Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01BA01
Wirkungsmechanismus
Methotrexat, ein Folsäurederivat, ist ein Zytostatikum der Antimetabolitenreihe.
Methotrexat dringt über einen aktiven Transporter für reduzierte Folate und aufgrund einer relativ irreversiblen Bindung in die Zelle ein. Dort wirkt es hauptsächlich während der «S-Phase» der Zellteilung durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate werden durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolaten reduziert, welche als Carrier für Einkohlenstoff-Gruppen für die Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten fungieren. Methotrexat hemmt damit die DNS-/RNS-Synthese, -Reparatur und Zellproliferation. Die Affinität der Dihydrofolatreduktase für Methotrexat ist wesentlich grösser als die Affinität für Fol- oder Dihydrofolsäure, Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa, psoriasisbefallene Hautbereiche, Haarmatrix sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf die Wirkung von Methotrexat.
Pharmakodynamik
Bei der Psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen der Haut stark erhöht gegenüber der normalen Haut. Diese unterschiedliche Proliferationsrate bildet die Basis für die Anwendung von Methotrexat zur Kontrolle des psoriatischen Krankheitsverlaufs.
Methotrexat weist auch eine immunsuppressive Wirkung auf.
Die Methotrexatwirkung kann durch Gabe von Leucovorin (Folinsäure, N5-Formyltetrahydrofolsäure) aufgehoben werden.
Die Anwendung von hochdosiertem Methotrexat gefolgt von Leucovorin wird als Teil einer Behandlung von Patienten mit nicht-metastasierendem Osteosarkom eingesetzt. Die ursprüngliche Rationale einer hochdosierten Methotrexat-Therapie basierte auf dem Konzept des selektiven Rescues von normalem Gewebe durch Leucovorin. Neuere Untersuchungsergebnisse lassen vermuten, dass hochdosiertes Methotrexat auch eine Methotrexat-Resistenz überwinden kann, die durch beeinträchtigten aktiven Transport, verminderte Affinität von Dihydrofolsäurereduktase zu Methotrexat, erhöhte Spiegel an Dihydrofolsäurereduktase aufgrund Genamplifikation oder verminderter Polyglutamatisierung von Methotrexat verursacht wird. Der tatsächliche Wirkmechanismus ist nicht bekannt.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.