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Fachinformation zu Janumet®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Unerwünschte Wirkungen

In placebokontrollierten klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin von Patienten mit Diabetes Typ 2 im Allgemeinen gut vertragen. Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin erhielten, war ähnlich wie bei der Einnahme von Placebo und Metformin.
Die Häufigkeiten sind definiert als: häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100; selten ≥1/10000, <1/1000; sehr selten <1/10000.
Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin
In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie bei Patienten, die mit Diät und Bewegung allein ungenügend eingestellt waren wurde die Behandlung mit Sitagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin 500 mg oder 1000 mg zweimal täglich untersucht. Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: Hypoglykämie.
Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gastrointestinale Beschwerden
Häufig: Diarrhö, Nausea, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen.
In einer 24-wöchigen placebokontrollierte Studie mit Sitagliptin, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Metformin-Monotherapie verabreicht wurde, behandelte man 464 Metformin-Patienten mit 100 mg Sitagliptin einmal täglich und 237 weitere Patienten erhielten Placebo zusammen mit Metformin.
Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:
Gastrointestinale Beschwerden
Häufig: Nausea.
Hypoglykämie und gastrointestinale Beschwerden
In den placebokontrollierten Studien mit Sitagliptin und Metformin als Kombinationstherapie war die Häufigkeit einer Hypoglykämie (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt) im Zusammenhang mit der Einnahme von Sitagliptin in Kombination mit Metformin etwa gleich gross wie diejenige mit Metformin in Kombination mit Placebo.
Die Häufigkeit gastrointestinaler Beschwerden bei Patienten, die mit der Kombination von Sitagliptin und Metformin behandelt wurden, war vergleichbar mit derjenigen bei Patienten, die mit einer Metformin-Monotherapie behandelt wurden (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1:
Hypoglykämie und gastrointestinale Beschwerden (unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt), die bei Patienten mit der Kombinationstherapie beobachtet wurden

Anzahl Patienten (%)

Studie mit Sitagliptin und Metformin bei unter Diät und Bewegung ungenügend eingestellten Patienten

Studie mit Sitagliptin als Add-on zu Metformin

Placebo

Sitagliptin
100 mg q.d.

Metformin
500 oder 1000 mg b.i.d.
††

Sitagliptin
50 mg b.i.d. +

Metformin

500 oder 1000 mg b.i.d.
††

Placebo und Metformin
1500 mg täglich

Sitagliptin 100 mg q.d. und Metformin
1500 mg täglich

N = 176

N = 179

N = 364

N = 372

N= 237

N= 464

Hypoglykämie

1 (0.6)

1 (0.6)

3 (0.8)

6 (1.6)

5 (2.1)

6 (1.3)

Diarrhö

7 (4.0)

5 (2.8)

28 (7.7)

28 (7.5)

6 (2.5)

11 (2.4)

Nausea

2 (1.1)

2 (1.1)

20 (5.5)

18 (4.8)

2 (0.8)

6 (1.3)

Erbrechen

1 (0.6)

0 (0.0)

2 (0.5)

8 (2.1)

2 (0.8)

5 (1.1)

Bauchschmerzen†

4 (2.3)

6 (3.4)

14 (3.8)

11 (3.0)

9 (3.8)

10 (2.2)

† In der Studie bei mit Diät und Bewegung ungenügend eingestellten Patienten wurden Abdominalbeschwerden auch zu den Bauchschmerzen gezählt.
†† Daten gepoolt für Patienten, denen tiefere bzw. höhere Dosen Metformin verabreicht wurden.
In allen Studien wurden alle als «Hypoglykämie» bezeichneten Nebenwirkungen berücksichtigt, d.h. auch solche, die nicht durch eine Blutzuckerbestimmung bestätigt wurden.
Sitagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff
In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin täglich, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Glimepirid-Dosis von ≥4 mg täglich und Metformin ≥1500 mg täglich verabreicht wurde, waren die arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Sitagliptin-Patienten beobachtet wurden (N=116) und häufiger auftraten als bei der Placebokontrollgruppe (N=113) die folgenden:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypoglykämie.
Gastrointestinale Beschwerden
Häufig: Obstipation.
Während der Behandlung mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin wurden keine klinisch signifikanten Änderungen bei den Vitalfunktionen oder beim EKG (einschliesslich QT-Intervall) beobachtet.
Sitagliptin in Kombination mit Metformin und Insulin
In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Sitagliptin 100 mg zusätzlich zu einer bestehenden Kombinationsbehandlung mit Metformin ≥1500 mg täglich und einer stabilen Dosis Insulin, war Hypoglykämie die einzige unerwünschte Reaktion, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=229) festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo (N=233) (Sitagliptin 15.3%; Placebo 8.2%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten (N=285) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo und Metformin behandelten Patienten (N=283): Obstipation (Sitagliptin und Metformin, 1.4%; Placebo und Metformin, 1.1%), Diarrhö (4.9%; 2.5%), Erbrechen (3.2%; 1.1%), peripheres Ödem (2.1%; 1.4%), Fieber (1.1%; 0.4%), Bronchitis (1.4%; 1.1%), Zellulitis (1.4%; 1.1%), Pharyngitis (1.8%; 1.1%), Infektion der oberen Atemwege (4.2%; 1.4%), verminderte Kreatininclearance (1.1%; 0.0%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.4%; 1.1%), Myalgie (1.1%; 0.7%), Nephrolithiasis (1.1%; 0.4%) und Husten (2.8%; 1.8%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 24.9% für mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelte Patienten und bei 37.8% für Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin.
Bekannte unerwünschte Wirkungen mit Sitagliptin
Bei Patienten, die Sitagliptin einnahmen, wurden keine arzneimittelbedingten, unerwünschten Wirkungen mit einer Häufigkeit von ≥1% beobachtet.
Bekannte unerwünschte Wirkungen mit Metformin
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.
Sehr selten: erniedrigter Vitamin B12 Blutspiegel.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
Störungen des Nervensystems
Häufig: Metallgeschmack (3%).
Gastrointestinale Beschwerden
Häufig: Gastrointestinale Störungen wie z.B. Nausea, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.
Funktionsstörungen der Leber und Galle
In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.
TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
Bei Patienten, welche zum Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 2.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 2.5% bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten welche zu Studienbeginn kein Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 1.0% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.7% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Pankreatitiden, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 0.3% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.2% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Malignomen, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 3.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 4.0% bei mit Placebo behandelten Patienten.
Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Pankreatitis).
Postmarketing Erfahrungen
Zusätzliche unerwünschte Reaktionen wurden nach Markteinführung von Janumet oder Sitagliptin, einer der Komponenten von Janumet, gemeldet. Beim alleinigen Gebrauch von Janumet oder Sitagliptin und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen wurde über diese unerwünschten Wirkungen berichtet. Da diese auf Spontanmeldungen einer unbekannt grossen Population beruhen, ist es nicht möglich die Häufigkeit oder Kausalität zu bestimmen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urticaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe auch WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Rhabdomyolyse; bullöses Pemphigoid (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Bullöses Pemphigoid); Infektionen des oberen Respirationstrakts, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.
Laborwerte
Sitagliptinphosphat
Die Häufigkeit von Veränderungen der Laborparameter war bei den mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten ähnlich wie bei der Kontrollgruppe, die mit Placebo und Metformin behandelt wurde.
In mehreren klinischen Studien wurde eine leichte Erhöhung der Leukozytenwerte beobachtet (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Placebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) und zwar aufgrund einer leichten Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
Metforminhydrochlorid
In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin während 29 Wochen, wurde bei ca. 7% der Patienten eine Erniedrigung des vorher normalen Vitamin B12 Blutspiegels auf unterdurchschnittliche Werte beobachtet, jedoch ohne klinische Manifestationen.
Eine solche Verminderung des B12 Blutspiegels, vermutlich wegen einer Interferenz mit der B12 Absorption durch den B12-Intrinsic-Faktor-Komplex, ist jedoch sehr selten mit einer Anämie assoziiert und scheint schnell reversibel zu sein, sobald Metformin abgesetzt oder zusätzliches Vitamin B12 verabreicht wird (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

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