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Fachinformation zu Janumet®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BD07
Wirkungsmechanismus
Sitagliptin gehört zu einer Klasse oraler Antidiabetika, den Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren, welche die Blutzuckereinstellung bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessern, indem sie die Konzentrationen der aktiven Inkretine erhöhen. Inkretine, einschliesslich GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide), werden während des ganzen Tages aus dem Darm freigesetzt und deren Konzentrationen werden durch die Einnahme von Nahrung erhöht. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und die Insulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreas durch intrazelluläre Signale mit Hilfe von cyclischem AMP. Die Behandlung von Diabetes Typ 2 mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren in Tiermodellen hat gezeigt, dass die Empfindlichkeit der Betazellen auf Glukose verbessert und die Biosynthese und Freisetzung von Insulin stimuliert wird. Bei höheren Insulinkonzentrationen ist die Glukoseaufnahme des Gewebes erhöht. Zusätzlich erniedrigt GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas. Erniedrigte Glukagonkonzentrationen, zusammen mit höheren Insulinkonzentrationen, führen zu einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber, was wiederum zu einer Erniedrigung des Blutzuckers führt. Die Wirkung von GLP-1 und GIP sind glucoseabhängig. Wenn der Blutzucker tief ist, stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch die Suppression der Glukagonsekretion. Durch GLP-1 und GIP wird die Insulinsekretion erhöht wenn Glucose die Normalwerte überschreitet. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glukagonreaktion bei einer Hypoglykämie nicht. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das DPP-4-Enzym geregelt, das die Inkretine schnell hydrolysiert und in inaktive Substanzen umwandelt. Sitagliptin verhindert die Hydrolyse der Inkretine durch DPP-4, wobei die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP erhöht werden. Durch die Konzentrationserhöhung der aktiven Inkretine steigert Sitagliptin die Insulinfreisetzung und erniedrigt die Glukagonkonzentrationen in einer glukoseabhängigen Weise. Bei Diabetes Typ 2-Patienten mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glukagonkonzentrationen zu einer geringeren Konzentration des Hämoglobins A1c (HbA1c) sowie tieferen postprandialen und Nüchtern-Blutzuckerspiegeln. Dieser glucoseabhängige Mechanismus unterscheidet sich von demjenigen der Sulfonylharnstoffe, wobei Insulin auch bei niedrigen Glucosewerten freigesetzt wird, was bei Typ 2 Diabetikern und Gesunden zu Hypoglykämien führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt die nahe verwandten Enzyme DPP-8 und DPP-9 in therapeutischen Konzentrationen nicht.
Metforminhydrochlorid
Metformin ist ein Antidiabetikum, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessert und sowohl die basalen als auch die postprandialen Plasmaglukosespiegel senkt. Die pharmakologischen Wirkungsmechanismen von Metformin unterscheiden sich von anderen Klassen oraler Antidiabetika. Metformin vermindert sowohl die Glukosesynthese in der Leber als auch die Glukoseabsorption im Darm und verbessert die Insulinsensitivität, indem die periphere Glukoseaufnahme und -verwertung erhöht wird. Im Unterschied zu den Sulfonylharnstoffen erzeugt Metformin weder bei Patienten mit Diabetes Typ 2 noch bei gesunden Probanden eine Hypoglykämie, ausser in sehr speziellen Fällen (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid) und verursacht auch keine Hyperinsulinämie. Während einer Metformintherapie bleibt die Insulinsekretion unverändert, während der Nüchtern-Insulinspiegel und die Plasmainsulin-Response im Laufe des Tages sogar abnehmen können.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien
Klinische Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Sitagliptin und Metformin zeigten signifikante Verbesserungen bei der Blutzuckereinstellung bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2. Die Bioequivalenz von Janumet und gleichzeitig verabreichten Sitagliptin und Metforminhydrochlorid wurde gezeigt. Sitagliptin in Kombination mit Metformin verbesserte die glykämische Kontrolle in klinischen Studien bis zu 2 Jahren.
Sitagliptin und Metformin bei Patienten mit Diabetes Typ 2
An einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Sitagliptin und Metformin nahmen während 24 Wochen insgesamt 1091 Patienten mit Diabetes Typ 2 teil, die trotz Diät und körperlicher Betätigung eine inadäquate Blutzuckereinstellung aufwiesen.
Bei Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Diät und Bewegung alleine erzielte die Kombination von Sitagliptin und Metformin signifikante Verbesserungen bei HbA1c, FPG (Nüchtern-Plasmaglukose) und 2-Stunden-Wert der PPG im Vergleich zu Placebo, zur Metformin-Monotherapie und zur Sitagliptin-Monotherapie (p<0.001; Tabelle 2, Abbildung 1). Eine Verbesserung mit fast maximaler FPG-Reduktion wurde am ersten Endpunkt nach 3 Wochen erreicht (entsprechend dem ersten Endpunkt nach Beginn der Therapie) und konnte während der ganzen 24-wöchigen Studie aufrechterhalten werden. Im Vergleich zu Placebo zeigten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert eine stärkere mittlere HbA1c-Reduktion.
Die Verbesserung der HbA1c-Werte wurde durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert nicht beeinflusst. Messungen der Betazellenfunktion, HOMA-β, und das Verhältnis Proinsulin/Insulin zeigten ebenfalls eine Verbesserung, wenn Sitagliptin und Metformin als Kombinationstherapie verabreicht wurden, im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien. Die Lipid-Endpunkte wurden nicht beeinflusst. Die mittleren HbA1c-Reduktionen für die Subgruppe von Patienten ohne Antidiabetika bei Studieneintritt waren: Sitagliptin 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg zweimal täglich (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 500 mg zweimal täglich (n=100), -1.59%; und Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=86), -1.94%; und bei Patienten, welche Placebo erhalten haben (n=83), -0.17%.
Abb. 1: Mittlere Veränderung der HbA1c über 24 Wochen gegenüber den Ausgangswerten mit Sitagliptin und Metformin alleine und in Kombination bei Patienten mit Typ-2 Diabetes

† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse), Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
Tabelle 2:
Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung nach 24 Wochen

Placebo

Sitagliptin
100 mg

q.d.

Metformin
500 mg b.i.d.

Sitagliptin
50 mg b.i.d. +

Metformin

500 mg b.i.d.

Metformin
1000 mg b.i.d.

Sitagliptin
50 mg b.i.d +

Metformin

1000 mg b.i.d.

HbA1c (%)

N = 165

N = 175

N = 178

N = 183

N = 177

N = 178

Ausgangswert (Mittel)

8.68

8.87

8.90

8.79

8.68

8.76

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

0.17

-0.66

-0.82

-1.40

-1.13

-1.90

Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-

-0.83§

-0.99§

-1.57§

-1.30§

-2.07§

Patienten (%) mit HbA1c <7%

15 (9.1)

35 (20.0)

41 (23.0)

79 (43.2)

68 (38.4)

118 (66.3)

FPG (mmol/l)

N = 169

N = 178

N = 179

N = 183

N = 179

N = 180

Ausgangswert (Mittel)

10.91

11.19

11.40

11.33

10.94

10.93

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

0.32

-0.97

-1.52

-2.62

-1.63

-3.55

Veränderung gegenüber Placebo
(adjustiertes Mittel‡)

-

-1.29§

-1.84§

-2.94§

-1.95§

-3.87§

2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l)

N = 129

N = 136

N = 141

N = 147

N = 138

N = 152

Ausgangswert (Mittel)

15.38

15.86

16.26

16.21

15.74

15.94

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

0.02

-2.88

-2.97

-5.14

-4.33

-6.48

Veränderung gegenüber Placebo
(adjustiertes Mittel‡)

-2.9§

-2.98§

-5.16§

-4.35§

-6.49§

Körpergewicht (kg)**

N = 167

N = 175

N = 179

N = 184

N = 175

N = 178

Ausgangswert (Mittel)

90.1

85.9

88.1

90.0

89.4

88.2

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.9

0.0

-0.9

-0.6

-1.1

-1.3

Veränderung gegenüber Placebo
(adjustiertes Mittel‡)

0.9¶

0.1#

0.4#

-0.1#

-0.3#

† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse).
‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
¶ p=0.005 im Vergleich zu Placebo.
# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
Zudem schloss diese Studie Patienten (N=117) mit einer starken Hyperglykämie ein (HbA1c >11% oder Blutglukose >15.56 mmol/l), die zweimal täglich mit Sitagliptin 50 mg und Metformin 1000 mg behandelt wurden. Bei diesen Patienten gab es keine Placebokontrolle. In dieser Patientengruppe war der HbA1c-Ausgangswert im Mittel 11.15%, FPG war 17.47 mmol/l und der 2-Stunden-Wert der PPG betrug 24.5 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden folgende Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt: -2.9% für HbA1c, -7.04 mmol/l für FPG und -11.55 mmol/l für den 2-Stunden-Wert der PPG. Nach 24 Wochen wurde in dieser Kohorte ein Anstieg des Körpergewichts um 1.3 kg festgestellt.
Sitagliptin Add-on-Therapie bei Patienten, die mit einer Metformin-Monotherapie eine inadäquate Blutzuckereinstellung haben
In zwei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden Sitagliptin und Metformin in Kombination auf Sicherheit und Wirksamkeit geprüft. In beiden Studien wurden Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung bei gleich bleibenden Dosen Metformin ≥1500 mg randomisiert und erhielten einmal täglich entweder 100 mg Sitagliptin oder Placebo zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin.
In einer Studie erhielten 701 Patienten während 24 Wochen einmal täglich 100 mg Sitagliptin oder Placebo. Die Addition von Sitagliptin zur bestehenden Therapie mit Metformin ergab signifikante Verbesserungen bei HbA1c (-0.65%), FPG (-1.41 mmol/l) und beim 2h-ppBZ (-2.81 mmol/l), im Vergleich zur Addition von Placebo zur bestehenden Therapie mit Metformin (siehe Abb. 2 und Tabelle 3). Die Verbesserung des HbA1C im Vergleich zu Placebo, wurde durch den HbA1C-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeit seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst.
Abb. 2: Mittlere Veränderung des HbA1c-Ausgangswertes in 24 Wochen bei einer täglichen 100 mg-Dosis Sitagliptin und Metformin oder Placebo und Metformin bei Patienten mit Diabetes Typ 2† ‡

† Patienten mit Metformin-Monotherapie und inadäquater Blutzuckereinstellung.
‡ All Patients Treated Population. Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
Tabelle 3:
Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie)
Sitagliptin als Add-on-Therapie bei Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung unter Metformin

Sitagliptin 100 mg q.d. + Metformin

Placebo +
Metformin

HbA1c (%)

N = 453

N = 224

Ausgangswert (Mittel)

7.96

8.03

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.67

-0.02

Veränderung gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡)

-0.65§

Patienten (%) mit HbA1c <7%

213 (47.0)

41 (18.3)

FPG (mmol/l)

N = 454

N = 226

Ausgangswert (Mittel)

9.44

9.64

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.94

0.47

Veränderung gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡)

-1.41§

2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l)

N = 387

N = 182

Ausgangswert (Mittel)

15.25

15.13

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-3.44

-0.63

Veränderung gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡)

-2.81§

Body Weight (kg)**

N = 399

N = 169

Ausgangswert (Mittel)

86.9

87.6

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.7

-0.6

Veränderung gegenüber Placebo + Metformin (adjustiertes Mittel‡)

-0.1¶

† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse).
‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo + Metformin.
** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
¶ Statistisch nicht relevant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo + Metformin.
In einer anderen Studie wurden die 24-Stunden Plasmaglukose-Werte bestimmt. 28 Patienten erhielten während 4 Wochen zweimal täglich entweder 50 mg Sitagliptin oder Placebo, zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin zweimal täglich. Nach 4-wöchiger Behandlung wurde der Unterschied der glukosesenkenden Wirkung als gewichtetes Mittel der 24-Stunden Plasmaglukose-Werte (WMG) bestimmt, basierend auf der Entnahme von mehreren Blutproben pro Tag, einschliesslich derjenigen vor und nach den Mahlzeiten sowie in der Nacht. Zweimal täglich 50 mg Sitagliptin in Kombination mit zweimal täglich Metformin erniedrigte die 24-Stunden WMG, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant (-1.82 mmol/l). Wenn Sitagliptin in Kombination mit Metformin verabreicht wurde, resultierten zudem, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant tiefere Nüchtern-Plasmaglukosekonzentrationen und kleinere Abweichungen der Plasmaglukose-Werte nach allen drei Mahlzeiten (siehe Abb. 3). Sitagliptin in Kombination mit Metformin führte im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin auch zu einer signifikanten Reduktion der mittleren Nüchtern-Plasmaglukose (-1.13 mmol/l), des 7-Punkt-Glukosedurchschnitts (-1.56 mmol/l) und der Glukosekonzentrationen 2-Stunden postprandial (-2.03 mmol/l).
Abb. 3: 24-Stunden Plasmaglukoseprofile bei Patienten mit Diabetes Typ 2 nach 4-wöchiger Behandlung mit Sitagliptin 50 mg BID und Metformin oder Placebo und Metformin

† Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung mit einer Metformin-Monotherapie.
Sitagliptin Add-on-Therapie bei Patienten, die mit einer Kombination von Metformin und Glimepirid eine inadäquate Blutzuckereinstellung aufwiesen
Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen während 24 Wochen an einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich, im Vergleich zu Placebo, in Kombination mit Glimepirid (als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin) zu beurteilen. In dieser Studie erhielten 220 Patienten bereits eine Kombinationstherapie mit Glimepirid (≥4 mg pro Tag) und Metformin (≥1500 mg pro Tag).
Die Kombination von Sitagliptin, Glimepirid und Metformin ergab eine signifikante Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (-0.89%) und der FPG (-1.15 mmol/l) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4). Im Vergleich zu Placebo zeigten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert eine stärkere mittlere HbA1c-Reduktion.
Tabelle 4
Glykämische* Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) mit Sitagliptin zusätzlich zur Kombinationstherapie mit Glimepirid und Metformin

Sitagliptin 100 mg
+ Glimepirid

+ Metformin

Placebo
+ Glimepirid

+ Metformin

HbA1c (%)

N = 115

N = 105

Ausgangswert (Mittel)

8.27

8.28

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)‡

-0.59

0.30

Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-0.89§

Patienten (%) mit HbA1c <7%

26 (22.6)

1 (1.0)

FPG (mmol/l)

N = 115

N = 109

Ausgangswert (Mittel)

9.96

9.94

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)‡

-0.43

0.72

Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-1.15§

Körpergewicht (kg)**

N = 102

N = 74

Ausgangswert (Mittel)

86.5

84.6

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)‡

0.4

-0.7

Veränderung gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

1.1††

* Primäre und sekundäre glykämische Parameter waren HbA1c und Nüchternglucose
† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse).
‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
†† p=0.007 im Vergleich zu Placebo
Sitagliptin Add-on-Therapie bei Patienten, welche unter einer Kombination von Metformin und Insulin ungenügend kontrolliert sind:
Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin beurteilt wurde. Ungefähr 75% der Patienten nahmen gleichzeitig Metformin ein. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin (mit oder ohne Metformin) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Placebo randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandial-Glucose (PPG) ein.
Die Kombination von Sitagliptin, Metformin und Insulin bewirkte signifikante Verbesserungen des HbA1c, der Nüchtern-Glucose und der 2-Stunden-PPG im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren. In keiner der Gruppen wurde eine bedeutende Änderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet.
Tabelle 5:
Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und einer stabilen Dosis Insulin

Sitagliptin 100 mg
+ Insulin

+ Metformin

Placebo
+ Insulin

+ Metformin

HbA1c (%)

N = 223

N = 229

Ausgangswert (Mittel)

8.73

8.60

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.66

-0.13

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡,§)

-0.53**

Patienten (%) mit HbA1c <7%

32 (14.3)

12 (5.2)

Nüchtern-Glucose (mmol/l)

N = 225

N = 229

Ausgangswert (Mittel)

9.5

9.7

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-1.2

-0.2

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-1.0**

2-Stunden-PPG (mmol/l)

N = 182

N = 189

Ausgangswert (Mittel)

15.4

15.4

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-2.1

0.1

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

-2.2**

Körpergewicht (kg)

N = 201

N = 200

Ausgangswert (Mittel)

87.9

88.0

Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡)

-0.1

0.0

Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡)

0.1#

† «All-Patients-Treated» Population (Intention-to-treat-Analyse).
‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Insulin Behandlung bei Visite 1 (fertig hergestellt vs. nicht fertig hergestellt [intermediär- oder lang-wirksam]) und Ausgangswert.
§ Behandlung nach Insulin Stratum Interaktion war nicht signifikant (p>0.10).
** p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
¶ «All-Patients-as-Treated» (APaT) Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Bei den Patienten mit Metformin war der HbA1c-Ausgangswert bei 8.70% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.
Bei den Patienten mit Metformin war zu Woche 24 der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptin behandelten Patienten geringer (19 IU/Tag, N=285) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag, N=283). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.007).
Hinsichtlich sekundärer Studien-Endpunkte kam es zu einer HbA1c-Reduktion bei mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelten Patienten von -1.35% verglichen mit -0.90% bei Patienten unter Placebo, Metformin, und Insulin, einer Differenz von -0.45% entsprechend [95% CI: -0.62, -0.29]. Die FPG-Reduktion bei mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelten Patienten betrug -3.0 mmol/l verglichen mit -2.4 mmol/l bei Patienten unter Placebo, Metformin, und Insulin, einer Differenz von -0.7 mmol/l entsprechend [95% CI: -1.0, -0.3].
Glipizidkontrollierte Studie in Kombination mit Metformin
Die Langzweitwirkung wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckereinstellung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder täglich 100 mg Sitagliptin (N=588) oder Glipizid (N=584) während 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen selektiv, ohne eine signifikante Hypoglykämie zu erzeugen, bis zu einer Ziel-FPG von <110 mg/dl auftitriert. Eine Maximaldosis von 20 mg/Tag war zur optimalen Blutzuckereinstellung zugelassen. Danach wurde die Glipizid-Dosis konstant gehalten. Die durchschnittliche Glipizid-Dosis nach der Titration betrug 10.3 mg.
Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckereinstellung im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen betrug die Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Gleichwertigkeit der zwei Wirkstoffe bestätigte. Die Reduktion der FPG war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.42 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (Sitagliptin -1.68%; Glipizid -1.76%). Die Behandlung mit Sitagliptin führte zu einer Reduktion des Verhältnisses Proinsulin/Insulin, einem Marker für die Insulinsynthese und Insulinfreisetzung. Mit Glipizid verschlechterte sich das Verhältnis Proinsulin/Insulin. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4,9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32.0%). Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, nahm das Körpergewicht signifikant ab, während Patienten, denen Glipizid verabreicht wurde, eine signifikante Erhöhung des Körpergewichts aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1 kg).
Metforminhydrochlorid
Die prospektive, randomisierte Studie (UKPDS) hat den langfristigen Vorteil einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Diabetes Typ 2 bestätigt. Die Analyse der Resultate bei übergewichtigen Patienten, die mit Metformin behandelt wurden, nachdem eine Diät allein nicht geholfen hatte, zeigte:
·in der Metformin-Gruppe eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer Komplikation im Zusammenhang mit Diabetes (29,8 Vorfälle/1000 Patientenjahre) versus Diät allein (43,3 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0023, sowie versus die kombinierten Sulfonyl-harnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen (40.1 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0034.
·eine signifikante Reduktion des absoluten Mortalitätsrisikos im Zusammenhang mit Diabetes: Metformin 7.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 12.7 Todesfälle/1000 Patientenjahre, p=0.017.
·eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre versus Diät allein 20.6 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.011), und versus die kombinierten Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen 18.9 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.021).
·eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos eines Herzinfarktes: Metformin 11 Vorfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.01).
TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie
Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.
Die Patienten in der Sitagliptin-Gruppe erhielten weniger antihyperglykämische Arzneimittel als jene in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0.72; 95% KI, 0.68-0.77; p≤0.001). Zudem war bei Patienten, die bei Studieneintritt nicht unter Insulin waren, das Starten einer chronischen Insulintherapie weniger wahrscheinlich (Hazard-Ratio 0.70; 95% KI, 0.63-0.79; p<0.001).
Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war eine Zusammensetzung des ersten Auftretens von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte waren erstes Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall; erstes Auftreten der einzelnen Komponenten der primären Zusammensetzung; Gesamtmortalität; und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz.
Nach einer medianen Beobachtungszeit von drei Jahren erhöhte sich das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nicht, wenn Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zusätzlich zur üblichen Therapie verabreicht wurde (Tabelle 6).
Tabelle 6:
Ergebnisraten für kardiovaskuläre Ereignisse und wichtige sekundäre Ereignisse

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Hazard Ratio
(95% KI)

p-Wert

N (%)

Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre*

N (%)

Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre

Analyse der Intention-to-Treat Population

Anzahl Patienten

7332

7339

0.98 (0.89–1.08)

<0.001

Zusammengesetzter primärer Endpunkt
(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris)

839 (11.4)

4.1

851 (11.6)

4.2

Zusammengesetzter sekundärer Endpunkt
(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall)

745 (10.2)

3.6

746 (10.2)

3.6

0.99 (0.89–1.10)

<0.001

Sekundäre Ereignisse

Kardiovaskulärer Tod

380 (5.2)

1.7

366 (5.0)

1.7

1.03 (0.89-1.19)

0.711

Alle Myokardinfarkte (tödlich und nicht-tödlich)

300 (4.1)

1.4

316 (4.3)

1.5

0.95 (0.81–1.11)

0.487

Alle Schlaganfälle (tödlich und nicht-tödlich)

178 (2.4)

0.8

183 (2.5)

0.9

0.97 (0.79–1.19)

0.760

Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris

116 (1.6)

0.5

129 (1.8)

0.6

0.90 (0.70–1.16)

0.419

Tod jeglicher Ursache

547 (7.5)

2.5

537 (7.3)

2.5

1.01 (0.90–1.14)

0.875

Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz‡

228 (3.1)

1.1

229 (3.1)

1.1

1.00 (0.83–1.20)

0.983

* Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100 × (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).
† Basierend auf dem Cox-Modell stratifiziert nach Region. Für zusammengesetzte Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Nicht-Unterlegenheits-Test, mit dem Ziel zu zeigen, dass die Hazard Ratio kleiner ist als 1.3. Für alle anderen Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Test der Differenzen der Hazard Rates.
‡ Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde angepasst für Vorgeschichte von Herzinsuffizienz bei Studieneintritt.
Sitagliptin Add-on-Therapie bei pädiatrischen Patienten, die mit Metformin mit oder ohne Insulin inadäquat kontrolliert sind
Insgesamt nahmen 220 pädiatrische Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Diabetes Typ 2 und inadäquater glykämischer Kontrolle mit Metformin mit oder ohne Insulin an zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, Parallelgruppenstudien über 54 Wochen teil. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin 100 mg (verabreicht als Sitagliptin + Metformin oder Sitagliptin + Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (XR)) wurde mit der zusätzlichen Gabe von Placebo zu Metformin oder Metformin XR verglichen.
Obwohl für Sitagliptin + Metformin / Sitagliptin + Metformin XR im Vergleich zu Metformin in einer gepoolten Analyse dieser beiden Studien in Woche 20 eine Überlegenheit hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Wertes gezeigt werden konnte, waren die Ergebnisse der einzelnen Studien inkonsistent. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Wirksamkeit von Sitagliptin + Metformin bzw. Sitagliptin + Metformin XR im Vergleich zu Metformin in Woche 54 nicht beobachtet. Daher soll Janumet bei pädiatrischen Patienten zwischen 10 und 17 Jahren aufgrund der unzureichenden Wirksamkeit nicht angewendet werden
In klinischen Studien mit Sitagliptin bei pädiatrischen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus im Alter von 10 bis 17 Jahren war das Profil der unerwünschten Wirkungen im Allgemeinen mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar. Bei pädiatrischen Patienten, die mit oder ohne Basalinsulin behandelt wurden, war Sitagliptin mit einem erhöhten Risiko für Hypoglykämien verbunden.

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