Präklinische Daten

Ramipril
In chronischen Toxizitätsstudien wurden Blutbildveränderungen sowie eine Elektrolytverschiebung bei allen Spezies, inklusive Affen gefunden.
Mutagenität/Karzinogenität
Langzeituntersuchungen mit Ramipril an der Maus und an der Ratte ergaben keine neoplastische Eigenschaften. Ausführliche Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen verliefen negativ.
Reproduktionstoxizität
Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von Ramipril an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine teratogenen Eigenschaften der Substanz. Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt bei den Nachkommen ab Dosen von 10 mg/kg KG/Tag zu nicht reversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckenerweiterung). Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet. Im Tierversuch geht Ramipril in die Muttermilch über.
Hydrochlorothiazid
Mutagenizität/Karzinogenität
Hydrochlorothiazid wurde männlichen sowie weiblichen Ratten und Mäusen in Dosen bis zu 2000 bzw. 5000 ppm 2 Jahre lang mit der Nahrung verabreicht. Eine kanzerogene Wirkung der Substanz konnte dabei nicht nachgewiesen werden. Hydrochlorothiazid zeigte in einer ausreichenden In-vitro- und In-vivo-Prüfung bei therapeutischer Dosierung keine relevanten mutagenen Wirkungen.
Reproduktionstoxizität
Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Maus, Ratte und Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.
Ramipril und Hydrochlorothiazid
Mutagenizität/Karzinogenität
Kanzerogenitäts- und Mutagenitätsprüfungen wurden mit der Kombination nicht durchgeführt, da die Prüfungen der Einzelkomponenten kein mutagenes Risiko erkennen liessen.
Reproduktionstoxizität
Die Untersuchungen an der Ratte ergaben, dass 1 und 10 mg/kg der Kombination von den Muttertieren komplikationslos vertragen wurden. 1 mg/kg beeinträchtigt die embryonale Entwicklung der Früchte nicht. Dosen ab 10 mg/kg führten zu einer leichten Retardierung der Feten, die sich in verzögerter Skelettossifikation und ab 150 mg/kg in geringerem Körpergewicht und geringerer Körperlänge äusserte. Auch die Plazentagewichte waren vermindert. Die morphologische Untersuchung der Feten ergab ab 150 mg/kg ein gehäuftes Auftreten von weitgestellten Nierenbecken und Harnleitern sowie gewellten, verdickten Rippen und ab 600 mg/kg Verbiegungen und Verkürzungen der Skapula und Gliedmassenknochen. Die Untersuchungen mit Hydrochlorothiazid belegen, dass die Retardierung der Feten auf das Diuretikum zurückzuführen ist. Die anderen Befunde weisen auf ein Zusammenwirken beider Komponenten in der Kombination hin. Äusserliche erkennbare Anomalien sowie Anomalien an den inneren Organen und am Skelett der Feten, die auf die Verabreichung der Kombination zurückgeführt werden könnten, wurden am Kaninchen nicht festgestellt.