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Fachinformation zu Riamet® Dispersible:Novartis Pharma Schweiz AG
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Interaktionen

Es sind bisher nicht alle Mechanismen der pharmakologischen bzw. pharmakokinetischen Interaktionen bekannt.
Riamet Dispersible ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln kontraindiziert, die Verlängerungen des QTc-Intervalls und Torsade de Pointes verursachen können, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika einschliesslich einiger Wirkstoffe der Klassen der Makrolide, Fluorochinolone, Imidazole und Triazol-Antimykotika, bestimmter nicht sedierender Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol) sowie Cisaprid (s. «Kontraindikationen»).
Artemether und Lumefantrin sind Substrate von CYP3A4. Deshalb kann die Verabreichung von Induktoren bzw. Hemmern des CYP3A4 zu einer Erhöhung, bzw. Abnahme, der Lumefantrin und Artemether-Exposition führen.
Weitere Interaktion mit CYP450 Isoenzymen
In vitro wurde die Hemmung von CYP2D6 durch Lumefantrin nachgewiesen. Dies könnte für Substanzen mit engem therapeutischem Index von spezieller klinischer Relevanz sein. Eine gleichzeitige Verabreichung von Riamet Dispersible mit Arzneimitteln, welche bekannterweise durch dieses Isoenzym metabolisiert werden (wie z.B. Neuroleptika und Trizyklische Antidepressiva) ist kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
Induktion von CYP450 Enzymen
Während in vitro Studien mit Artemether bei therapeutischen Konzentrationen keine signifikante Inhibition von CYP450 Enzymen aufzeigte, wurde für Artemether und Dihydroartemisinin (DHA) eine leichte induzierende Wirkung auf die CYP3A4-Aktivität gemeldet. Obwohl die Veränderungen im Allgemeinen geringfügig ausfielen und in der allgemeinen Patientenpopulation kein Problem darstellen dürften, ist es möglich, dass die Induktion von CYP3A4 den therapeutischen Effekt von Medikamenten, die vorwiegend durch diese Enzymklasse metabolisiert werden, verändern könnte.
Drei spezifische pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionsstudien wurden bei gesunden Freiwilligen mit Ketoconazol (potenter CYP3A4 Inhibitor), Mefloquin und Chinin durchgeführt.
Interaktionen mit Antimalaria-Präparaten
Patienten, die Riamet Dispersible erhalten sollen, sind möglicherweise zuvor mit anderen Antimalariamitteln behandelt worden. Deshalb wurden Interaktionen mit Mefloquin und Chinin in einer Studie mit gesunden Freiwilligen untersucht.
Bei Gabe von Riamet Dispersible nach Verabreichung von Mefloquin oder Chinin wird eine engmaschige Überwachung der Nahrungsaufnahme (bei Mefloquin) bzw. des EKGs (bei Chinin) empfohlen. Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit von Lumefantrin muss dies bei der Verabreichung von Chinin beachtet werden. Bei zuvor mit Halofantrin behandelten Patienten sollte Riamet Dispersible nicht vor Ablauf eines Monats nach der letzten Halofantrin-Dosis verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die sequentielle orale Verabreichung von Mefloquin vor Riamet Dispersible hatte keinen Effekt auf Plasmakonzentrationen von Artemether oder auf das Artemether-/DHA-Verhältnis, hingegen gab es eine signifikante (ungefähr 30 bis 40%) Verminderung der Plasmaspiegel von Lumefantrin (Cmax und AUC) wegen einer tieferen Absorption, möglicherweise als Folge einer Mefloquin-induzierten Abnahme der Gallenproduktion.
Eine kombinierte Gabe von Riamet Dispersible und Mefloquin sollte daher im Regelfall vermieden werden.
Patienten sollten besonders angewiesen werden, gleichzeitig mit der Einnahme von Riamet Dispersible etwas zu essen, da dies die Absorption von Artemether und Lumefantrin entscheidend verbessert und dadurch die Abnahme der Bioverfügbarkeit kompensiert wird.
In einer Medikamenten-Interaktionsstudie bei gesunden Probanden hatte die Verabreichung von Riamet allein an 14 Probanden keinen Effekt auf das QTc-Intervall, während die i.v. Infusion von Chinin allein bei 14 anderen Probanden zu einer vorübergehenden Verlängerung des QTc-Intervalls führte, was mit der für Chinin bekannten Kardiotoxizität vereinbar ist. Bei weiteren 14 Probanden war dieser Effekt leicht aber signifikant stärker, wenn Chinin nach Riamet infundiert wurde. Somit scheint das mit i.v.-Gabe von Chinin assoziierte Risiko einer QTc-Verlängerung erhöht zu werden durch zuvor verabreichtes Riamet.
Die gleichzeitige i.v. Verabreichung von Chinin (10 mg/kg/KG) mit Riamet hatte keinen Effekt auf die Plasmakonzentration von Lumefantrin oder Chinin. Die Plasmakonzentration von Artemether und DHA scheint tiefer zu liegen.
In einer klinischen Studie (durchgeführt in Thailand) erhielten einige erwachsene Patienten Riamet, welche auf Mefloquin oder Chinin nicht angesprochen hatten. 121 Patienten erhielten Riamet ohne eine vorangegangene Malariabehandlung, bei 34 bzw. 9 Patienten waren Chinin bzw. Mefloquin-Blutspiegel bei Studienbeginn messbar. Diese Patienten zeigten ähnliche Sicherheits- und pharmakokinetische Profile für Riamet, wie Patienten ohne messbare Spiegel von anderen Malariapräparaten.
Interaktion mit CYP3A4 – Hemmer
Sowohl Artemether als auch Lumefantrin werden vorwiegend über CYP3A4 metabolisiert und hemmen dieses Enzym bei therapeutischen Konzentrationen nicht. Die gleichzeitige orale Gabe von Ketoconazol mit Riamet führt bei gesunden erwachsenen Probanden zu einem maximalen 2.4 fachen Anstieg der Exposition: Artemether (+2.39 facher Anstieg für die AUC und 2.24-facher Anstieg für Cmax), DHA (+1.66 facher Anstieg bzw. 1.40-facher Anstieg), und Lumefantrin (+1.65 facher Anstieg bzw. 1.26-facher Anstieg). Dieser Anstieg der Exposition der Antimalariakombination ging nicht einher mit häufigeren unerwünschten Wirkungen oder Änderungen der elektrokardiographischen Parameter. Basierend auf dieser Studie wird eine Dosisanpassung von Riamet Dispersible bei P. Falciparum Malariapatienten als unnötig erachtet, wenn gleichzeitig Ketoconazol oder andere potente CYP3A4-Inhibitoren verabreicht werden.
Aufgrund der möglichen Erhöhung der Konzentration von Lumefantrin, wodurch QT-Verlängerungen verursacht werden können, sollte Riamet Dispersible jedoch bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, mit Vorsicht angewendet werden. Die Verabreichung von Artemether zusammen mit doppelt konzentriertem Grapefruitsaft an gesunde erwachsene Probanden resultierte in einer Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz auf etwa das Zweifache. Während der Behandlung mit Riamet sollte auf Grapefruitsaft verzichtet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Interaktion mit starken Induktoren von CYP3A4 wie Rifampicin
Die gleichzeitige orale Verabreichung von Rifampicin (600 mg täglich), einem starken Induktor von CYP3A4, und Riamet-Tabletten (Behandlungsplan mit 6 Dosen in drei Tagen) bei sechs HIV-1- und Tuberkulose-koinfizierten Erwachsenen ohne Malaria hatte starke Verminderungen der Exposition gegenüber Artemether (89%), DHA (85%) und Lumefantrin (68%) im Vergleich zu den Expositionswerten nach alleiniger Gabe von Riamet Dispersible zur Folge. Die gleichzeitige Anwendung von starken Induktoren von CYP3A4 wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut und Riamet Dispersible ist kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
Interaktion mit antiretroviralen Arzneimitteln
Sowohl Artemether als auch Lumefantrin werden durch CYP3A4 metabolisiert. Antiretrovirale Arzneimittel wie Proteaseinhibitoren und nichtnukleosid Reverse-Transkriptase-Inhibitoren weisen bekanntermassen variable Muster einer Inhibition, Induktion von bzw. Kompetition um CYP3A4 auf. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden verminderte Lopinavir/Ritonavir die systemische Exposition gegenüber Artemether und DHA um etwa 40%, erhöhte jedoch die Exposition gegenüber Lumefantrin auf etwa das 2.3-Fache, während Efavirenz die Exposition gegenüber Artemether um etwa 50%, gegenüber DHA um etwa 45% und gegenüber Lumefantrin um etwa 20% verminderte. Die Exposition gegenüber Lopinavir/Ritonavir und gegenüber Efavirenz wurde durch gleichzeitige Gabe von Riamet nicht signifikant beeinflusst. Riamet Dispersible sollte bei Patienten, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden, da verringerte Konzentrationen von Artemether, DHA und/oder Lumefantrin in einer verminderten Anti-Malaria-Wirksamkeit von Riamet Dispersible resultieren und erhöhte Lumefantrin-Konzentrationen QT-Verlängerungen verursachen können.
Siehe auch die Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Interaktion mit hormonellen Kontrazeptiva
Der Metabolismus von Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurde durch Artemether, DHA oder Lumefantrin in vitro nicht induziert. Es wurde jedoch berichtet, dass Artemether bei Menschen ein schwacher Induktor der Aktivität von CYP2C19, CYP2B6 und CYP3A ist. Aus diesem Grund kann Riamet möglicherweise die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva vermindern. Patientinnen, die orale, transdermale oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte empfohlen werden, zusätzlich eine nichthormonelle Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

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