlegen. In Woche 48 hatten 88,9% der Patienten mit Isentress einmal täglich <40 Kopien/ml HIV RNA gegenüber 88,3% mit Isentress zweimal täglich. Eine Zusammenfassung des antiretroviralen Ansprechens und der immunologischen Wirkung in Woche 96 ist in Tabelle 10 dargestellt.
Tabelle 10:
Wirksamkeitsanalyse nach Behandlungsgruppe bei Woche 96

 

Zusammenfassung der unbereinigten
Daten nach Behandlungsgruppe

Behandlungsunterschied
(einmal täglich – zweimal täglich)*

Raltegravir

Raltegravir

Geschätzter Unterschied
(95% CI)

1200 mg einmal täglich

400 mg zweimal täglich

 

Parameter

n/N (%)

n/N (%)

 

Primär

Anteil der Patienten mit HIV RNA <40 Kopien/ml†

433/531 (81,5)

213/266 (80,1)

1,4 (-4,4; 7,3)§

Unterstützend

Anteil der Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml†

439/531 (82,7)

215/266 (80,8)

1,8 (-3,9; 7,6

Anteil der Patienten mit HIV RNA <200 Kopien/ml†

453/531 (85,3)

220/266 (82,7)

2,6 (-2,9; 8,1)

 

Mittel (95% CI)

Mittel (95% CI)

Mittlere Differenz (95% CI)

Sekundär

Veränderung CD4-Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm³)‡

262 (243; 280)

262 (236; 288)

-0,6 (-32,8; 31,6)

* Die 95%-Konfidenzintervalle für den Behandlungsunterschied bezüglich prozentualem Ansprechen wurden mittels Stratum-bereinigter Mantel-Haenszel Methode berechnet mit der Differenz gewichtet nach dem harmonischen Mittel der Probengrösse pro Arm für jedes Stratum (Screening der HIV-1 RNA <=100,000 Kopien/ml oder HIV-1 RNA >100,000 Kopien/ml). Das 95%-Konfidenzintervall für die mittlere Differenz in CD4 Veränderung basierte auf der t-Verteilung.
† NC=F: Non-Completer=Failure, wie gemäss FDA Snapshot Approach definiert.
‡ OF: Observed Failure Approach.
§ Raltegravir 1200 mg einmal täglich gilt gegenüber Raltegravir 400 mg zweimal täglich als nicht-unterlegen, falls die untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls für die Differenz des Ansprechens in Prozent über -10 Prozentpunkten liegt.
Beachte: Raltegravir 1200 mg einmal täglich und Raltegravir 400 mg zweimal täglich wurden mit Truvada® verabreicht.
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
Pädiatrische Patienten
IMPAACT P1066 ist eine Phase I/II unverblindete Multizenter-Studie zur Untersuchung des pharmakokinetischen Profils, der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir bei HIV-infizierten Kindern. Diese Studie umfasste 126 vorbehandelte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren. Die Patienten wurden nach Alter gestaffelt, wobei zuerst Jugendliche und darauf sukzessive jüngere Kinder eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder die 400 mg Tablette (6–18 Jahre) oder die Kautablette (2–11 Jahre). Raltegravir wurde mit OBT angewendet.
Die initiale Dosisfindung beinhaltete eine umfangreiche pharmakokinetische Beurteilung. Die Wahl der Dosis basierte darauf, ähnliche Raltegravir Plasmaexpositionen und Konzentrations-Talspiegel wie bei Erwachsenen zu erreichen, sowie eine vertretbare Kurzzeit-Sicherheit. Nach Dosisselektion wurden zusätzliche Patienten zur Beurteilung der Langzeit-Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit aufgenommen. Von den 126 Patienten erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Diese 96 Patienten hatten einen Altersmedian von 13 (von 2-18) Jahren, waren zu 51% weiblichen Geschlechts, zu 34% Kaukasier und zu 59% Schwarze. Der Ausgangswert der Plasma HIV-1 RNA war im Mittel 4.3 log10 Kopien/ml, der Ausgangswert der CD4 Zellzahl war im Median 481 Zellen/mm3 (von 0–2361) und der Ausgangswert der CD4% war im Median 23,3% (von 0–44). Gesamthaft hatten 8% einen Plasma HIV-1 RNA Ausgangswert >100'000 Kopien/ml und 59% hatten eine CDC HIV klinische Klassifizierung der Kategorie B oder C. Die meisten Patienten hatten zuvor mindestens ein NNRTI (Nichtnukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor, 78%) oder ein PI (Protease-Inhibitor, 83%) verwendet.
93 Patienten (97%) im Alter von 2 bis 18 Jahren vollendeten 24 Behandlungswochen (3 haben abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 24 erreichten 72% eine Senkung der HIV RNA ≥1 log10 zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 54% erreichten HIV RNA <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4 Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 24 betrug 119 Zellen/mm3 (3,8%).
72 Patienten (95%) im Alter von 6 bis 18 Jahren vollendeten 48 Behandlungswochen (4 haben abgebrochen wegen Non-Compliance). Bei Woche 48 erreichten 77% eine Senkung der HIV RNA ≥1 log10 zum Ausgangswert oder <400 Kopien/ml; 56% erreichten HIV RNA <50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4 Zellzahl (Prozent) vom Ausgangswert zur Woche 48 betrug 155 Zellen/mm3 (4,7%).

Pharmakokinetik

Absorption
Wie mit gesunden Freiwilligen, denen einzelne orale Dosen von Raltegravir (400 mg Filmtablette) nüchtern verabreicht wurden, gezeigt wurde, wird Raltegravir 400 mg zweimal täglich rasch resorbiert, mit einer Tmax von ca. 3 Stunden ab Nüchternverabreichung. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Dosisbereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwa proportional zur Dosis an. Die C12 h von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg proportional zur Dosis an, im Bereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwas weniger als proportional. Bei Patienten unter einer Monotherapie mit 400 mg zweimal täglich war die Raltegravir-Exposition gekennzeichnet durch geometrische Mittelwerte für die AUC0-12 h von 14,3 µM × hr und für C12h von 142 nM.
Bei zweimaliger täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – innerhalb von ca. 2 Tagen ab Verabreichungsbeginn – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation, für C12 h liegt Evidenz für eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.
Raltegravir 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich wird im nüchternen Zustand auch rasch resorbiert mit einem Median der Tmax von ~1,5 bis 2 Stunden und generiert eine bis zu 6-fach höhere Cmax im Vergleich zu Raltegravir zweimal täglich (1× 400 mg Tablette zweimal täglich). Darüber hinaus, verglichen mit der Raltegravir 400 mg Formulierung (3× 400 mg), hat die Raltegravir 600 mg Formulierung, welche für die 1200 mg (2 x 600 mg) einmal tägliche Verabreichung gebraucht wird, eine höhere relative Bioverfügbarkeit ( Cmax 46% ↑, AUC 22% ↑. ). Bei den Patienten betrug nach der einmal täglichen Dosierung von 1200 mg Raltegravir die Steady-State AUC0-24 h 53,7 μM•h, die C24 h 75,6 nM und der Median der Tmax 1,50 h. Der Steady-State wird normalerweise nach zwei Tagen erreicht mit wenig bis gar keiner Akkumulation während der Verabreichung von Mehrfachdosen.
Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C12 h in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) der interindividuellen Variabilität =212% und der CV der intraindividuellen Variabilität=122%. Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedikationen sein.
Einfluss von Nahrung auf die orale Resorption
Isentress kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Raltegravir wurde in den pivotalen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten ohne Berücksichtigung der aufgenommenen Nahrung verabreicht. An gesunden Probanden wurde untersucht, welchen Einfluss Mahlzeiten mit geringem, mässigem und hohem Fettgehalt unter Steady-state-Bedingungen auf die Pharmakokinetik von Raltegravir haben. Die Verabreichung von Mehrfachdosen Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit hatte mit einem Anstieg von 13% gegenüber Nüchternverabreichung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Raltegravir. C12 h und Cmax von Raltegravir waren nach einer mässig fetthaltigen Mahlzeit gegenüber Nüchternverabreichung um 66% bzw. 5% erhöht. Bei Verabreichung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt erhöhten sich AUC und Cmax um ungefähr das Doppelte, C12 h um den Faktor 4,1. Bei Verabreichung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich nach einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt zeigte sich ein Rückgang von AUC und Cmax um 46% bzw. 52%; die C12 h blieb im Wesentlichen unverändert.
Eine Studie, die den Einfluss von hoch fetthaltiger und gering fetthaltiger Nahrung auf die Einzeldosis untersuchte, zeigte, dass die Nahrung bei 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich einen vergleichbaren oder kleineren Einfluss hatte verglichen mit 400 mg zweimal täglich. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit geringem Fettgehalt mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich resultierte in einer Abnahme der AUC0-last um 42%, der Cmax um 52% und der C24 h um 16%. Die Verabreichung einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt resultierte in einer Zunahme der AUC0-last um 1,9%, einer Abnahme der Cmax um 28% und einer Abnahme der C24 h um 12%.
Distribution
Raltegravir wird im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10 µM zu 83% an humane Plasmaproteine gebunden.
Raltegravir erwies sich bei der Ratte als leicht plazentagängig, passierte jedoch nicht in nennenswertem Umfang die Blut-Hirn-Schranke.
In zwei Studien mit HIV-1 infizierten Patienten, die zweimal täglich 400 mg Raltegravir erhielten, war Raltegravir im Liquor leicht nachweisbar. In der ersten Studie (n=18) war die mediane Konzentration im Liquor 5,8% (Bereich 1 bis 53,5%) der entsprechenden Plasmakonzentration. In der zweiten Studie (n=16) war die mediane Konzentration im Liquor 3% (Bereich 1 bis 61%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Diese medianen Proportionen sind ca. 3- bis 6-fach tiefer als der freie Anteil an Raltegravir im Plasma.
Metabolismus
Basierend auf Daten der Harnausscheidung ist die Metabolisierung durch Glucuronidierung der wichtigste Mechanismus für die Ausscheidung von Raltegravir. Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDP-Glucuronyltransferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das hauptsächlich für die Bildung von Raltegravir-Glucuronid verantwortliche Enzym ist.
Elimination
Die scheinbare terminale Halbwertszeit von Raltegravir ist ungefähr 9 Stunden, mit einer kürzeren α-Phase Halbwertszeit (~1 Stunde), die das meiste der AUC ausmacht. Nach Verabreichung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51% respektive 32% der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. Im Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glucuronid nachgewiesen, die ca. 9% bzw. 23% der verabreichten Dosis ausmachten.
Spezielle Patientengruppen
Anwendung bei älteren Patienten
Der altersbedingte Einfluss (18 Jahre und älter) auf die Pharmakokinetik von Raltegravir wurde im Rahmen der zusammengesetzten Analyse sowie der pharmakokinetischen Populationsanalyse untersucht. Es wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Raltegravir festgestellt.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Gemäss einer Studie in der die galenischen Formen in gesunden erwachsenen Probanden verglichen wurden, hat die Kautablette eine höhere orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zur 400 mg Tablette erreicht. In dieser Studie führte die Kautablette zusammen mit einer Mahlzeit von hohem Fettgehalt zu einer mittleren Senkung der AUC um 6%, zu einer mittleren Senkung der Cmax um 62% und zu einem mittleren Anstieg der C12h um 188% im Vergleich zur Verabreichung in nüchternem Zustand. Die Einnahme der Kautablette zusammen mit einer Mahlzeit von hohem Fettgehalt beinträchtigt die Pharmakokinetik von Raltegravir nicht in einem klinisch bedeutsamen Ausmass und die Kautablette kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die empfohlenen Dosen für HIV-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren (siehe «Dosierung/Anwendung») ergaben ein pharmakokinetisches Profil von Raltegravir ähnlich jenem bei Erwachsenen, die zweimal täglich 400 mg erhielten. Tabelle 11 zeigt pharmakokinetische Parameter für die 400 mg Tablette (6–18 Jahre) und für die Kautablette (2–11 Jahre) nach Körpergewicht.
Tabelle 11:
Raltegravir Pharmakokinetische Parameter IMPAACT P1066 nach Verabreichung der Dosen gemäss «Dosierung/Anwendung»

Körpergewicht

Galenische Form

Dosis

N*

geometrisches Mittel (%CV)
AUC0-12 h (μM●h)

geometrisches Mittel(%CV)
C12 h (nM)

≥25 kg

Filmtablette

400 mg zweimal täglich

18

14.1 (121%)

233 (157%)

≥25 kg

Kautablette

Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Tabelle 1

9

22.1 (36%)

113 (80%)

10 bis <25 kg

Kautablette

Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Tabelle 1

13

18.6 (68%)

82 (123%)

* Anzahl Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Ergebnissen bei der final empfohlenen Dosis.
† Geometrischer Variationskoeffizient.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Die Elimination über die Niere ist für das unveränderte Arzneimittel als Ausscheidungsweg von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Niereninsuffizienz auch im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Eine Dosierungsanpassung ist daher nicht erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich bezüglich beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss erwartet. Da der Grad der Dialysierbarkeit von Isentress nicht bekannt ist, sollte die Verabreichung unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden.
Beeinträchtigte Leberfunktion
Die Elimination von Raltegravir erfolgt hauptsächlich nach Glucuronidierung in der Leber. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Raltegravir wurde an erwachsenen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz durchgeführt. Darüber hinaus wurde Leberinsuffizienz im Rahmen der zusammengesetzten pharmakokinetischen Analyse beurteilt. Es waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurde keine Studie mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich bezüglich beeinträchtigter Leberfunktion durchgeführt. Basierend auf den Resultaten mit Isentress 400 mg Tabletten zweimal täglich, wird jedoch kein klinisch bedeutender Einfluss einer leicht und mässig beeinträchtigten Leberfunktion erwartet. Der Einfluss einer hochgradigen Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden.
Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI
Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bezüglich Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) feststellbar.

Präklinische Daten

Die in den nichtklinischen Studien untersuchten Wirkungen wurden ausschliesslich bei Arzneimittelkonzentrationen beobachtet, die für ausreichend weit über der für den Menschen relevanten maximalen Exposition erachtet wurden, und lassen somit kaum Rückschlüsse auf den klinischen Einsatz zu.
Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden durchgeführt an Ratten (Dauer: 6 Monate) und Hunden (Dauer: 1 Jahr). Beim Hund wurden mit Dosen von 360 mg/kg/Tag keine unerwünschten Wirkungen beobachtet (9fache Exposition gegenüber der klinischen Dosis). Bei der Ratte kam es zu Todesfällen mit vorausgehenden körperlichen Anzeichen einer Arzneimittelunverträglichkeit bei Dosen von 600 mg/kg/Tag (4,4fache Exposition gegenüber der empfohlenen Dosis beim Menschen), jedoch nicht bei 120 mg/kg/Tag (1,6fache Exposition gegenüber der empfohlenen Dosierung). Bei der Ratte traten bei 120 mg/kg/Tag Nasenhöhlenentzündungen sowie Magenschleimhautschäden auf, was darauf hinweist, dass das Arzneimittel Reizungserscheinungen hervorrufen kann.
Mutagenität
Alle genotoxischen Studien zur Bewertung der Mutagenität und Klastogenität waren negativ.
Kanzerogenität
Kanzerogenitätsstudien mit Raltegravir an Mäusen und Ratten zeigten kein karzinogenes Potenzial von Relevanz für den Menschen.
Entwicklungstoxizität
In einer embryonalen fetalen Toxizitätsstudie wurde eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen festgestellt bei Jungtieren von Müttern, die Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24 h) entsprechen. Beim 3,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24 h) wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Raltegravir ging nach oraler Verabreichung (600 mg/kg/Tag) von Gestationstag 6 bis Laktationstag 14 in die Milch von stillenden Ratten über. Die Konzentrationen in der Milch waren ungefähr 3-mal so hoch wie die mütterlichen Plasmakonzentrationen, die 2 Stunden nach der Verabreichung am Laktationstag 14 verzeichnet wurden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Isentress ist in der Originalverpackung in der fest verschlossenen Flasche aufzubewahren. Das Trockenmittel ist in der Flasche aufzubewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Das Arzneimittel muss für Kinder unzugänglich gelagert werden.

Zulassungsnummer

58267, 62946 (Swissmedic).

Packungen

Isentress 400 mg und 600 mg Filmtabletten oder 100 mg und 25 mg Kautabletten in Flaschen zu 60 Stück (A)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Juli 2018.
WPC-MK0518-MF-012018/MK0518-CHE-2018-017276

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