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Fachinformation zu Volibris:GlaxoSmithKline AG
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Präklinische Daten

Allgemeine Toxikologie:
Entzündungen und Veränderungen des Nasenhöhlenepithels und/oder der Nasenmuscheln wurden bei der chronischen Verabreichung von Ambrisentan und anderen ERAs bei ausgewachsenen und juvenilen Nagetieren und, in geringerem Ausmass, bei Hunden beobachtet.
Mutagenität und Kanzerogenität:
Die Gentoxizität von Ambrisentan wurde mit einer umfassenden Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien beurteilt. Ambrisentan erwies sich in hohen Konzentrationen als klastogen bei der Prüfung an Säugetierzellen unter In-vitro-Bedingungen. Bei Bakterien war Ambrisentan nicht mutagen, und bei zwei Nagetierstudien unter In-vivo-Bedingungen ergaben sich keine Hinweise auf das Vorliegen einer Gentoxizität.
Bei Studien mit täglicher oraler Verabreichung an Ratten und Mäuse für eine Dauer von 2 Jahren ergaben sich keine Hinweise für ein karzinogenes Potential. Es gab eine geringe Erhöhung der Inzidenz von Fibroadenomen der Brustdrüse, einem gutartigen Tumor, in männlichen Ratten. Diese traten nur bei der höchsten Dosierung auf.
Reproduktionstoxikologie:
Es wurde ein Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Hodentubulusatrophie bzw. Sterilität bei Nagetieren und der chronischen Verabreichung von ERAs gesehen. Fälle von Hodentubulusatrophie wurden bei Fruchtbarkeitsstudien mit männlichen Ratten nach der peroralen Verabreichung von Ambrisentan beobachtet. Einheitliche Wirkungen auf die Spermienzahl, Spermienmotilität, Paarungsleistung oder Fruchtbarkeit wurden nicht beobachtet. Hodentubulusatrophie (fokal/multifokal oder diffus) wurde auch bei einer Studie mit Ratten, Mäusen und Hunden mit wiederholter Dosisgabe festgestellt.
Teratogenität ist ein Klasseneffekt der ERAs. Die Wirkung von Ambrisentan auf die embryo-fötale Entwicklung wurde bei Ratten und Kaninchen nach der peroralen Dosisverabreichung an den Trächtigkeitstagen 6-17 beurteilt. Bei beiden Tierarten wurden Anomalien im Bereich des Unterkiefers, der Zunge und/oder des Gaumens bei allen Dosen beobachtet. Darüber hinaus zeigte sich in der Rattenstudie eine erhöhte Inzidenz von Defekten des interventrikulären Septums, Gefässdefekte im Rumpf, Schilddrüsen- und Thymusanomalien, zusätzliche Ossifikation des Basisphenoid-Knochens und eine erhöhte Inzidenz von Föten mit einer links statt rechts lokalisierten Nabelschnurarterie.
Bei jungen Ratten, die postnatal an den Tagen 7 bis 26, 36 bzw. 62 Ambrisentan einmal täglich oral erhielten, trat eine Verminderung des Hirngewichts (-3% bis -8%) ohne morphologische, neurologische oder Verhaltensänderungen und eine Verringerung der Ellenlänge auf, nachdem Atemgeräusche, Apnoe und Hypoxie beobachtet wurden. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung für die pädiatrische Population ist nicht umfassend geklärt; allerdings war die Hypoxie mit einer mechanisch induzierten Apnoe assoziiert, die angesichts der altersabhängigen Entwicklung des menschlichen Oropharynx lediglich bei sehr kleinen Kindern (0 bis 3 Jahre) als mögliches Risiko eingestuft werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Spezielle Dosierungsanweisungen: Kinder und Jugendliche»). Es wurde auch eine erhöhte Inzidenz von persistierender Pupillarmembran festgestellt. Es wird jedoch von keinem Risiko für Neugeborene und Kinder ausgegangen, da sich die entsprechenden Strukturen im Auge normalerweise bereits in utero zurückbilden.

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