Präklinische Daten

Embryotoxitzität
Aus den Ergebnissen der intravenösen Embryotoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen lässt sich ein embryoletales und teratogenes Potential von Fludarabinphosphat ableiten, das sich in Skelettmissbildungen, fetalem Gewichtsverlust und Postimplantationsverlust äussert. Angesichts des geringen Sicherheitsabstandes zwischen den teratogenen Dosierungen im Tierexperiment und der therapeutischen Dosis sowie in Analogie zu anderen Substanzen der Gruppe der Antimetaboliten, für die eine Wechselwirkung mit dem Differenzierungsprozess vermutet wird, ist davon auszugehen, dass die therapeutische Anwendung von Fludarabin Sandoz mit einem bedeutsamen Risiko für teratogene Wirkungen beim Menschen behaftet ist (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Präklinische Daten bei Ratten weisen darauf hin, dass Fludarabinphosphat und/oder die Metaboliten nach intravenöser Gabe vom Blut der Mutter in die Milch übertreten. In einer peri-/postnatalen Entwicklungstoxizitätsstudie an Ratten wurde Fludarabinphosphat in der späten Tragzeit und während der Stillzeit intravenös in Dosen zu 1, 10 und 40 mg/kg/Tag verabreicht. Der Wurf der Hochdosisgruppe zeigte eine reduzierte Zunahme des Körpergewichts und eine verminderte Lebensfähigkeit sowie eine verzögerte Knochenreifung am Tag 4 nach der Geburt. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass die Verabreichungsperiode auch die späte pränatale Entwicklungsphase umfasste (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Genotoxizitäts-Potential, Tumorigenität
Fludarabinphosphat induzierte Chromosomenaberrationen in einem zytogenetischen Test in vitro, erzeugte DNA-Schäden im Schwesterchromatidaustauschtest und erhöhte die Mikrokernrate im Mausmikronukleustest in vivo, dagegen verliefen die Genmutationsuntersuchungen und die Dominanzletaluntersuchungen bei männlichen Mäusen negativ. Die mutagenen Eigenschaften wurden also in somatischen Zellen gezeigt, wurden aber in Keimzellen nicht gefunden.
Die Vermutung, dass die Substanz tumorinduzierende Eigenschaften hat, basiert auf der bekannten Aktivität von Fludarabinphosphat auf die DNA und den Ergebnissen der Mutagenitätsuntersuchungen. Spezielle tierexperimentelle Tumorigenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da die bestehenden Verdachtsmomente hinsichtlich des durch Fludarabinphosphat erhöhten Risikos für die sekundäre Entstehung von Tumoren nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden können.
Lokale Verträglichkeit
Gemäss den tierexperimentellen Ergebnissen aus Versuchen mit intravenöser Verabreichung von Fludarabinphosphat sind keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen beobachtet.
Die Ähnlichkeit der beobachteten Läsionen im Verdauungstrakt nach intravenöser oder intragastrischer Gabe im Tierexperiment spricht für die Annahme, dass die durch Fludarabinphosphat induzierte Enteritis ein systemischer Effekt ist.