Pharmakokinetik

Nikotinsäure
Absorption
Nach oraler Gabe von 2 Tabletten Tredaptive entsprechend 2 g retardierter Nikotinsäure zu einer Mahlzeit betragen T max 4 Stunden, AUC 0-unendl. ungefähr 58,0 µmol/l · h und C max rund 20,2 µmol/l. Die Bioverfügbarkeit (mit oder ohne Nahrung) beträgt mindestens 72%. Die orale Bioverfügbarkeit von Nikotinsäure wird durch Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit nicht beeinflusst.
Distribution
Nikotinsäure wird zu weniger als 20% an Serumproteine gebunden.
Metabolismus
Nikotinsäure durchläuft einen ausgeprägten First-Pass-Metabolismus über zwei von Dosis und Dosisrate abhängige Stoffwechselwege. Der erste führt zur Bildung von Nikotinamidadenindinucleotid (NAD) und Nikotinamid. Beim Menschen wird Nikotinamid weiter vorwiegend zu N-Methylnikotinamid (MNA) und N-Methyl-2-Pyridon-5-Carboxamid (2PY) metabolisiert. Über den zweiten Stoffwechselweg kommt es zur Bildung von Nikotinursäure (NUA) durch Konjugation mit Glycin. Bei niedrigen Nikotinsäuredosen oder geringeren Resorptionsraten herrscht der erste Stoffwechselweg vor. Bei höheren Dosen oder Resorptionsraten hingegen erreicht aufgrund der Sättigbarkeit des NAD-Stoffwechselweges eine zunehmende Fraktion der oralen Dosis den Blutstrom unverändert als Nikotinsäure. Der über die Glycinkonjugation führende Stoffwechselweg ist sättigbar.
Elimination
Nikotinsäure wird vorwiegend über den Urin in Form von Metaboliten ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist nicht bekannt.
Laropiprant
Absorption
Nach oraler Einnahme von 2 Tabletten Tredaptive entsprechend einer Laropiprantdosis von 40 mg zu einer Mahlzeit wurde Laropiprant rasch mit einer T max von 1 Stunde resorbiert, wobei die mittlere AUC 0-unendl. bei etwa 13 µmol/l · h und die mittlere C max bei ungefähr 1,6 µmol/l lagen. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Laropiprant beträgt 71%. Die Pharmakokinetik von Laropiprant verhält sich linear und zeigt annähernd dosisproportionale Anstiege von AUC und C max . Die Absorption von Laropiprant wird durch Einnahme mit einer Mahlzeit nicht beeinflusst.
Distribution
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 70 Liter. Laropiprant wird stark (>99%) an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Laropiprant wird primär über Acyl-Glucuronidierung verstoffwechselt, mit einem geringeren Anteil eines oxidativen Metabolismus. Der oxidative Metabolismus von Laropiprant wird primär durch CYP3A4 katalysiert, während für die Katalyse der Acyl-Glucuronidierung mehrere UGT-Isoformen (1A1, 1A3, 1A9 und 2B7) verantwortlich sind. Die Glucuronide sind nicht biologisch aktiv.
Elimination
Nach oraler Anwendung von 14 C-Laropiprant beim Menschen wurden rund 68% der Dosis in den Fäzes (vorwiegend als Muttersubstanz, bestehend aus nichtresorbiertem Wirkstoff und/oder hydrolysiertem Glucuronsäurekonjugat) und 22% im Urin (primär als Metaboliten, 5% unverändertes Laropiprant) wiedergefunden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t ½ ) nach Gabe einer 40-mg-Dosis Laropiprant beträgt ungefähr 17 Stunden. Das pharmakokinetische Steady-State wird bei einmal täglicher Gabe von Laropiprant innerhalb von zwei Tagen erreicht, wobei es zu einer minimalen Akkumulation der AUC (ungefähr um das 1,3-Fache) und C max (etwa um das 1,1-Fache) kommt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Tredaptive wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Die Gabe von 40 mg Laropiprant an nicht dialysepflichtige Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz führte im Vergleich zu einer Kontrolle gesunder Probanden nicht zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der AUC und der C max von Laropiprant. Da bei schwerer Niereninsuffizienz keine Auswirkungen beobachtet wurden, wird bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz ebenfalls keine Auswirkung erwartet; jedoch kann man aus dieser Studie Auswirkungen einer Niereninsuffizienz im Endstadium und einer Dialyse auf die Pharmakokinetik von Laropiprant nicht ableiten.
Leberinsuffizienz
Tredaptive wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
Bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz stiegen AUC und C max von Laropiprant um ungefähr das 2,8- bzw. 2,2-Fache an.
Pädiatrische Population
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Tredaptive bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.